尽管最近采用了不断增长的免疫疗法来治疗晚期黑色素瘤的治疗方面取得了显着进步，但对反应模式和导致治疗失败的因素的模式知之甚少。此外，这些治疗剂在新辅助环境中的应用受到限制，尤其是在早期阶段疾病中，尽管这种策略在其他癌症类型的其他癌症中提高了耐受性和功效。

对于T3B和T4病变的较厚和溃疡病变的较厚和溃疡病变的生存率较差，在5年时的存活率少于50％，而与其他预后指标无关。溶瘤病毒疗法（OVT）以不同的方式刺激或抑制免疫系统，以阻止癌细胞的生长和渗透性OVT的生长和耐受性可比性和耐用性，并且比大多数有效的全身治疗更大。 Talimogene Laherparepvec（T-VEC）是黑色素瘤中III期批准的疗法疗法唯一批准的治疗，并且在治疗性疾病的治疗环境中表现出显着提高的总体反应率（64％）和旁观者效应（无注射病变中的34％）。

研究人员在新辅助仪环境中针对具有高风险，可切除的原发性和皮肤黑色素瘤的患者进行新辅助仪环境中提出了对塔利米烯laherparepvec（T-VEC）的开放标签，第2期研究。该提议的中心假设是，在高风险的早期黑色素瘤中，新辅助治疗T-VEC将通过增强的免疫识别，对淋巴结盆地的免疫调节，并允许护理手术标准的护理手术标准，可以有效地治疗局部和亚临床远处疾病。这项研究的主要目的是评估黑色素瘤的组织学反应，其次要目的是确定免疫反应和排水前哨节点的变化以及免疫表型与反应率，阶段和淋巴结负担的关系。研究人员计划对遗传和微环境变化进行彻底的探索性分析，以确定哨兵负担不完整的可行靶标，并评估哨兵负担的变化以及随后的局部区域疾病控制，无复发性生存和长期随访的整体生存率。研究人员预测，手术标本中原发性肿瘤的组织学清除将与RF的改善有关。

总而言之，该项目的目的是进行II期研究，以评估塔利米烯laherparepvec在新辅助环境中的疗效，用于原发性浸润性黑色素瘤，以改善目前对这些肿瘤的不良结果。尽管在其他癌症类型中发现了新辅助治疗剂以及最近的临床研究表明这种方法在晚期可切除的黑色素瘤中的功效，但在早期疾病中尚未探索该策略。我们可以预测从响应者到T-VEC等免疫治疗剂的无响应者的能力，鉴于免疫介导的毒性可能有潜力以及相关的成本，因此尚未定义诸如T-VEC等免疫治疗剂。更重要的是，途径的机理解剖以及反应和耐药性的分子/免疫信号提供了更合理和有针对性的免疫疗法选择，以最大程度地提高利益并最大程度地减少风险。这项研究将首先靶向新辅助环境中的高早期黑色素瘤，并具有毒性较小的肿瘤内免疫疗法，其关键相关性终点涉及免疫机制。

纳入标准

1. 能够理解和愿意签署知情同意书的能力。
2. 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
3. 男性和女人≥18岁。
4. ECOG性能状态得分为0-1（附录13.1） / Karnofsky绩效状态（KPS）的性能状态为60％或更高。
5. 预期寿命≥3个月。

6. 血液学参数定义为：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，
   2. 血小板计数≥75×109/L，并且
   3. 血红蛋白≥8g/dL（可能已输血）

7. 血液化学水平由：

   1. 总胆红素水平≤1.5倍正常（ULN）范围的上限
   2. AST和ALT水平≤2.5×ULN或AST和AST水平≤5x ULN（对于肝脏有记录的转移性疾病的受试者）。
   3. INR和APTT≤1.5x ULN（对于抗凝患者，他们必须在首次治疗前至少接受稳定剂量）
   4. Cockcroft-Gault公式> 60 ml/min的肌酐清除率。
8. 允许患有活性丙型肝炎病毒（HEP B）和未处理丙型肝炎病毒（HCV）的受试者。
9. 愿意进行强制性治疗前活检（除非有足够的档案肿瘤标本）和强制性的治疗活检。
10. 具有非生殖潜力的女性受试者（即，历史上的绝经后 - ≥1岁的月经；或子宫切除术的史；或双侧管结扎史；或双侧卵巢切除术的史）。或者，在首次研究药物管理之前的72小时内，育儿潜力的女性必须进行阴性血清或尿液妊娠试验。
11. 同意使用高效的避孕方法的男性和女性受试者（例如，植入物，注射剂，具有两种激素的避孕药，宫内内部装置[IUD]，完全禁欲或无菌伴侣以及女性消毒）和一种障碍方法（例如在治疗期间和最后一剂研究药物后的90天，，避孕套，阴道环，海绵等。
12. 残留肿瘤或局部，透射率或真皮寡聚的可切除可切除的可重新切除性复发性在治疗的患者中，尚无否则有资格的全身治疗
13. 残留的色素皮肤病变可通过遗传注射

排除标准

1. 怀孕或哺乳的妇女。
2. 任何将禁止理解或渲染知情同意的精神病病。
3. 任何重大的医学疾病，包括其他恶性肿瘤，实验室异常或精神病，这些疾病将阻止受试者参与并遵守研究相关程序。
4. 研究人员认为，不受控制的伴随疾病会干扰患者对试验的安全性或遵守情况。
5. 严重的感染认为，研究人员认为会在入学前4周内干扰患者的安全性或遵守试验的依从性。
6. 黑色素瘤>/= 2.0mm深度没有残留疾病后的残留疾病
7. 先前接触Talimogene laherparepvec或全身疗法
8. 同时癌症或并发癌症治疗，除了治疗的非黑色素瘤皮肤癌
9. 区域或系统转移
10. 有症状自身免疫性疾病的证据史需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。

11. 免疫抑制状态，包括以下内容：

    • 原发性免疫缺陷状态，例如严重的免疫缺陷疾病，同时的机会性感染，接受全身免疫抑制治疗（> 2周），包括口服类固醇剂量> 10 mg/天的泼尼松或同等学位，在招募前的7天内。
    • 先前的免疫抑制作用，化学疗法，放疗（该领域包含了计划的注射部位），生物癌症治疗或在入学前28天内进行的重大手术，或者由于癌症治疗导致的不良事件未回收到CTCAE 1级或更高的情况在入学前28天。
    • 活性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
12. 活跃的疱疹性皮肤病变或单纯疱疹病毒1感染的事先并发症（例如疱疹性角膜炎或脑炎）。
13. 当前在另一项临床试验中注册
14. 知道对T-VEC的任何产品或成分敏感的患者
15. 除了间歇性局部用途外，需要用抗粘液药（例如，阿辛克罗维尔）进行间歇性或慢性全身性（静脉内或口服）治疗。
16. 先前用Talimogene laherparepvec或任何其他溶瘤病毒治疗。
17. 肿瘤疫苗的事先治疗或在入学前28天内接受了实时疫苗。
18. 如果适合计划研究，则允许辅助荷尔蒙治疗。
19. 先前的放疗，其中该领域不会在入学前14天内重叠注射部位或非免疫抑制靶向治疗，或者由于癌症治疗前14天而没有从不良事件中恢复到CTCAE 1级或更好

20. 过去5年内其他恶性肿瘤的历史，有以下例外：

    • 足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌没有疾病的迹象
    • 经过足够治疗的宫颈癌原位没有疾病的迹象
    • 经过足够治疗的乳腺导管癌原位没有疾病的迹象
    • 前列腺上皮内肿瘤，没有前列腺癌的证据。
21. 不愿意将其血液或其他体液最小化的受试者向患有HSV-1感应并发症的风险较高的人，例如免疫抑制的个体，已知患有艾滋病毒感染，孕妇或婴儿， 3个月，在Talimogene laherparepvec处理期间以及上次剂量后30天

尽管最近采用了不断增长的免疫疗法来治疗晚期黑色素瘤的治疗方面取得了显着进步，但对反应模式和导致治疗失败的因素的模式知之甚少。此外，这些治疗剂在新辅助环境中的应用受到限制，尤其是在早期阶段疾病中，尽管这种策略在其他癌症类型的其他癌症中提高了耐受性和功效。

对于T3B和T4病变的较厚和溃疡病变的较厚和溃疡病变的生存率较差，在5年时的存活率少于50％，而与其他预后指标无关。溶瘤病毒疗法（OVT）以不同的方式刺激或抑制免疫系统，以阻止癌细胞的生长和渗透性OVT的生长和耐受性可比性和耐用性，并且比大多数有效的全身治疗更大。 Talimogene Laherparepvec（T-VEC）是黑色素瘤中III期批准的疗法疗法唯一批准的治疗，并且在治疗性疾病的治疗环境中表现出显着提高的总体反应率（64％）和旁观者效应（无注射病变中的34％）。

研究人员在新辅助仪环境中针对具有高风险，可切除的原发性和皮肤黑色素瘤的患者进行新辅助仪环境中提出了对塔利米烯laherparepvec（T-VEC）的开放标签，第2期研究。该提议的中心假设是，在高风险的早期黑色素瘤中，新辅助治疗T-VEC将通过增强的免疫识别，对淋巴结盆地的免疫调节，并允许护理手术标准的护理手术标准，可以有效地治疗局部和亚临床远处疾病。这项研究的主要目的是评估黑色素瘤的组织学反应，其次要目的是确定免疫反应和排水前哨节点的变化以及免疫表型与反应率，阶段和淋巴结负担的关系。研究人员计划对遗传和微环境变化进行彻底的探索性分析，以确定哨兵负担不完整的可行靶标，并评估哨兵负担的变化以及随后的局部区域疾病控制，无复发性生存和长期随访的整体生存率。研究人员预测，手术标本中原发性肿瘤的组织学清除将与RF的改善有关。

总而言之，该项目的目的是进行II期研究，以评估塔利米烯laherparepvec在新辅助环境中的疗效，用于原发性浸润性黑色素瘤，以改善目前对这些肿瘤的不良结果。尽管在其他癌症类型中发现了新辅助治疗剂以及最近的临床研究表明这种方法在晚期可切除的黑色素瘤中的功效，但在早期疾病中尚未探索该策略。我们可以预测从响应者到T-VEC等免疫治疗剂的无响应者的能力，鉴于免疫介导的毒性可能有潜力以及相关的成本，因此尚未定义诸如T-VEC等免疫治疗剂。更重要的是，途径的机理解剖以及反应和耐药性的分子/免疫信号提供了更合理和有针对性的免疫疗法选择，以最大程度地提高利益并最大程度地减少风险。这项研究将首先靶向新辅助环境中的高早期黑色素瘤，并具有毒性较小的肿瘤内免疫疗法，其关键相关性终点涉及免疫机制。

纳入标准

1. 能够理解和愿意签署知情同意书的能力。
2. 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
3. 男性和女人≥18岁。
4. ECOG性能状态得分为0-1（附录13.1） / Karnofsky绩效状态（KPS）的性能状态为60％或更高。
5. 预期寿命≥3个月。

6. 血液学参数定义为：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，
   2. 血小板计数≥75×109/L，并且
   3. 血红蛋白≥8g/dL（可能已输血）

7. 血液化学水平由：

   1. 总胆红素水平≤1.5倍正常（ULN）范围的上限
   2. AST和ALT水平≤2.5×ULN或AST和AST水平≤5x ULN（对于肝脏有记录的转移性疾病的受试者）。
   3. INR和APTT≤1.5x ULN（对于抗凝患者，他们必须在首次治疗前至少接受稳定剂量）
   4. Cockcroft-Gault公式> 60 ml/min的肌酐清除率。
8. 允许患有活性丙型肝炎病毒（HEP B）和未处理丙型肝炎病毒（HCV）的受试者。
9. 愿意进行强制性治疗前活检（除非有足够的档案肿瘤标本）和强制性的治疗活检。
10. 具有非生殖潜力的女性受试者（即，历史上的绝经后 - ≥1岁的月经；或子宫切除术的史；或双侧管结扎史；或双侧卵巢切除术的史）。或者，在首次研究药物管理之前的72小时内，育儿潜力的女性必须进行阴性血清或尿液妊娠试验。
11. 同意使用高效的避孕方法的男性和女性受试者（例如，植入物，注射剂，具有两种激素的避孕药，宫内内部装置[IUD]，完全禁欲或无菌伴侣以及女性消毒）和一种障碍方法（例如在治疗期间和最后一剂研究药物后的90天，，避孕套，阴道环，海绵等。
12. 残留肿瘤或局部，透射率或真皮寡聚的可切除可切除的可重新切除性复发性在治疗的患者中，尚无否则有资格的全身治疗
13. 残留的色素皮肤病变可通过遗传注射

排除标准

1. 怀孕或哺乳的妇女。
2. 任何将禁止理解或渲染知情同意的精神病病。
3. 任何重大的医学疾病，包括其他恶性肿瘤，实验室异常或精神病，这些疾病将阻止受试者参与并遵守研究相关程序。
4. 研究人员认为，不受控制的伴随疾病会干扰患者对试验的安全性或遵守情况。
5. 严重的感染认为，研究人员认为会在入学前4周内干扰患者的安全性或遵守试验的依从性。
6. 黑色素瘤>/= 2.0mm深度没有残留疾病后的残留疾病
7. 先前接触Talimogene laherparepvec或全身疗法
8. 同时癌症或并发癌症治疗，除了治疗的非黑色素瘤皮肤癌
9. 区域或系统转移
10. 有症状自身免疫性疾病的证据史需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。

11. 免疫抑制状态，包括以下内容：

    • 原发性免疫缺陷状态，例如严重的免疫缺陷疾病，同时的机会性感染，接受全身免疫抑制治疗（> 2周），包括口服类固醇剂量> 10 mg/天的泼尼松或同等学位，在招募前的7天内。
    • 先前的免疫抑制作用，化学疗法，放疗（该领域包含了计划的注射部位），生物癌症治疗或在入学前28天内进行的重大手术，或者由于癌症治疗导致的不良事件未回收到CTCAE 1级或更高的情况在入学前28天。
    • 活性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
12. 活跃的疱疹性皮肤病变或单纯疱疹病毒1感染的事先并发症（例如疱疹性角膜炎或脑炎）。
13. 当前在另一项临床试验中注册
14. 知道对T-VEC的任何产品或成分敏感的患者
15. 除了间歇性局部用途外，需要用抗粘液药（例如，阿辛克罗维尔）进行间歇性或慢性全身性（静脉内或口服）治疗。
16. 先前用Talimogene laherparepvec或任何其他溶瘤病毒治疗。
17. 肿瘤疫苗的事先治疗或在入学前28天内接受了实时疫苗。
18. 如果适合计划研究，则允许辅助荷尔蒙治疗。
19. 先前的放疗，其中该领域不会在入学前14天内重叠注射部位或非免疫抑制靶向治疗，或者由于癌症治疗前14天而没有从不良事件中恢复到CTCAE 1级或更好

20. 过去5年内其他恶性肿瘤的历史，有以下例外：

    • 足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌没有疾病的迹象
    • 经过足够治疗的宫颈癌原位没有疾病的迹象
    • 经过足够治疗的乳腺导管癌原位没有疾病的迹象
    • 前列腺上皮内肿瘤，没有前列腺癌的证据。
21. 不愿意将其血液或其他体液最小化的受试者向患有HSV-1感应并发症的风险较高的人，例如免疫抑制的个体，已知患有艾滋病毒感染，孕妇或婴儿， 3个月，在Talimogene laherparepvec处理期间以及上次剂量后30天