• 与治疗相关的不良事件的参与者数量CTCAE版本5.0。 [时间范围：24个月]
  所有接受至少1剂研究治疗的受试者均应评估毒性。 DLT率将汇总，并将报告95％确切的二项式CI。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：24个月]
  客观反应率（ORR）定义为CR或PR最佳反应的患者比例。物体响应率将以95％精确的二项式CI报告。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。
• 响应率的持续时间[时间范围：24个月]
  响应持续时间将定义为对疾病进展或死亡时间的初始，完全或部分反应的时间形式。如果患者在研究结束前没有经历疾病的进展或死亡，则在上次肿瘤评估的当天将对反应持续时间进行审查。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。
• 无进展生存率（PFS）率[时间范围：24个月]
  从研究治疗的开始日期定义了无进展生存期（PFS），直到任何原因的进展或死亡日期，以先到者为准。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。
• 总生存率（OS）率[时间范围：24个月]
  总体生存（OS）定义为从研究治疗开始到死亡日期的时间。未知死亡的患者将在上次评估时进行审查，或者分析截止者以先到者为准。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。

这项研究正在评估3种药物的联合疗法作为复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗方法。

研究中使用的三种药物是：

• Pembrolizumab（MK3475）
• ibrutinib
• 利妥昔单抗

这是Pembrolizumab，Ibrutinib和Rituximab的开放标签，多中心的IB/II期试验，用于复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤的参与者。

• I期临床试验测试了研究干预措施的安全性，还试图定义研究干预的适当剂量以进行进一步研究。
• II期临床试验测试研究干预措施的安全性和有效性，以了解干预措施是否在治疗特定疾病方面起作用。 II期研究干预的剂量将取决于IB期的结果

• “研究”意味着正在研究干预措施。

  • FDA（美国食品药物管理局）尚未批准pembrolizumab，ibrutinib或利妥昔单抗用于复发性的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），但已批准用于其他用途，包括其他类型的非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤。
  • Pembrolizumab（MK-3475）已在实验实验和其他类型的癌症中进行了研究，这些研究的信息表明，pembrolizumab可能对这种类型的癌症有益。 Pembrolizumab是一种人源化的单克隆抗体。抗体是响应异物的一种常见蛋白质类型。抗体攻击异物并防止感染。还可以在实验室中生产抗体，以用于治疗患者。实验室制造的抗体也称为人源化单克隆抗体，旨在阻断受体的作用PD-1。 PD-1致力于帮助肿瘤细胞继续生长和繁殖。现在有几种用于癌症和其他疾病疗法的批准抗体。
  • ibrutinib是一种称为激酶抑制剂的药物。据信可以阻止一种称为激酶的蛋白质，该蛋白质有助于淋巴瘤细胞的生存和生长。通过阻止这一点，研究药物可能会杀死癌细胞或阻止其生长。
  • 利妥昔单抗是一种称为单克隆抗体的药物。抗体是响应异物的一种常见蛋白质类型。抗体攻击异物并防止感染。利妥昔单抗与免疫系统一起工作，并在治疗淋巴瘤的组合中显示出临床活性的证据。
• 研究研究程序包括：筛选资格和研究治疗，包括评估和后续访问。

• 研究中使用的三种药物是：

  • Pembrolizumab（MK3475）
  • ibrutinib
  • 利妥昔单抗
• 只要参与者没有严重的副作用，并且他们的疾病不会恶化，他们将获得长达2年的学习治疗。一旦学习，将在他们的余生中每3个月一次跟踪参与者。
• I期入学人数：大约9至12名参与者
• 第二阶段入学：大约25名患者

默克公司（Merck＆Co.

• 原发性中枢神经系统淋巴瘤
• 复发性癌症

• 药物：ibrutinib
  胶囊，每天被嘴巴
  其他名称：伊姆布鲁维卡
• 药物：Pembrolizumab
  每3周通过静脉注射（IV）作为静脉注射
  其他名称：keytruda
• 药物：利妥昔单抗
  被输注为静脉（静脉注射，iv）
  其他名称：

  • 丽图
  • Truxima

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 参与者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。这必须在执行任何不属于正常学科护理一部分的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试和其他研究要求。
• 签署知情同意的当天，参与者必须年满18岁。
• 患有病理确认的PCNSL的受试者在至少1系CNS定向治疗后进行了进展（对于IB期患者，允许无限量的进行量，还可以包括复发；对于II期，仅允许第一次复发）。筛查前至少4周对先前对初始治疗做出反应并完成初始治疗的经常性受试者（仅针对II期）。
• PCNSL受试者应具有可测量或可评估的MRI疾病的证据
• 能够从最初或最近的组织诊断中至少提交10个但最多20个未染色的福尔马林固定，石蜡装饰（FFPE）载玻片，以进行相关研究。从复发或初次手术时，将需要组织学确认的组织。如果组织不可用和/或诊断是由CSF或玻璃体活检进行的，则需要从整体PI获得批准。
• 受试者必须具有0-1的东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态（ECOG的评估应在注册日期之前的7天内进行）。
• 预期寿命> 3个月（在调查员的看来）
• 由于先前治疗引起的毒性必须稳定并回收至≤1级
• 必须能够忍受腰椎穿刺和/或Ommaya Taps

• 如下所述，证明了足够的器官功能，应在治疗开始后的14天内进行所有筛选实验室。

  • 血液学

    • 白血计数（WBC）≥2k/μl
    • 血小板计数≥100k/μl
    • 绝对中性粒细胞计数≥1.5k/μl
    • 血红蛋白> 9.0 g/dL或≥5.6mmol/l（必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下达到标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血）

  • 生物化学

    • 血清肌酐≤1.5x机构ULN或肌酐水平> 1.5倍的肌酐水平≥30ml/min测量或计算出的肌酐清除率≥30ml/min（肌酐清除率应根据机构标准计算）
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x ULN（肝转移的参与者≤5×ULN）
    • 总胆红素（TBILI）≤1.5X机构ULN（吉尔伯特综合征的受试者除外，其总胆红素水平必须<3.0 x机构ULN）或直接胆红素≤ULN≤ULN≤ULN≤ULN，bilirubin水平> 1.5×ULN的参与者

  • 凝血研究

    • INR或PT并激活的APTT≤1.5倍机构ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 具有育儿潜力的妇女（WOCBP）被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，必须在注册前72小时内患有血清怀孕阴性。

• 以下类别中的女性不被视为WOCBP：

  • 预先结构

  • 绝经前女性，其中1个：

    • 记录的子宫切除术
    • 有记录的双边分型切除术
    • 有记录的双侧卵形切除术
    • 注意：文档可以来自现场人员对参与者的病历，体检或病史访谈的审查。

  • 绝经后女性：绝经后状态被定义为没有替代医疗原因的12个月的月经。

    • 绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或激素替代疗法（HRT）的女性中绝经后状态。但是，在没有12个月的闭经的情况下，需要在绝经后范围内进行两次FSH测量的确认。
  • 如果HRT的女性在研究过程中希望继续继续其HRT，则需要质疑HRT的女性将其更年期的状态使用。否则，他们必须终止HRT，以便在研究入学前确认绝经后状态。

• 具有育儿潜力的妇女（WOCBP；请参见上面的定义），必须同意使用一种高效的避孕方法，始终如一地正确正确，如下所述，在研究中间以及研究中断后的120天内所述。

  • 1.用户依赖A的高效避孕方法（一致，正确使用时每年的故障率<1％。）

    • A。联合（雌激素和孕激素）激素避孕b，c

      • 我。口服
      • ii。静脉内
      • iii。透皮
      • iv。注射

    • b。仅孕激素的荷尔蒙避孕B，C，C

      • 我。口服
      • ii。注射

  • 2.用户依赖性较低的高效方法（始终且正确使用时，每年的失败率<1％）

    • A。仅孕激素 - 仅避孕植入物B，C
    • b。宫内激素释放系统（IUS）B
    • C。宫内装置（IUD）
    • d。双侧管阻塞
    • e。血管切除术的伴侣：流量伴侣是一种高效的避孕方法，只要伴侣是WOCBP的唯一男性性伴侣，并且已经确认了精子的缺乏。如果没有，则应使用另一种高效的避孕方法。
    • F。性禁欲：只有在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性恋交往，则性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。性禁欲的可靠性需要根据研究持续时间以及参与者的首选和通常的生活方式进行评估。

  • 注意：使用应与有关临床研究参与者使用避孕方法使用的本地法规一致。

    • 典型的使用衰竭率低于完美使用的故障率（即始终如一，正确使用时）。
    • 如果由于与研究治疗的相互作用而可能会降低荷尔蒙避孕功效，则必须在治疗期内，至少在研究治疗期间以及在研究治疗后的研究中停药后120天，还必须使用避孕套。
    • 如果本地要求，根据临床试验促进组（CTFG）指南，可接受的避孕植入物仅限于抑制排卵的植入物。

• 男性参与者必须同意使用以下至少一种避孕方法，从最后一次剂量治疗后的第120天开始进行研究疗法：

  • 1.避免在阴茎宣传的交往中，作为他们通常的和偏爱的生活方式（长期避免并持续持续），并同意保持戒酒
  • 2.使用男性避孕套加合作伙伴使用避孕方法，每年的失败率为<1％，如资格准则3.1.13中所述，当时与当前未怀孕的育儿潜力的女性进行阴茎性交往时。
  • A。注意：患有怀孕或母乳喂养伴侣的男性必须同意在阴茎渗透期间戒酒或使用男性避孕套。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者将没有资格参加该研究。

• 无法接受MRI大脑的患者
• 大脑干病变大的患者
• 眼内PCNSL没有大脑或脊髓疾病的证据。
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对另一个刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如，CTLA-4，OX-，OX-， 40，CD137）
• 以前的Ibrutinib或其他BTK抑制剂使用
• 在研究的第一阶段部分中，在初始线疗法（难治）中的进展的受试者不得
• > 2级内出血' target='_blank'>颅内出血的患者
• 排除抗凝治疗的受试者，但如果在研究中诊断出PE/DVT，则允许使用抗凝剂治疗血栓栓塞症。
• 在研究治疗开始前3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血事故，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞
• 需要免疫抑制剂或类固醇的活性自身免疫性疾病（泼尼松> 10mg或同等学历）
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用改性剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代治疗（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质固醇替代疗法等）不认为是系统治疗的一种形式
• 需要用高剂量全身性皮质类固醇定义为地塞米松的PCNSL治疗> 4 mg/day或在注册后2周内连续3天生物等效
• 在给药之前，已经接受了4周内的全身性抗癌治疗，包括4周内的研究剂[可以考虑激酶抑制剂或其他短期半衰期药物的较短间隔]。或5个半衰期，以较短者为准。患有≤Grade2神经病的参与者可能有资格。
• 在开始研究治疗前2周接受大术接受≤2周的患者被排除在外。如果参与者接受了大手术，则必须在开始学习治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。计划在第一次剂量研究治疗后2周内进行手术的患者被排除在外。
• 参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）进行1周的冲洗。在研究治疗开始后的2周内，已接受了先前接受CNS疾病的放疗。
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的4周内使用了研究装置。

  - 注意：进入研究研究的后续阶段的参与者只要在上一剂剂量的上一剂剂量后4周之后，就可以参加。

• 在过去的3年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗。注意：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌，尿路上皮癌的过渡细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌，宫颈癌，原位）不受治疗的治疗疗法的参与者。
• 具有严重的超敏反应（≥3级），以研究剂和/或其任何赋形剂。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 已知患者患有不受控制的系统性感染（> CTCAE 2级），并且最近的感染需要静脉内抗感染治疗，在第一次剂量研究药物之前完成≤14天。
• 临床意义的心血管疾病，例如不受控制的或有症状的心律不齐，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> 2类），不稳定的心绞痛或筛查后6个月内的心肌梗塞或纽约定义的任何3类或4类心脏病心脏协会功能分类
• 尽管医疗管理最佳（根据研究者的评估），但仍无法控制高血压。
• 患者控制不良的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％或无法控制的类固醇诱导的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％。
• 非愈合伤口，溃疡或骨折。
• 已知的出血素质（例如，冯·威勒氏病）或血友病。
• 无法吞咽胶囊或疾病会显着影响胃肠道功能，例如吸收不良综合征，胃或小肠的切除或完全的肠梗阻。
• 同时给予中等或强抑制剂或强抑制剂的药物或细胞色素P450（CYP）3A4/5（需要在开始研究治疗之前停用2周）
• 酶诱导抗癫痫药（EIAED）需要停止并切换为2周，然后再开始使用试验药物
• 有艾滋病毒/艾滋病的已知历史
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA [定性]）感染。
• 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来
• 患有免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗的诊断（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）
• 接受过先前同种同种异体干细胞移植的患者
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求
• 在预计的研究期间内怀孕或母乳喂养或期望在预计的期间内构思或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。

• 与治疗相关的不良事件的参与者数量CTCAE版本5.0。 [时间范围：24个月]
  所有接受至少1剂研究治疗的受试者均应评估毒性。 DLT率将汇总，并将报告95％确切的二项式CI。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：24个月]
  客观反应率（ORR）定义为CR或PR最佳反应的患者比例。物体响应率将以95％精确的二项式CI报告。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。
• 响应率的持续时间[时间范围：24个月]
  响应持续时间将定义为对疾病进展或死亡时间的初始，完全或部分反应的时间形式。如果患者在研究结束前没有经历疾病的进展或死亡，则在上次肿瘤评估的当天将对反应持续时间进行审查。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。
• 无进展生存率（PFS）率[时间范围：24个月]
  从研究治疗的开始日期定义了无进展生存期（PFS），直到任何原因的进展或死亡日期，以先到者为准。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。
• 总生存率（OS）率[时间范围：24个月]
  总体生存（OS）定义为从研究治疗开始到死亡日期的时间。未知死亡的患者将在上次评估时进行审查，或者分析截止者以先到者为准。 OS，PFS和响应端点的持续时间将通过Kaplan-Meier方法进行评估，并基于对数字的转换为中位数提供95％的CI。对于活动分析的所有时间，将在上次可用数据时审查没有事件信息的患者。

这项研究正在评估3种药物的联合疗法作为复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗方法。

研究中使用的三种药物是：

• Pembrolizumab（MK3475）
• ibrutinib
• 利妥昔单抗

这是Pembrolizumab，Ibrutinib和Rituximab的开放标签，多中心的IB/II期试验，用于复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤的参与者。

• I期临床试验测试了研究干预措施的安全性，还试图定义研究干预的适当剂量以进行进一步研究。
• II期临床试验测试研究干预措施的安全性和有效性，以了解干预措施是否在治疗特定疾病方面起作用。 II期研究干预的剂量将取决于IB期的结果

• “研究”意味着正在研究干预措施。

  • FDA（美国食品药物管理局）尚未批准pembrolizumab，ibrutinib或利妥昔单抗用于复发性的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），但已批准用于其他用途，包括其他类型的非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤。
  • Pembrolizumab（MK-3475）已在实验实验和其他类型的癌症中进行了研究，这些研究的信息表明，pembrolizumab可能对这种类型的癌症有益。 Pembrolizumab是一种人源化的单克隆抗体。抗体是响应异物的一种常见蛋白质类型。抗体攻击异物并防止感染。还可以在实验室中生产抗体，以用于治疗患者。实验室制造的抗体也称为人源化单克隆抗体，旨在阻断受体的作用PD-1。 PD-1致力于帮助肿瘤细胞继续生长和繁殖。现在有几种用于癌症和其他疾病疗法的批准抗体。
  • ibrutinib是一种称为激酶抑制剂的药物。据信可以阻止一种称为激酶的蛋白质，该蛋白质有助于淋巴瘤细胞的生存和生长。通过阻止这一点，研究药物可能会杀死癌细胞或阻止其生长。
  • 利妥昔单抗是一种称为单克隆抗体的药物。抗体是响应异物的一种常见蛋白质类型。抗体攻击异物并防止感染。利妥昔单抗与免疫系统一起工作，并在治疗淋巴瘤的组合中显示出临床活性的证据。
• 研究研究程序包括：筛选资格和研究治疗，包括评估和后续访问。

• 研究中使用的三种药物是：

  • Pembrolizumab（MK3475）
  • ibrutinib
  • 利妥昔单抗
• 只要参与者没有严重的副作用，并且他们的疾病不会恶化，他们将获得长达2年的学习治疗。一旦学习，将在他们的余生中每3个月一次跟踪参与者。
• I期入学人数：大约9至12名参与者
• 第二阶段入学：大约25名患者

默克公司（Merck＆Co.

• 原发性中枢神经系统淋巴瘤
• 复发性癌症

• 药物：ibrutinib
  胶囊，每天被嘴巴
  其他名称：伊姆布鲁维卡
• 药物：Pembrolizumab
  每3周通过静脉注射（IV）作为静脉注射
  其他名称：keytruda
• 药物：利妥昔单抗
  被输注为静脉（静脉注射，iv）
  其他名称：

  • 丽图
  • Truxima

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 参与者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。这必须在执行任何不属于正常学科护理一部分的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试和其他研究要求。
• 签署知情同意的当天，参与者必须年满18岁。
• 患有病理确认的PCNSL的受试者在至少1系CNS定向治疗后进行了进展（对于IB期患者，允许无限量的进行量，还可以包括复发；对于II期，仅允许第一次复发）。筛查前至少4周对先前对初始治疗做出反应并完成初始治疗的经常性受试者（仅针对II期）。
• PCNSL受试者应具有可测量或可评估的MRI疾病的证据
• 能够从最初或最近的组织诊断中至少提交10个但最多20个未染色的福尔马林固定，石蜡装饰（FFPE）载玻片，以进行相关研究。从复发或初次手术时，将需要组织学确认的组织。如果组织不可用和/或诊断是由CSF或玻璃体活检进行的，则需要从整体PI获得批准。
• 受试者必须具有0-1的东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态（ECOG的评估应在注册日期之前的7天内进行）。
• 预期寿命> 3个月（在调查员的看来）
• 由于先前治疗引起的毒性必须稳定并回收至≤1级
• 必须能够忍受腰椎穿刺和/或Ommaya Taps

• 如下所述，证明了足够的器官功能，应在治疗开始后的14天内进行所有筛选实验室。

  • 血液学

    • 白血计数（WBC）≥2k/μl
    • 血小板计数≥100k/μl
    • 绝对中性粒细胞计数≥1.5k/μl
    • 血红蛋白> 9.0 g/dL或≥5.6mmol/l（必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下达到标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血）

  • 生物化学

    • 血清肌酐≤1.5x机构ULN或肌酐水平> 1.5倍的肌酐水平≥30ml/min测量或计算出的肌酐清除率≥30ml/min（肌酐清除率应根据机构标准计算）
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x ULN（肝转移的参与者≤5×ULN）
    • 总胆红素（TBILI）≤1.5X机构ULN（吉尔伯特综合征的受试者除外，其总胆红素水平必须<3.0 x机构ULN）或直接胆红素≤ULN≤ULN≤ULN≤ULN，bilirubin水平> 1.5×ULN的参与者

  • 凝血研究

    • INR或PT并激活的APTT≤1.5倍机构ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 具有育儿潜力的妇女（WOCBP）被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，必须在注册前72小时内患有血清怀孕阴性。

• 以下类别中的女性不被视为WOCBP：

  • 预先结构

  • 绝经前女性，其中1个：

    • 记录的子宫切除术
    • 有记录的双边分型切除术
    • 有记录的双侧卵形切除术
    • 注意：文档可以来自现场人员对参与者的病历，体检或病史访谈的审查。

  • 绝经后女性：绝经后状态被定义为没有替代医疗原因的12个月的月经。

    • 绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或激素替代疗法（HRT）的女性中绝经后状态。但是，在没有12个月的闭经的情况下，需要在绝经后范围内进行两次FSH测量的确认。
  • 如果HRT的女性在研究过程中希望继续继续其HRT，则需要质疑HRT的女性将其更年期的状态使用。否则，他们必须终止HRT，以便在研究入学前确认绝经后状态。

• 具有育儿潜力的妇女（WOCBP；请参见上面的定义），必须同意使用一种高效的避孕方法，始终如一地正确正确，如下所述，在研究中间以及研究中断后的120天内所述。

  • 1.用户依赖A的高效避孕方法（一致，正确使用时每年的故障率<1％。）

    • A。联合（雌激素和孕激素）激素避孕b，c

      • 我。口服
      • ii。静脉内
      • iii。透皮
      • iv。注射

    • b。仅孕激素的荷尔蒙避孕B，C，C

      • 我。口服
      • ii。注射

  • 2.用户依赖性较低的高效方法（始终且正确使用时，每年的失败率<1％）

    • A。仅孕激素 - 仅避孕植入物B，C
    • b。宫内激素释放系统（IUS）B
    • C。宫内装置（IUD）
    • d。双侧管阻塞
    • e。血管切除术的伴侣：流量伴侣是一种高效的避孕方法，只要伴侣是WOCBP的唯一男性性伴侣，并且已经确认了精子的缺乏。如果没有，则应使用另一种高效的避孕方法。
    • F。性禁欲：只有在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性恋交往，则性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。性禁欲的可靠性需要根据研究持续时间以及参与者的首选和通常的生活方式进行评估。

  • 注意：使用应与有关临床研究参与者使用避孕方法使用的本地法规一致。

    • 典型的使用衰竭率低于完美使用的故障率（即始终如一，正确使用时）。
    • 如果由于与研究治疗的相互作用而可能会降低荷尔蒙避孕功效，则必须在治疗期内，至少在研究治疗期间以及在研究治疗后的研究中停药后120天，还必须使用避孕套。
    • 如果本地要求，根据临床试验促进组（CTFG）指南，可接受的避孕植入物仅限于抑制排卵的植入物。

• 男性参与者必须同意使用以下至少一种避孕方法，从最后一次剂量治疗后的第120天开始进行研究疗法：

  • 1.避免在阴茎宣传的交往中，作为他们通常的和偏爱的生活方式（长期避免并持续持续），并同意保持戒酒
  • 2.使用男性避孕套加合作伙伴使用避孕方法，每年的失败率为<1％，如资格准则3.1.13中所述，当时与当前未怀孕的育儿潜力的女性进行阴茎性交往时。
  • A。注意：患有怀孕或母乳喂养伴侣的男性必须同意在阴茎渗透期间戒酒或使用男性避孕套。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者将没有资格参加该研究。

• 无法接受MRI大脑的患者
• 大脑干病变大的患者
• 眼内PCNSL没有大脑或脊髓疾病的证据。
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对另一个刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如，CTLA-4，OX-，OX-， 40，CD137）
• 以前的Ibrutinib或其他BTK抑制剂使用
• 在研究的第一阶段部分中，在初始线疗法（难治）中的进展的受试者不得
• > 2级内出血' target='_blank'>颅内出血的患者
• 排除抗凝治疗的受试者，但如果在研究中诊断出PE/DVT，则允许使用抗凝剂治疗血栓栓塞症。
• 在研究治疗开始前3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血事故，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞
• 需要免疫抑制剂或类固醇的活性自身免疫性疾病（泼尼松> 10mg或同等学历）
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用改性剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代治疗（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质固醇替代疗法等）不认为是系统治疗的一种形式
• 需要用高剂量全身性皮质类固醇定义为地塞米松的PCNSL治疗> 4 mg/day或在注册后2周内连续3天生物等效
• 在给药之前，已经接受了4周内的全身性抗癌治疗，包括4周内的研究剂[可以考虑激酶抑制剂或其他短期半衰期药物的较短间隔]。或5个半衰期，以较短者为准。患有≤Grade2神经病的参与者可能有资格。
• 在开始研究治疗前2周接受大术接受≤2周的患者被排除在外。如果参与者接受了大手术，则必须在开始学习治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。计划在第一次剂量研究治疗后2周内进行手术的患者被排除在外。
• 参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）进行1周的冲洗。在研究治疗开始后的2周内，已接受了先前接受CNS疾病的放疗。
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的4周内使用了研究装置。

  - 注意：进入研究研究的后续阶段的参与者只要在上一剂剂量的上一剂剂量后4周之后，就可以参加。

• 在过去的3年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗。注意：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌，尿路上皮癌的过渡细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌，宫颈癌，原位）不受治疗的治疗疗法的参与者。
• 具有严重的超敏反应（≥3级），以研究剂和/或其任何赋形剂。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 已知患者患有不受控制的系统性感染（> CTCAE 2级），并且最近的感染需要静脉内抗感染治疗，在第一次剂量研究药物之前完成≤14天。
• 临床意义的心血管疾病，例如不受控制的或有症状的心律不齐，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> 2类），不稳定的心绞痛或筛查后6个月内的心肌梗塞或纽约定义的任何3类或4类心脏病心脏协会功能分类
• 尽管医疗管理最佳（根据研究者的评估），但仍无法控制高血压。
• 患者控制不良的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％或无法控制的类固醇诱导的糖尿病，糖基化血红蛋白> 8％。
• 非愈合伤口，溃疡或骨折。
• 已知的出血素质（例如，冯·威勒氏病）或血友病。
• 无法吞咽胶囊或疾病会显着影响胃肠道功能，例如吸收不良综合征，胃或小肠的切除或完全的肠梗阻。
• 同时给予中等或强抑制剂或强抑制剂的药物或细胞色素P450（CYP）3A4/5（需要在开始研究治疗之前停用2周）
• 酶诱导抗癫痫药（EIAED）需要停止并切换为2周，然后再开始使用试验药物
• 有艾滋病毒/艾滋病的已知历史
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA [定性]）感染。
• 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来
• 患有免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗的诊断（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）
• 接受过先前同种同种异体干细胞移植的患者
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求
• 在预计的研究期间内怀孕或母乳喂养或期望在预计的期间内构思或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。