• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：IL-2后28天]
  最高剂量小于或等于6例患者中的1个，如果在任何剂量水平下观察到DLT，则研究了DLT或最高剂量水平
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因敲除难治性转移性胃肠道上皮癌患者的初步疗效：直径的变化[时间范围：前三个月的每4周，然后每8周一次，然后每8周，最多2年，最多2年]
  在Recist V1.1标准中使用了肿瘤病变最大直径（一维测量）和最短直径的变化
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因的敲除 - 不良事件的发生率[时间范围：2年或疾病进展]
  不良事件的发生率

• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：IL-2后28天]
  最高剂量小于或等于6例患者中的1个，如果在任何剂量水平下观察到DLT，则研究了DLT或最高剂量水平
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因敲除的初步疗效在难治性转移性胃肠道上皮癌症患者中：直径的变化[时间范围：每6周每6周至2年]
  在Recist V1.1标准中使用了肿瘤病变最大直径（一维测量）和最短直径的变化
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因的敲除 - 不良事件的发生率[时间范围：2年或疾病进展]
  不良事件的发生率

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2年或疾病进展]
  使用自体淋巴细胞治疗的转移性胃肠道癌患者的无进展生存期（PFS）
• 总生存期（OS）[时间范围：2年或疾病进展]
  使用自体淋巴细胞治疗的转移性胃肠道癌患者的总生存率（OS）
• 使用这些工程肿瘤浸润淋巴细胞治疗产生的毒性特征[时间范围：2年或疾病进展]
  目标毒性事件的发生率

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在某些癌症中表现出功效，主要在黑色素瘤中。通过选择癌症新抗原特异性TIL，已经证明了更常见的实体瘤的功效。还采用了组合细胞表面检查点抑制剂疗法来提高这些细胞疗法的功效。现在可以进一步增加T细胞的基因工程，以进一步增加抗肿瘤活性。

CISH（细胞因子诱导的SH2蛋白）是一种新型的细胞内免疫检查点，也是T细胞信号传导和功能的重要负调节剂。 CISH在小鼠抗肿瘤淋巴细胞中的抑制作用导致这些淋巴细胞介导肿瘤轴承小鼠后肿瘤退化的能力显着提高。

此外，抑制CISH的基因设计的，新抗原特异性的人T细胞中的数据显示出增强的TCR功能性感和这些T细胞检测癌症特异性突变的能力增强，并且稳健的多功能细胞因子免疫反应针对其认知癌症抗原。因此，与野生型抗肿瘤淋巴细胞相比，这些T细胞在诱导抗肿瘤反应方面具有重要优势。

研究人员已经开发了一种基于CRISPR/CAS9的策略，用于在不牺牲细胞生存力或功能的情况下进行精确有效的基因工程，从而抑制迄今为止不可用的细胞内检查点。

因此，在该方案中，研究人员建议抑制编码细胞内检查点靶点CISH的基因的转移性癌症患者的淋巴细胞中CISH，这些基因被选择用于抗肿瘤活性，以评估基因工程T细胞疗法的安全性和功效在新的检查点抑制环境中的肿瘤。

• 胃肠道上皮癌
• 胃肠道肿瘤
• 胃肠道癌
• 癌症，胃肠道
• 胃肠癌
• 结肠直肠癌
• 胰腺癌
• 胆囊癌
• 结肠癌
• 食道癌
• 胃癌

• 药物：环磷酰胺
  天-6和-5天：环磷酰胺60 mg/kg/剂量作为2小时的静脉输注15 mg/kg/剂量，在环磷酰胺输注之前第1剂，然后在3,6,9和12小时后。
• 药物：氟达拉滨
  天-7至Day -3：氟达拉滨25 mg/m^2/剂量作为每天每天一次静脉输注的1小时静脉输注，从一天-7天开始服用5剂。氟达拉滨将在第-6天和-5天后大约1到2个小时开始。
• 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
  第0天：每袋自体CISH灭活的TIL进行输注，将在分配的剂量水平上在10-20分钟内静脉内（IV）静脉内（IV）。
• 药物：Aldesleukin
  第1-4天：Aldesleukin以720,000 U/kg作为静脉输注，每8 -12小时，但相距不超过24小时，最多可容忍6剂。
  其他名称：interleukin-2，IL-2

• 实验：CISH CRISPR TIL / I期臂
  环磷酰胺和氟达拉滨 +升级剂量的cish灭活的TIL +高剂量aldesleukin的非毛囊，淋巴结蛋白的制备方案
  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
  • 药物：Aldesleukin
• 实验：CISH CRISPR TIL / II期臂
  cish灭活的til的环磷酰胺和氟达拉滨 + MTD的非毛毛淋巴结式制备方案
  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
  • 药物：Aldesleukin

• Palmer DC，Guittard GC，Franco Z，Crompton JG，EIL RL，Patel SJ，Ji Y，Van Panhuys N，Klebanoff CA，Sukumar M，Clever D，Chichura A，Roychoudhuri A，Roychoudhuri R，Varma R，Varma R，Wang E，Wang E，Gattinoni L，Gattinoni L，Marincola L，Marincola l，Marincola FM，Balagopalan L，Samelson LE，Restifo NP。 CISH在CD8+ T细胞中积极沉默TCR信号传导，以维持肿瘤耐受性。 J Exp Med。 2015年11月16日； 212（12）：2095-113。 doi：10.1084/jem.20150304。 EPUB 2015 11月2日。
• Osborn MJ，Webber BR，Knipping F，Lonetree CL，网球N，Defeo AP，McElroy AN，Starker CG，Lee C，Merkel S，Lund TC，Kelly-Spratt KS，Jensen MC，Jensen MC，Voytas DF，Von Kalle C，Schmidt M ，Gabriel R，Hippen KL，Miller JS，Scharenberg AM，Tolar J，Blazar BR。评估TALES，CRISPR/CAS9和大型核酸酶实现的TCR基因编辑。摩尔。 2016年3月； 24（3）：570-81。 doi：10.1038/mt.2015.197。 Epub 2015 10月27日。
• Tran E，Ahmadzadeh M，Lu YC，Gros A，Turcotte S，Robbins PF，Gartner JJ，Zheng Z，Li YF，Ray S，Wunderlich JR，Somerville RP，Rosenberg SA。人胃肠道癌中体细胞突变的免疫原性。科学。 2015年12月11日； 350（6266）：1387-90。 doi：10.1126/science.aad1253。 EPUB 2015年10月29日。

纳入标准：

• 在至少一种一线标准治疗后，诊断患有进行性疾病的转移性胃肠道上皮癌。如果有的话，将获得与研究相关测试的原始诊断组织的存档组织。
• 必须在每次恢复1.1中具有可测量的疾病，至少一个病变被确定为可切实的直至产生的病变（所需的肿瘤组织的最小体积为1 cm^2作为单个质量或片段），并且至少有一个其他病变符合可测量的可用于服务的循环标准作为疾病反应的指标。将根据个体患者的疾病确定肿瘤的TIL生成和方法的位置（IE腹腔镜，内窥镜超声等）。
• 直径小于1 cm且无症状的3个或更少的脑转移患者符合条件。接受立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定1个月，才能符合条件。手术切除的脑转移患者符合条件。患者不得接受全身类固醇。
• 使用神经肿瘤脑转移（RANO-BM）标准中的反应评估来评估脑转移。
• 年龄≥18岁，≤70岁。
• ECOG 0或1的临床性能状态。

• 研究入学后3个月内的血清学测试（肿瘤收集）：

  • HIV抗体的血清调节性。 （在该方案中评估的研究治疗取决于完整的免疫系统。艾滋病毒血清阳性的患者可以降低免疫能力，因此对研究治疗的反应较低，对其毒性更容易受到影响。）
  • 乙型肝炎抗原的血清调和乙型肝炎抗体的血浆。如果丙型肝炎抗体测试是阳性的，则必须测试患者是否通过RT-PCR进行抗​​原，并为HCV RNA阴性。
  • 抗HBC，HBV/HCV/HIV-1 NAT，抗HTLV-I/II，抗-T.Cruzi，West Nile病毒NAT，抗CMV和RPR的血清质。 （注意：可能需要在FDA网站上进行更新：https：//www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/safetyavailability/tissuesafety/ucm095440.htm#apprave）

• 研究入学人数14天内的血液学：

  • 绝对中性粒细胞计数> 1000/mm^3，不支持Filgrastim
  • WBC≥3000/mm^3
  • 血小板计数≥75,000/mm^3
  • 血红蛋白> 8.0 g/dl。受试者可能会被输血以达到此临界值。

• 足够的器官功能在研究入学的14天内被定义为：

  • 血清Alt和AST≤5.0x ULN
  • 血清肌酐≤1.6mg/dl
  • 除吉尔伯特综合症患者外，总胆红素≤至2.0 mg/dL，他们必须总胆红素≤3.0mg/dl。
• 自从患者接受制备方案时先前的全身治疗以来，必须经过四个多星期的时间，并且急性毒性必须恢复到1级或更低（除了毒性或白癜风之类的毒性）。在肿瘤收集和氟达拉滨和环磷酰胺的开始之间允许疾病适当的标准治疗。禁止研究治疗。

注意：只要所有毒性恢复到1级或更低，患者可能会在制备治疗开始后的3周内进行较小的手术程序。

• 愿意在肿瘤收集之前经历门诊非动物的白细胞术（3小时收集）
• 同意在Cish Ko Tils输液后留在双城都会区（明尼苏达大学1小时车程），直到治疗结束（第28天）
• 在执行任何研究相关程序之前，自愿书面同意书

排除标准：

• 由于治疗对胎儿或婴儿的潜在危险作用而怀孕或母乳喂养。生育潜力的妇女（在前12个月内定义为月经和/或FSH≤40IU/L）必须在入学后的7天内进行负妊娠试验（血清或尿液）。在开始制备化疗后的7天内需要进行重复的妊娠测试。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（例如严重的合并免疫缺陷疾病）。
• 同时的机会性感染（在本方案中评估的治疗取决于完整的免疫系统。免疫功能降低的患者对治疗的反应可能较小，并且对其毒性更容易受到影响）。
• 需要抗感染治疗，凝结疾病或任何其他活跃的主要医学疾病的主动系统感染。
• 同时进行全身类固醇治疗。
• 对环磷酰胺，氟达拉滨或aldesleukin的严重直接高敏反应的病史。
• 冠状动脉血运重建或缺血症状的史。

• 记录的LVEF≤45％在患者中测试：

  • 年龄≥65岁和/或
  • 具有临床上显着的心房和/或心室心律不齐，包括但不限于：心房颤动，心室心动过速，二级或三级心脏障碍，或有缺血性心脏病和/或胸痛病史。 <65岁的患者患有心脏危险因素（例如糖尿病，高血压，肥胖症）可能会接受心脏评估，如上所述。
• 临床意义的患者病史，在PI的判断中，将损害患者耐受高剂量aldesleukin的能力。

• 有记录的FEV1≤50％预测在患者中进行了测试：

  • 漫长的吸烟史（过去2年内约20包）和/或
  • 呼吸障碍的症状
• 接收任何研究代理。

确认CY/FU开始之前的资格：

由于研究入学率和研究开始之间的延迟10-12周或更多，必须满足以下资格标准：

• ECOG 0或1的临床性能状态

• 开始淋巴结障碍化疗的7天内血液学：

  • 绝对中性粒细胞计数> 1000/mm^3，不支持Filgrastim
  • WBC≥3000/mm^3
  • 血小板计数≥100,000/mm^3
  • 血红蛋白> 8.0 g/dl。受试者可能会被输血以达到此临界值。

• 足够的器官功能在开始淋巴结障碍化疗的7天内：

  • 血清Alt和AST≤5.0x ULN
  • 血清肌酐≤1.6mg/dl
  • 除吉尔伯特综合症患者外，总胆红素≤至2.0 mg/dL，他们必须总胆红素≤3.0mg/dl。
• HIV抗体，丙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体的血清固定剂在开始淋巴结障碍化疗后的3个月内进行了测试。如果丙型肝炎抗体测试是阳性的，则必须对患者进行RT-PCR抗原的存在，并为HCV RNA阴性
• 自上次剂量的全身治疗和淋巴结障碍化疗的开始以来，必须经过四个多星期的时间，并且急性毒性必须恢复到1级或更低（除了毒性或脱发等毒性（例如脱发或白癜风）外）。
• 育儿潜力的性活跃女性和具有育儿潜力的女性伴侣的男性必须同意在研究治疗期间以氟达拉滨的第一剂量开始使用有效的避孕，并在最后一次剂量的Aldesleukin剂量后使用4个月。有效避孕的例子包括宫内节育器或植入物加安全套。非童子潜能的妇女被定义为没有子宫，输卵管结扎或由于卵巢衰竭或外科手术去除卵巢而永久停止卵巢功能的妇女。如果妇女患有闭经率> 12个月和/或具有FSH> 40 IU/L，则由于自然原因而被认为是不育的。
• 孕妇的淋巴结障碍化疗后7天内的妊娠试验负阴性。
• 在注册研究者认为，医疗状况或社会状况的变化不会使研究参与并不符合患者的最大利益。
• 在CISH KO TILS IFLUFUSION结束后，继续同意留在双城都会区（明尼苏达大学1小时内）（第28天）
• 自愿签署了研究治疗同意书，并在淋巴结障碍化疗开始前的28天内。

• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：IL-2后28天]
  最高剂量小于或等于6例患者中的1个，如果在任何剂量水平下观察到DLT，则研究了DLT或最高剂量水平
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因敲除难治性转移性胃肠道上皮癌患者的初步疗效：直径的变化[时间范围：前三个月的每4周，然后每8周一次，然后每8周，最多2年，最多2年]
  在Recist V1.1标准中使用了肿瘤病变最大直径（一维测量）和最短直径的变化
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因的敲除 - 不良事件的发生率[时间范围：2年或疾病进展]
  不良事件的发生率

• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：IL-2后28天]
  最高剂量小于或等于6例患者中的1个，如果在任何剂量水平下观察到DLT，则研究了DLT或最高剂量水平
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因敲除的初步疗效在难治性转移性胃肠道上皮癌症患者中：直径的变化[时间范围：每6周每6周至2年]
  在Recist V1.1标准中使用了肿瘤病变最大直径（一维测量）和最短直径的变化
• 肿瘤反应性自体淋巴细胞与CISH基因的敲除 - 不良事件的发生率[时间范围：2年或疾病进展]
  不良事件的发生率

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2年或疾病进展]
  使用自体淋巴细胞治疗的转移性胃肠道癌患者的无进展生存期（PFS）
• 总生存期（OS）[时间范围：2年或疾病进展]
  使用自体淋巴细胞治疗的转移性胃肠道癌患者的总生存率（OS）
• 使用这些工程肿瘤浸润淋巴细胞治疗产生的毒性特征[时间范围：2年或疾病进展]
  目标毒性事件的发生率

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在某些癌症中表现出功效，主要在黑色素瘤中。通过选择癌症新抗原特异性TIL，已经证明了更常见的实体瘤的功效。还采用了组合细胞表面检查点抑制剂疗法来提高这些细胞疗法的功效。现在可以进一步增加T细胞的基因工程，以进一步增加抗肿瘤活性。

CISH（细胞因子诱导的SH2蛋白）是一种新型的细胞内免疫检查点，也是T细胞信号传导和功能的重要负调节剂。 CISH在小鼠抗肿瘤淋巴细胞中的抑制作用导致这些淋巴细胞介导肿瘤轴承小鼠后肿瘤退化的能力显着提高。

此外，抑制CISH的基因设计的，新抗原特异性的人T细胞中的数据显示出增强的TCR功能性感和这些T细胞检测癌症特异性突变的能力增强，并且稳健的多功能细胞因子免疫反应针对其认知癌症抗原。因此，与野生型抗肿瘤淋巴细胞相比，这些T细胞在诱导抗肿瘤反应方面具有重要优势。

研究人员已经开发了一种基于CRISPR/CAS9的策略，用于在不牺牲细胞生存力或功能的情况下进行精确有效的基因工程，从而抑制迄今为止不可用的细胞内检查点。

因此，在该方案中，研究人员建议抑制编码细胞内检查点靶点CISH的基因的转移性癌症患者的淋巴细胞中CISH，这些基因被选择用于抗肿瘤活性，以评估基因工程T细胞疗法的安全性和功效在新的检查点抑制环境中的肿瘤。

• 胃肠道上皮癌
• 胃肠道肿瘤
• 胃肠道癌
• 癌症，胃肠道
• 胃肠癌
• 结肠直肠癌
• 胰腺癌
• 胆囊癌
• 结肠癌
• 食道癌
• 胃癌

• 药物：环磷酰胺
  天-6和-5天：环磷酰胺60 mg/kg/剂量作为2小时的静脉输注15 mg/kg/剂量，在环磷酰胺输注之前第1剂，然后在3,6,9和12小时后。
• 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  天-7至Day -3：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨25 mg/m^2/剂量作为每天每天一次静脉输注的1小时静脉输注，从一天-7天开始服用5剂。氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨将在第-6天和-5天后大约1到2个小时开始。
• 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
  第0天：每袋自体CISH灭活的TIL进行输注，将在分配的剂量水平上在10-20分钟内静脉内（IV）静脉内（IV）。
• 药物：Aldesleukin
  第1-4天：Aldesleukin以720,000 U/kg作为静脉输注，每8 -12小时，但相距不超过24小时，最多可容忍6剂。
  其他名称：interleukin-2，IL-2

• 实验：CISH CRISPR TIL / I期臂
  环磷酰胺和氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 +升级剂量的cish灭活的TIL +高剂量aldesleukin的非毛囊，淋巴结蛋白的制备方案
  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
  • 药物：Aldesleukin
• 实验：CISH CRISPR TIL / II期臂
  cish灭活的til的环磷酰胺和氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 + MTD的非毛毛淋巴结式制备方案
  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨
  • 生物学：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
  • 药物：Aldesleukin

• Palmer DC，Guittard GC，Franco Z，Crompton JG，EIL RL，Patel SJ，Ji Y，Van Panhuys N，Klebanoff CA，Sukumar M，Clever D，Chichura A，Roychoudhuri A，Roychoudhuri R，Varma R，Varma R，Wang E，Wang E，Gattinoni L，Gattinoni L，Marincola L，Marincola l，Marincola FM，Balagopalan L，Samelson LE，Restifo NP。 CISH在CD8+ T细胞中积极沉默TCR信号传导，以维持肿瘤耐受性。 J Exp Med。 2015年11月16日； 212（12）：2095-113。 doi：10.1084/jem.20150304。 EPUB 2015 11月2日。
• Osborn MJ，Webber BR，Knipping F，Lonetree CL，网球N，Defeo AP，McElroy AN，Starker CG，Lee C，Merkel S，Lund TC，Kelly-Spratt KS，Jensen MC，Jensen MC，Voytas DF，Von Kalle C，Schmidt M ，Gabriel R，Hippen KL，Miller JS，Scharenberg AM，Tolar J，Blazar BR。评估TALES，CRISPR/CAS9和大型核酸酶实现的TCR基因编辑。摩尔。 2016年3月； 24（3）：570-81。 doi：10.1038/mt.2015.197。 Epub 2015 10月27日。
• Tran E，Ahmadzadeh M，Lu YC，Gros A，Turcotte S，Robbins PF，Gartner JJ，Zheng Z，Li YF，Ray S，Wunderlich JR，Somerville RP，Rosenberg SA。人胃肠道癌中体细胞突变的免疫原性。科学。 2015年12月11日； 350（6266）：1387-90。 doi：10.1126/science.aad1253。 EPUB 2015年10月29日。

纳入标准：

• 在至少一种一线标准治疗后，诊断患有进行性疾病的转移性胃肠道上皮癌。如果有的话，将获得与研究相关测试的原始诊断组织的存档组织。
• 必须在每次恢复1.1中具有可测量的疾病，至少一个病变被确定为可切实的直至产生的病变（所需的肿瘤组织的最小体积为1 cm^2作为单个质量或片段），并且至少有一个其他病变符合可测量的可用于服务的循环标准作为疾病反应的指标。将根据个体患者的疾病确定肿瘤的TIL生成和方法的位置（IE腹腔镜，内窥镜超声等）。
• 直径小于1 cm且无症状的3个或更少的脑转移患者符合条件。接受立体定向放射外科治疗的病变必须在治疗后临床稳定1个月，才能符合条件。手术切除的脑转移患者符合条件。患者不得接受全身类固醇。
• 使用神经肿瘤脑转移（RANO-BM）标准中的反应评估来评估脑转移。
• 年龄≥18岁，≤70岁。
• ECOG 0或1的临床性能状态。

• 研究入学后3个月内的血清学测试（肿瘤收集）：

  • HIV抗体的血清调节性。 （在该方案中评估的研究治疗取决于完整的免疫系统。艾滋病毒血清阳性的患者可以降低免疫能力，因此对研究治疗的反应较低，对其毒性更容易受到影响。）
  • 乙型肝炎抗原的血清调和乙型肝炎抗体的血浆。如果丙型肝炎抗体测试是阳性的，则必须测试患者是否通过RT-PCR进行抗​​原，并为HCV RNA阴性。
  • 抗HBC，HBV/HCV/HIV-1 NAT，抗HTLV-I/II，抗-T.Cruzi，West Nile病毒NAT，抗CMV和RPR的血清质。 （注意：可能需要在FDA网站上进行更新：https：//www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/safetyavailability/tissuesafety/ucm095440.htm#apprave）

• 研究入学人数14天内的血液学：

  • 绝对中性粒细胞计数> 1000/mm^3，不支持Filgrastim
  • WBC≥3000/mm^3
  • 血小板计数≥75,000/mm^3
  • 血红蛋白> 8.0 g/dl。受试者可能会被输血以达到此临界值。

• 足够的器官功能在研究入学的14天内被定义为：

  • 血清Alt和AST≤5.0x ULN
  • 血清肌酐≤1.6mg/dl
  • 除吉尔伯特综合症患者外，总胆红素≤至2.0 mg/dL，他们必须总胆红素≤3.0mg/dl。
• 自从患者接受制备方案时先前的全身治疗以来，必须经过四个多星期的时间，并且急性毒性必须恢复到1级或更低（除了毒性或白癜风之类的毒性）。在肿瘤收集和氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨和环磷酰胺的开始之间允许疾病适当的标准治疗。禁止研究治疗。

注意：只要所有毒性恢复到1级或更低，患者可能会在制备治疗开始后的3周内进行较小的手术程序。

• 愿意在肿瘤收集之前经历门诊非动物的白细胞术（3小时收集）
• 同意在Cish Ko Tils输液后留在双城都会区（明尼苏达大学1小时车程），直到治疗结束（第28天）
• 在执行任何研究相关程序之前，自愿书面同意书

排除标准：

• 由于治疗对胎儿或婴儿的潜在危险作用而怀孕或母乳喂养。生育潜力的妇女（在前12个月内定义为月经和/或FSH≤40IU/L）必须在入学后的7天内进行负妊娠试验（血清或尿液）。在开始制备化疗后的7天内需要进行重复的妊娠测试。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（例如严重的合并免疫缺陷疾病）。
• 同时的机会性感染（在本方案中评估的治疗取决于完整的免疫系统。免疫功能降低的患者对治疗的反应可能较小，并且对其毒性更容易受到影响）。
• 需要抗感染治疗，凝结疾病或任何其他活跃的主要医学疾病的主动系统感染。
• 同时进行全身类固醇治疗。
• 对环磷酰胺，氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨或aldesleukin的严重直接高敏反应的病史。
• 冠状动脉血运重建或缺血症状的史。

• 记录的LVEF≤45％在患者中测试：

  • 年龄≥65岁和/或
  • 具有临床上显着的心房和/或心室心律不齐，包括但不限于：心房颤动，心室心动过速' target='_blank'>心动过速，二级或三级心脏障碍，或有缺血性心脏病和/或胸痛病史。 <65岁的患者患有心脏危险因素（例如糖尿病，高血压，肥胖症' target='_blank'>肥胖症）可能会接受心脏评估，如上所述。
• 临床意义的患者病史，在PI的判断中，将损害患者耐受高剂量aldesleukin的能力。

• 有记录的FEV1≤50％预测在患者中进行了测试：

  • 漫长的吸烟史（过去2年内约20包）和/或
  • 呼吸障碍的症状
• 接收任何研究代理。

确认CY/FU开始之前的资格：

由于研究入学率和研究开始之间的延迟10-12周或更多，必须满足以下资格标准：

• ECOG 0或1的临床性能状态

• 开始淋巴结障碍化疗的7天内血液学：

  • 绝对中性粒细胞计数> 1000/mm^3，不支持Filgrastim
  • WBC≥3000/mm^3
  • 血小板计数≥100,000/mm^3
  • 血红蛋白> 8.0 g/dl。受试者可能会被输血以达到此临界值。

• 足够的器官功能在开始淋巴结障碍化疗的7天内：

  • 血清Alt和AST≤5.0x ULN
  • 血清肌酐≤1.6mg/dl
  • 除吉尔伯特综合症患者外，总胆红素≤至2.0 mg/dL，他们必须总胆红素≤3.0mg/dl。
• HIV抗体，丙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体的血清固定剂在开始淋巴结障碍化疗后的3个月内进行了测试。如果丙型肝炎抗体测试是阳性的，则必须对患者进行RT-PCR抗原的存在，并为HCV RNA阴性
• 自上次剂量的全身治疗和淋巴结障碍化疗的开始以来，必须经过四个多星期的时间，并且急性毒性必须恢复到1级或更低（除了毒性或脱发等毒性（例如脱发或白癜风）外）。
• 育儿潜力的性活跃女性和具有育儿潜力的女性伴侣的男性必须同意在研究治疗期间以氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨的第一剂量开始使用有效的避孕，并在最后一次剂量的Aldesleukin剂量后使用4个月。有效避孕的例子包括宫内节育器或植入物加安全套。非童子潜能的妇女被定义为没有子宫，输卵管结扎或由于卵巢衰竭或外科手术去除卵巢而永久停止卵巢功能的妇女。如果妇女患有闭经率> 12个月和/或具有FSH> 40 IU/L，则由于自然原因而被认为是不育的。
• 孕妇的淋巴结障碍化疗后7天内的妊娠试验负阴性。
• 在注册研究者认为，医疗状况或社会状况的变化不会使研究参与并不符合患者的最大利益。
• 在CISH KO TILS IFLUFUSION结束后，继续同意留在双城都会区（明尼苏达大学1小时内）（第28天）
• 自愿签署了研究治疗同意书，并在淋巴结障碍化疗开始前的28天内。