• 毒性[时间范围：最多1年的最后一个患者]
  将根据NCI CTC-AE版本4.03标准对不良事件（AE）的发生率进行评估毒性。
• 评估患者与健康相关的生活质量[时间范围：最多6个月的最后患者]
  生活质量将由欧洲癌症研究和治疗组织评估[EORTC] QLQ-C30，v.3.0在基线时和治疗期间第12和24周，在两个武器中的第12和24周
• 总回应率[时间范围：最多1年的最后一个患者]
  客观响应率将根据recist进行评估
• 响应持续时间[时间范围：最多1年后期患者]
  计算为从第一个记录的响应之日起完成（CR）或部分（PR）的时间，直到第一个记录的进展或死亡日期。
• 早期肿瘤收缩[时间范围：最多8周的最后一个患者]
  与基线相比
• 响应深度[时间范围：最多1年的最后一个患者]
  反应深度定义为在没有新病变或非靶向病变的情况下，与基线相比，Nadir的目标病变的最长直径的总和减少了
• 肿瘤样品的遗传改变[时间范围：最多1年的最后一名患者]
  为了评估预后和预测价值遗传改变，通过对存档的肿瘤样品或新获得活检进行的下一代测序。分析是探索性的，将在完成主要研究分析后进行回顾性。分析将主要针对KRAS，NRAS，BRAF，PI3K，EGFR，CKIT和PDGFR基因的所有相关临床突变。由于鉴定与疾病活动相关的新标记和治疗的功效或安全性正在迅速发展，因此确定的分析清单仍有待确定。但是，它将包括比较基线DNA突变状态分析与CFDNA
• 循环肿瘤DNA（液体活检）[时间范围：最多1年的患者]
  为了通过下一代测序评估原发性和次要耐药性分析的潜在生物标志物，从基线收集的血液样本（“液体活检”）获得的循环肿瘤DNA，在第8、16周，此后每8周同时与肿瘤评估同时获得。 CFDNA突变在外周血上的分析是探索性的，并且将在完成主要研究分析后进行回顾性。分析将主要针对KRAS，NRAS，BRAF，PI3K，EGFR，CKIT和PDGFR基因的所有相关临床突变。由于鉴定与疾病活动相关的新标记和治疗的功效或安全性正在迅速发展，因此确定的分析清单仍有待确定。但是，它将包括比较基线DNA突变状态分析与CFDNA
• 代谢组分析[时间范围：最后一年的患者]
  NMR光谱仪（600 MHz）在基线和治疗期间的外周血中的代谢组分析（600 MHz）。代谢物分配将基于化学位移和自旋旋转耦合与SBASE-1-1-1-1数据库中存在的参考光谱和表的比较（BRUKER，BRUKER，BRUKER，BIOSPIN，德国），人类代谢组数据库（HMDB） ）和生物磁共振数据库（BMRB）。

这将是一项多中心开放标签随机II期研究。该研究人群将包括未治疗的RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）患者，患有无法切除的疾病。总共将入学136名患者。

所有患者将接受持续蛋白单抗作为1小时静脉输注的诱导治疗，每两周服用6 mg/kg，再加上FOLFIRI化学疗法作为标准指南。

在开始启动Folfiri Plus panitumumab之前，在入学时，患者将以电子方式将1：1随机分配给两个臂之一。通过Folfiri Plus Panitumumab的诱导治疗将继续进行，直到进行性疾病，不可接受的毒性或知情同意书戒断或最多8个周期。在诱导治疗结束时，在存在完整或部分反应或稳定疾病的情况下，未进行的患者将被分配给两个预分配的臂之一：

a）连续：folfiri加上panitumumumab直到进行性疾病，不可接受的毒性或知情同意书。每2周，Panitumumab将在60分钟内以6 mg/kg的静脉输注（第1天）给药。帕尼托蛋白单抗的剂量应在化学疗法之前服用。 Irinotecan将在每2周内在60分钟内以180 mg/m2的静脉输注为180 mg/m2。每2周，在5-氟尿嘧啶输注前120分钟内，将在120分钟内以200 mg/m2的静脉输注（第1天），将叶酸施用。 5-氟尿嘧啶将以400 mg/m2静脉注射（第1天）的速度进行给药，然后每2周连续注射（第1天）2400 mg/m246小时。周期长度将为2周+/- 3天。

b）间歇性：无治疗间隔，直到进行性疾病；然后最多8个周期的folfiri和panitumumumab；在存在完全或部分反应或稳定疾病的情况下，非培养患者将再次进行无治疗间隔，直到PD重新启动治疗。治疗循环将继续进行，直到治疗进行任何进行性疾病。 Panitumumab将以相同的剂量和FOLFIRI输注。

所有可测量和不可衡量的病变都必须在筛查时（在随机分组前的21天内）进行记录，并在随后的每个肿瘤评估（患者进行研究时每8周）进行重新评估。通过CT扫描胸部，腹部和骨盆评估肿瘤； CEA，CA 19.9；以及在基线分期期间呈阳性的任何其他测试，将在第8周和此后的每8周进行，直到疾病进展为止，因此，RECIST V 1.1标准。

将在整个研究治疗过程中评估毒性，并根据NCI共同毒性标准进行评分。

国家癌症研究所不良事件的共同毒性标准（NCI CTC-AE）版本4.03将用于评估本研究中治疗的临床安全性。在每次临床访问中，将对患者进行AE的评估，并在整个研究中必要。

生活质量由EORTC QLQ-C30，v。3.0调查表评估，该问卷由基线，第16周和此后每8周完成的患者完成。

生物标志物辅助研究将进行相关生物学研究，以评估上述生物学样品（石蜡包含的组织，冷冻组织，血液，血清等）上所指示的生物标志物。生物标志物将在档案肿瘤组织或基线新近获得的活检以及治疗期间进行评估。血样将在基线，第8、16周收集，此后每8周与肿瘤评估同时收集。

在晶体试验中观察到的中位数PFS，根据间歇性与连续panitimumab和Folfiri的治疗中的中位无进展生存率计算了样本量。

该研究被设计为II期试验，并将其随机分配到校准臂（连续）和实验组（间歇性）。根据二项式测试计算间歇性臂的样本量。校准臂具有相同的样本量，其作用是给出中位PFS的平行估计，以确保样品具有代表性，并且结果是一致的，但是考虑到5％的辍学，主要是由于随访损失，样本大小从130名患者增加到136例。

随机化将通过最小化的程序进行，该程序将解释中心； ECOG（PS 0-1 vs 2）;肿瘤的主要部位（右侧与左）；辅助治疗（是的，vs否）；转移位点（1 vs> 1）。

• 药物：Panitumumab
  连续管理
  其他名称：

  • Irinotecan
  • 氟尿嘧啶加叶酸
• 药物：Panitumumab
  间歇性管理
  其他名称：

  • Irinotecan
  • 氟尿嘧啶加叶酸

• 主动比较器：连续臂：
  患者将收到panitumumab和folfiri，直到进行性疾病，不可接受的毒性或知情同意书。
  干预：药物：panitumumab
• 实验：间歇性臂：
  患者将获得无治疗间隔，直到进行性疾病（PD），何时将收到多达8个周期的panitumumab和folfiri。在存在完全或部分反应或稳定疾病的情况下，未进行的患者将再次进行无治疗间隔，直到PD重新启动治疗。治疗循环将继续进行，直到治疗进行任何PD。
  干预：药物：panitumumab

纳入标准：

1. 对研究程序和分子分析的书面知情同意；
2. 组织学证明对结直肠癌的诊断，具有野生型RA和经过认证的实验室的BRAF状态；
3. 最初是不可切除的转移性结直肠癌，以前未接受化学疗法的转移性疾病治疗；
4. 根据RECIST1.1标准，至少一个可测量的病变；
5. 肿瘤样品（原发性和/或转移性位点）的可用性用于探索性研究；
6. 年龄≥18岁；
7. ECOGPS≤2;
8. 预期寿命至少12周；
9. 以前的辅助化疗仅在辅助和第一次复发之间经过的6个月以上时才允许。
10. 中性粒细胞≥1.5x 109/l，血小板≥100x 109/l，hgb≥9g/dl;
11. 总胆红素≤1.5时间正常值的上限限制（UNL）和ASAT（SGOT）和/或ALAT（SGPT）≤2.5x UNL（或在肝转移酶的情况下<5 x UNL）碱性磷酸酶≤2.5x UNL（在发生肝转移的情况下，或<5 x UNL）；
12. 肌酐清除率≥50mL/min或血清肌酐≤1.5x UNL；
13. 具有生育潜力和男性受试者的女性必须愿意使用足够的避孕措施（屏障避孕措施，口服避孕，宫内装置）；
14. 意志和遵守协议的能力。

排除标准：

1. 先前治疗转移性疾病；
2. 在研究前的4周内，放疗对任何部位；
3. 使用Panitumumab，Irinotecan，5-Fu或叶酸的任何禁忌症
4. 已知或临床怀疑的脑转移。
5. 除非经过充分治疗，否则病史或对中枢神经系统疾病进行体格检查的证据。
6. 腹水，胸膜积液或心包液在过去4周内需要排水。
7. 诊断性质肺炎或肺纤维化；
8. 主动不受控制的感染或其他与临床相关的伴随疾病禁忌化疗给药，或者在调查医师的看法中排除了患者参与研究的情况；
9. 具有临床意义（IE活性）心血管疾病，例如脑血管事故（≤6个月），心肌梗塞（≤6个月），不稳定的心绞痛，纽约心脏协会（NYHA）II级或更高的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF），严重的心脏心律失常。需要药物；
10. 入学前30天内用任何研究药物治疗；
11. 除局部基础和鳞状细胞癌或原位局部基底和鳞状细胞癌外，在过去5年内诊断出的其他共存恶性肿瘤或恶性肿瘤；
12. 胃肠道缺乏身体完整性或急性或亚急性肠梗塞或慢性炎症性肠病或慢性腹泻的病史。
13. 被认为可以切除的疾病。
14. 对试验药物的已知过敏或对试验药物的任何其他成分的过敏性。
15. 根据制药公司的产品信息，任何与试用药物一起使用的伴随药物。
16. 哺乳
17. 在研究期间，直到上一次试验治疗后的6个月，性活跃的男性和女性（生育潜力）不愿练习避孕（障碍避孕措施或口服避孕）。

• 毒性[时间范围：最多1年的最后一个患者]
  将根据NCI CTC-AE版本4.03标准对不良事件（AE）的发生率进行评估毒性。
• 评估患者与健康相关的生活质量[时间范围：最多6个月的最后患者]
  生活质量将由欧洲癌症研究和治疗组织评估[EORTC] QLQ-C30，v.3.0在基线时和治疗期间第12和24周，在两个武器中的第12和24周
• 总回应率[时间范围：最多1年的最后一个患者]
  客观响应率将根据recist进行评估
• 响应持续时间[时间范围：最多1年后期患者]
  计算为从第一个记录的响应之日起完成（CR）或部分（PR）的时间，直到第一个记录的进展或死亡日期。
• 早期肿瘤收缩[时间范围：最多8周的最后一个患者]
  与基线相比
• 响应深度[时间范围：最多1年的最后一个患者]
  反应深度定义为在没有新病变或非靶向病变的情况下，与基线相比，Nadir的目标病变的最长直径的总和减少了
• 肿瘤样品的遗传改变[时间范围：最多1年的最后一名患者]
  为了评估预后和预测价值遗传改变，通过对存档的肿瘤样品或新获得活检进行的下一代测序。分析是探索性的，将在完成主要研究分析后进行回顾性。分析将主要针对KRAS，NRAS，BRAF，PI3K，EGFR，CKIT和PDGFR基因的所有相关临床突变。由于鉴定与疾病活动相关的新标记和治疗的功效或安全性正在迅速发展，因此确定的分析清单仍有待确定。但是，它将包括比较基线DNA突变状态分析与CFDNA
• 循环肿瘤DNA（液体活检）[时间范围：最多1年的患者]
  为了通过下一代测序评估原发性和次要耐药性分析的潜在生物标志物，从基线收集的血液样本（“液体活检”）获得的循环肿瘤DNA，在第8、16周，此后每8周同时与肿瘤评估同时获得。 CFDNA突变在外周血上的分析是探索性的，并且将在完成主要研究分析后进行回顾性。分析将主要针对KRAS，NRAS，BRAF，PI3K，EGFR，CKIT和PDGFR基因的所有相关临床突变。由于鉴定与疾病活动相关的新标记和治疗的功效或安全性正在迅速发展，因此确定的分析清单仍有待确定。但是，它将包括比较基线DNA突变状态分析与CFDNA
• 代谢组分析[时间范围：最后一年的患者]
  NMR光谱仪（600 MHz）在基线和治疗期间的外周血中的代谢组分析（600 MHz）。代谢物分配将基于化学位移和自旋旋转耦合与SBASE-1-1-1-1数据库中存在的参考光谱和表的比较（BRUKER，BRUKER，BRUKER，BIOSPIN，德国），人类代谢组数据库（HMDB） ）和生物磁共振数据库（BMRB）。

这将是一项多中心开放标签随机II期研究。该研究人群将包括未治疗的RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）患者，患有无法切除的疾病。总共将入学136名患者。

所有患者将接受持续蛋白单抗作为1小时静脉输注的诱导治疗，每两周服用6 mg/kg，再加上FOLFIRI化学疗法作为标准指南。

在开始启动Folfiri Plus panitumumab之前，在入学时，患者将以电子方式将1：1随机分配给两个臂之一。通过Folfiri Plus Panitumumab的诱导治疗将继续进行，直到进行性疾病，不可接受的毒性或知情同意书戒断或最多8个周期。在诱导治疗结束时，在存在完整或部分反应或稳定疾病的情况下，未进行的患者将被分配给两个预分配的臂之一：

a）连续：folfiri加上panitumumumab直到进行性疾病，不可接受的毒性或知情同意书。每2周，Panitumumab将在60分钟内以6 mg/kg的静脉输注（第1天）给药。帕尼托蛋白单抗的剂量应在化学疗法之前服用。 Irinotecan将在每2周内在60分钟内以180 mg/m2的静脉输注为180 mg/m2。每2周，在5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶输注前120分钟内，将在120分钟内以200 mg/m2的静脉输注（第1天），将叶酸施用。 5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶将以400 mg/m2静脉注射（第1天）的速度进行给药，然后每2周连续注射（第1天）2400 mg/m246小时。周期长度将为2周+/- 3天。

b）间歇性：无治疗间隔，直到进行性疾病；然后最多8个周期的folfiri和panitumumumab；在存在完全或部分反应或稳定疾病的情况下，非培养患者将再次进行无治疗间隔，直到PD重新启动治疗。治疗循环将继续进行，直到治疗进行任何进行性疾病。 Panitumumab将以相同的剂量和FOLFIRI输注。

所有可测量和不可衡量的病变都必须在筛查时（在随机分组前的21天内）进行记录，并在随后的每个肿瘤评估（患者进行研究时每8周）进行重新评估。通过CT扫描胸部，腹部和骨盆评估肿瘤； CEA，CA 19.9；以及在基线分期期间呈阳性的任何其他测试，将在第8周和此后的每8周进行，直到疾病进展为止，因此，RECIST V 1.1标准。

将在整个研究治疗过程中评估毒性，并根据NCI共同毒性标准进行评分。

国家癌症研究所不良事件的共同毒性标准（NCI CTC-AE）版本4.03将用于评估本研究中治疗的临床安全性。在每次临床访问中，将对患者进行AE的评估，并在整个研究中必要。

生活质量由EORTC QLQ-C30，v。3.0调查表评估，该问卷由基线，第16周和此后每8周完成的患者完成。

生物标志物辅助研究将进行相关生物学研究，以评估上述生物学样品（石蜡包含的组织，冷冻组织，血液，血清等）上所指示的生物标志物。生物标志物将在档案肿瘤组织或基线新近获得的活检以及治疗期间进行评估。血样将在基线，第8、16周收集，此后每8周与肿瘤评估同时收集。

在晶体试验中观察到的中位数PFS，根据间歇性与连续panitimumab和Folfiri的治疗中的中位无进展生存率计算了样本量。

该研究被设计为II期试验，并将其随机分配到校准臂（连续）和实验组（间歇性）。根据二项式测试计算间歇性臂的样本量。校准臂具有相同的样本量，其作用是给出中位PFS的平行估计，以确保样品具有代表性，并且结果是一致的，但是考虑到5％的辍学，主要是由于随访损失，样本大小从130名患者增加到136例。

随机化将通过最小化的程序进行，该程序将解释中心； ECOG（PS 0-1 vs 2）;肿瘤的主要部位（右侧与左）；辅助治疗（是的，vs否）；转移位点（1 vs> 1）。

• 药物：Panitumumab
  连续管理
  其他名称：

  • Irinotecan
  • 尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶加叶酸
• 药物：Panitumumab
  间歇性管理
  其他名称：

  • Irinotecan
  • 尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶加叶酸

• 主动比较器：连续臂：
  患者将收到panitumumab和folfiri，直到进行性疾病，不可接受的毒性或知情同意书。
  干预：药物：panitumumab
• 实验：间歇性臂：
  患者将获得无治疗间隔，直到进行性疾病（PD），何时将收到多达8个周期的panitumumab和folfiri。在存在完全或部分反应或稳定疾病的情况下，未进行的患者将再次进行无治疗间隔，直到PD重新启动治疗。治疗循环将继续进行，直到治疗进行任何PD。
  干预：药物：panitumumab

纳入标准：

1. 对研究程序和分子分析的书面知情同意；
2. 组织学证明对结直肠癌的诊断，具有野生型RA和经过认证的实验室的BRAF状态；
3. 最初是不可切除的转移性结直肠癌，以前未接受化学疗法的转移性疾病治疗；
4. 根据RECIST1.1标准，至少一个可测量的病变；
5. 肿瘤样品（原发性和/或转移性位点）的可用性用于探索性研究；
6. 年龄≥18岁；
7. ECOGPS≤2;
8. 预期寿命至少12周；
9. 以前的辅助化疗仅在辅助和第一次复发之间经过的6个月以上时才允许。
10. 中性粒细胞≥1.5x 109/l，血小板≥100x 109/l，hgb≥9g/dl;
11. 总胆红素≤1.5时间正常值的上限限制（UNL）和ASAT（SGOT）和/或ALAT（SGPT）≤2.5x UNL（或在肝转移酶的情况下<5 x UNL）碱性磷酸酶≤2.5x UNL（在发生肝转移的情况下，或<5 x UNL）；
12. 肌酐清除率≥50mL/min或血清肌酐≤1.5x UNL；
13. 具有生育潜力和男性受试者的女性必须愿意使用足够的避孕措施（屏障避孕措施，口服避孕，宫内装置）；
14. 意志和遵守协议的能力。

排除标准：

1. 先前治疗转移性疾病；
2. 在研究前的4周内，放疗对任何部位；
3. 使用Panitumumab，Irinotecan，5-Fu或叶酸的任何禁忌症
4. 已知或临床怀疑的脑转移。
5. 除非经过充分治疗，否则病史或对中枢神经系统疾病进行体格检查的证据。
6. 腹水，胸膜积液或心包液在过去4周内需要排水。
7. 诊断性质肺炎或肺纤维化；
8. 主动不受控制的感染或其他与临床相关的伴随疾病禁忌化疗给药，或者在调查医师的看法中排除了患者参与研究的情况；
9. 具有临床意义（IE活性）心血管疾病，例如脑血管事故（≤6个月），心肌梗塞（≤6个月），不稳定的心绞痛，纽约心脏协会（NYHA）II级或更高的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF），严重的心脏心律失常。需要药物；
10. 入学前30天内用任何研究药物治疗；
11. 除局部基础和鳞状细胞癌或原位局部基底和鳞状细胞癌外，在过去5年内诊断出的其他共存恶性肿瘤或恶性肿瘤；
12. 胃肠道缺乏身体完整性或急性或亚急性肠梗塞或慢性炎症性肠病或慢性腹泻的病史。
13. 被认为可以切除的疾病。
14. 对试验药物的已知过敏或对试验药物的任何其他成分的过敏性。
15. 根据制药公司的产品信息，任何与试用药物一起使用的伴随药物。
16. 哺乳
17. 在研究期间，直到上一次试验治疗后的6个月，性活跃的男性和女性（生育潜力）不愿练习避孕（障碍避孕措施或口服避孕）。