• RP2D [时间范围：6个月]
  ABTL0812的推荐II期剂量（RP2D）与Folfirinox结合
• PFS [时间范围：1年]
  PFS使用RECIST v1.1通过研究者分析
• ORR [时间范围：1年]
  客观响应率（ORR）

I阶段：这是一个开放标签I期，用于确定ABTL0812的RP2D与Folfirinox结合使用。所有患者将与Folfirinox结合使用ABTL0812。

将进行一个剂量降低阶段，其中最多3种不同的ABTL0812剂量水平将与Folfirinox结合进行测试。 ABTL0812剂量为：1300 mg TID（起始剂量），随后（如有必要）为975 mg TID和650 mg TID。不允许患者内部升级。

第二阶段：这是一项双盲，随机，安慰剂对照的II期多中心研究，可与Folfirinox结合使用ABTL0812，用于转移性胰腺癌的一线治疗。患者将被随机分为两组之一：ARM A）除了Folfirinox和ARM B）接受Folfirinox Plus安慰剂外接受ABTL0812。

臂a）abtl0812 + folfirinox臂b）安慰剂 + folfirinox

• 药物：ABTL0812
  ABTL0812将在RP2D每天进行管理。 ABTL0812将在开始的第一个周期，然后每天在化学疗法周期中每天开始，在一个星期的磨合期内作为单一药物给药。另外，如果耐受ABTL0812，并且患者有反应或稳定的疾病，则一旦停止化疗后，ABTL0812将维持。
• 药物：folfirinox

  Folfirinox将根据标准以下方案进行服用：

  • Oxaliplatin 85 mg/m2，以2小时的静脉输注给药，其次是
  • Irinotecan 180 mg/m2，施用为1.5小时IV输注，其次是
  • 氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周输注为46小时IV次（= 1周期），直到疾病进展或不可接受的毒性为止。
• 药物：安慰剂
  安慰剂将每天在与ABTL0812同一方案下进行管理。安慰剂将在开始的第一个folfirinox周期，然后在化学疗法周期期间每天在一个星期的磨合期内作为单一药物给药。另外，如果患者处于反应或稳定疾病的情况下，一旦停止化疗后，安慰剂将维持。

• 实验：ARM A）ABTL0812 + FOLFIRINOX

  Folfirinox将根据标准以下方案进行服用：

  • Oxaliplatin 85 mg/m2，以2小时的静脉输注给药，其次是
  • Irinotecan 180 mg/m2，施用为1.5小时IV输注，其次是
  • 氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周输注为46小时IV次（= 1周期），直到疾病进展或不可接受的毒性为止。

  ABTL0812将在RP2D每天进行管理。 ABTL0812将在开始的第一个周期，然后每天在化学疗法周期中每天开始，在一个星期的磨合期内作为单一药物给药。另外，如果耐受ABTL0812，并且患者有反应或稳定的疾病，则一旦停止化疗后，ABTL0812将维持。

  干预措施：

  • 药物：ABTL0812
  • 药物：folfirinox
• 实验：臂b）安慰剂 + folfirinox

  Folfirinox将根据标准以下方案进行服用：

  • Oxaliplatin 85 mg/m2，以2小时的静脉输注给药，其次是
  • Irinotecan 180 mg/m2，施用为1.5小时IV输注，其次是
  • 氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周输注为46小时IV次（= 1周期），直到疾病进展或不可接受的毒性为止。

  安慰剂将以与ARM A）Folfirinox的ABTL0812相同的体积进行给药，然后在化学疗法周期中每天进行。同样，一旦停止化疗，安慰剂将维持。

  干预措施：

  • 药物：ABTL0812
  • 药物：安慰剂

纳入标准：

1. 胰腺的组织学或细胞学上证实的转移性腺癌。
2. 实体瘤（RECIST）的每个反应评估标准的可测量疾病1.1指南至少有一个“靶病变”用于评估反应。除非记录进展，否则先前辐照场中的肿瘤将被指定为“非靶向”病变。
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效状态0-1。
4. 年龄超过18岁

5. 足够的血液学功能，测量为：

   • 绝对中性粒细胞计数≥1.5x109/l
   • 血小板计数≥100x109/l没有输血支持
   • 血红蛋白≥10g/dl
6. 总胆红素≤1.5x ULN
7. 白蛋白≥3.3g/dl
8. AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5倍X正常的上限（≤5倍的ULN的ULN的患者，具有肝转移迹象）
9. 碱性磷酸酶≤2.5倍ULN（肝转移证据的患者的ULN≤5倍）
10. 肾小球滤过率（GFR）≥60mL/min/1.73 m2
11. 仅针对II期患者：可用于生物标志物分析的足够的肿瘤组织（档案或新肿瘤活检）。如果有的话，应提供最近收集的肿瘤组织样品。
12. 避孕：所有绝经前女性患者必须使用避孕。男性患者及其女性伴侣（如果肥沃）也必须使用避孕。在这两种情况下，避孕是指在研究药物最后一次给药后6个月内的两种形式的高效避孕形式。
13. 愿意并且能够提供知情同意
14. 能够遵守研究访问，治疗，测试以及遵守协议的能力和意愿。

排除标准：

1. 鳞状细胞，腺泡细胞或神经内分泌胰腺癌组织学的患者。
2. 患者只有局部晚期疾病，可切除或可切除的边界。
3. 该患者已接受化学疗法作为当地晚期疾病的辅助治疗，可切除或可切除的边缘疗法。
4. 患者已经接受了以前的腹部放射疗法（除了靶向病变未进行的镇痛放射疗法外）。
5. 先前用PI3K/AKT/MTOR途径的抑制剂治疗的患者
6. 结肠或直肠的慢性腹泻或炎症疾病的病史
7. 患者怀孕或哺乳期。血清妊娠试验将在研究治疗开始前7天内进行。
8. 患者在研究进入前≤6个月内患有心肌梗塞，LVEF <50％，症状心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II类），不稳定的心绞痛或不稳定的心律失常需要药物。
9. 研究人员认为，患有任何其他医学疾病（例如精神病，心血管疾病，传染病，身体检查异常或实验室发现）的患者可能会干扰计划的治疗，影响患者的依从性或使患者处于高风险与治疗有关的并发症。
10. 患者患有主动丙型肝炎或C，人类免疫缺陷病毒（HIV）或COVID-19感染非控制疾病，根据治疗医师。

• RP2D [时间范围：6个月]
  ABTL0812的推荐II期剂量（RP2D）与Folfirinox结合
• PFS [时间范围：1年]
  PFS使用RECIST v1.1通过研究者分析
• ORR [时间范围：1年]
  客观响应率（ORR）

I阶段：这是一个开放标签I期，用于确定ABTL0812的RP2D与Folfirinox结合使用。所有患者将与Folfirinox结合使用ABTL0812。

将进行一个剂量降低阶段，其中最多3种不同的ABTL0812剂量水平将与Folfirinox结合进行测试。 ABTL0812剂量为：1300 mg TID（起始剂量），随后（如有必要）为975 mg TID和650 mg TID。不允许患者内部升级。

第二阶段：这是一项双盲，随机，安慰剂对照的II期多中心研究，可与Folfirinox结合使用ABTL0812，用于转移性胰腺癌的一线治疗。患者将被随机分为两组之一：ARM A）除了Folfirinox和ARM B）接受Folfirinox Plus安慰剂外接受ABTL0812。

臂a）abtl0812 + folfirinox臂b）安慰剂 + folfirinox

• 药物：ABTL0812
  ABTL0812将在RP2D每天进行管理。 ABTL0812将在开始的第一个周期，然后每天在化学疗法周期中每天开始，在一个星期的磨合期内作为单一药物给药。另外，如果耐受ABTL0812，并且患者有反应或稳定的疾病，则一旦停止化疗后，ABTL0812将维持。
• 药物：folfirinox

  Folfirinox将根据标准以下方案进行服用：

  • Oxaliplatin 85 mg/m2，以2小时的静脉输注给药，其次是
  • Irinotecan 180 mg/m2，施用为1.5小时IV输注，其次是
  • 尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周输注为46小时IV次（= 1周期），直到疾病进展或不可接受的毒性为止。
• 药物：安慰剂
  安慰剂将每天在与ABTL0812同一方案下进行管理。安慰剂将在开始的第一个folfirinox周期，然后在化学疗法周期期间每天在一个星期的磨合期内作为单一药物给药。另外，如果患者处于反应或稳定疾病的情况下，一旦停止化疗后，安慰剂将维持。

• 实验：ARM A）ABTL0812 + FOLFIRINOX

  Folfirinox将根据标准以下方案进行服用：

  • Oxaliplatin 85 mg/m2，以2小时的静脉输注给药，其次是
  • Irinotecan 180 mg/m2，施用为1.5小时IV输注，其次是
  • 尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周输注为46小时IV次（= 1周期），直到疾病进展或不可接受的毒性为止。

  ABTL0812将在RP2D每天进行管理。 ABTL0812将在开始的第一个周期，然后每天在化学疗法周期中每天开始，在一个星期的磨合期内作为单一药物给药。另外，如果耐受ABTL0812，并且患者有反应或稳定的疾病，则一旦停止化疗后，ABTL0812将维持。

  干预措施：

  • 药物：ABTL0812
  • 药物：folfirinox
• 实验：臂b）安慰剂 + folfirinox

  Folfirinox将根据标准以下方案进行服用：

  • Oxaliplatin 85 mg/m2，以2小时的静脉输注给药，其次是
  • Irinotecan 180 mg/m2，施用为1.5小时IV输注，其次是
  • 尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400 mg/m2，每2周输注为46小时IV次（= 1周期），直到疾病进展或不可接受的毒性为止。

  安慰剂将以与ARM A）Folfirinox的ABTL0812相同的体积进行给药，然后在化学疗法周期中每天进行。同样，一旦停止化疗，安慰剂将维持。

  干预措施：

  • 药物：ABTL0812
  • 药物：安慰剂

纳入标准：

1. 胰腺的组织学或细胞学上证实的转移性腺癌。
2. 实体瘤（RECIST）的每个反应评估标准的可测量疾病1.1指南至少有一个“靶病变”用于评估反应。除非记录进展，否则先前辐照场中的肿瘤将被指定为“非靶向”病变。
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效状态0-1。
4. 年龄超过18岁

5. 足够的血液学功能，测量为：

   • 绝对中性粒细胞计数≥1.5x109/l
   • 血小板计数≥100x109/l没有输血支持
   • 血红蛋白≥10g/dl
6. 总胆红素≤1.5x ULN
7. 白蛋白≥3.3g/dl
8. AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5倍X正常的上限（≤5倍的ULN的ULN的患者，具有肝转移迹象）
9. 碱性磷酸酶≤2.5倍ULN（肝转移证据的患者的ULN≤5倍）
10. 肾小球滤过率（GFR）≥60mL/min/1.73 m2
11. 仅针对II期患者：可用于生物标志物分析的足够的肿瘤组织（档案或新肿瘤活检）。如果有的话，应提供最近收集的肿瘤组织样品。
12. 避孕：所有绝经前女性患者必须使用避孕。男性患者及其女性伴侣（如果肥沃）也必须使用避孕。在这两种情况下，避孕是指在研究药物最后一次给药后6个月内的两种形式的高效避孕形式。
13. 愿意并且能够提供知情同意
14. 能够遵守研究访问，治疗，测试以及遵守协议的能力和意愿。

排除标准：

1. 鳞状细胞，腺泡细胞或神经内分泌胰腺癌组织学的患者。
2. 患者只有局部晚期疾病，可切除或可切除的边界。
3. 该患者已接受化学疗法作为当地晚期疾病的辅助治疗，可切除或可切除的边缘疗法。
4. 患者已经接受了以前的腹部放射疗法（除了靶向病变未进行的镇痛放射疗法外）。
5. 先前用PI3K/AKT/MTOR途径的抑制剂治疗的患者
6. 结肠或直肠的慢性腹泻或炎症疾病的病史
7. 患者怀孕或哺乳期。血清妊娠试验将在研究治疗开始前7天内进行。
8. 患者在研究进入前≤6个月内患有心肌梗塞，LVEF <50％，症状心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II类），不稳定的心绞痛或不稳定的心律失常需要药物。
9. 研究人员认为，患有任何其他医学疾病（例如精神病，心血管疾病，传染病，身体检查异常或实验室发现）的患者可能会干扰计划的治疗，影响患者的依从性或使患者处于高风险与治疗有关的并发症。
10. 患者患有主动丙型肝炎或C，人类免疫缺陷病毒（HIV）或COVID-19感染非控制疾病，根据治疗医师。