• 在患有TP53突变体NHL的受试者中，确定与Ibrutinib结合使用的APR-246的DLT，或与Venetoclax + Rituximab治疗结合使用，包括R/R CLL和R/R MCL的受试者。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  根据国家癌症研究所的不良事件术语标准，DLT的出现，分类和分级。
• 评估与APR-246与ibrutinib和Venetoclax + Rituximab治疗相关的治疗急性不良事件（TEAE）和严重的不良事件（SAE）的频率。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  与ibrutinib和venetoclax +利妥昔单抗治疗相关的TEA和SAE的频率
• 确定具有TP53突变体NHL的受试者中的最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D），包括R/R CLL和R/R MCL的受试者。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  APR-246的最高剂量具有可接受的毒性（RP2D为APR-246）（剂量产生DLT的20％）。

第1阶段，开放标签，剂量调查和队列扩张研究，以确定APR-246（Eprenetapopt）（Eprenetapopt）的初步安全性，耐受性和药代动力学（PK），并结合Ibrutinib或Venetoclax + Venetoclax + Rituximab治疗的受试者的TP53--疗法中的初步安全性，耐受性和膨胀研究。突变NHL，包括复发和/或难治性（R/R）CLL和R/R MCL。

该研究包括安全引导部分，然后在患有R/R CLL和R/R MCL的受试者中扩展部分。

• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤
• 慢性淋巴细胞性白血病
• 地幔细胞淋巴瘤

• 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  每个周期的APR-246 D1-4
• 药物：ibrutinib
  Ibrutinib将以标准剂量和时间表进行。
• 药物：venetoclax-r
  Venetoclax和Rituximab将以标准剂量和时间表进行。

• 实验：安全导线 - in COHORT 1
  R/R TP53突变的受试者CLL。
  干预措施：

  • 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  • 药物：ibrutinib
• 实验：安全导线 - in COHORT 2
  R/R TP53突变的受试者CLL。
  干预措施：

  • 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  • 药物：venetoclax-r
• 实验：扩展队列
  R/R TP53突变的受试者和/或MCL
  干预措施：

  • 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  • 药物：ibrutinib
  • 药物：venetoclax-r

纳入标准：

1. 能够理解并愿意并且能够遵守研究要求并提供书面知情同意。
2. 记录的R/R CLL或R/R MCL的组织学诊断
3. 安全引导队列1：最新方案不包括BTK抑制剂治疗的患者。
4. 安全引导队列2：最新方案不包括Bcl-2抑制剂治疗的患者。
5. 凝血酶原时间（或国际归一化比率）和部分血栓形成时间不超过1.2倍机构的正常范围。

6. 根据筛查时的局部实验室参考范围，足够的BM功能独立于生长因子或输血支持，如下：

   1. 血小板计数≥75000/mm3;
   2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/mm3，除非细胞质显然是由于CLL或MCL的骨髓参与而引起的
   3. 总血红蛋白≥9g/dL（筛查后2周内没有输血支持）；

7. 由以下实验室值定义的足够器官功能：

   1. 肌酐清除率≥30mL/min。
   2. 除非由于吉尔伯特综合征，NHL器官受累，控制的免疫溶血或被认为是常规输血的作用，否则总血清胆红素≤1.5倍（ULN）的上限（ULN）。
   3. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN，除非由于NHL器官受累。
8. 签署知情同意书时的年龄≥18岁。
9. 至少一个不是良性或可能良性的TP53突变。
10. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0、1或2。
11. 预计预期寿命≥12周。

12. 有生育潜力的妇女和具有生育潜力的女性伴侣的男性必须愿意使用有效的避孕形式。

    排除标准：

13. 对黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或拉斯伯里酶的已知过敏的患者。
14. 为了使患者在该方案上接受利妥昔单抗，禁止对利妥昔单抗过敏。
15. 没有伴随的抗癌疗法，免疫疗法，细胞或​​放射疗法。在第一次剂量的研究治疗前3周内没有进行大手术。
16. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）或免疫血小板减少症。
17. 在开始研究治疗后的7天内，消费葡萄柚，葡萄柚产品，塞维利亚橘子或星级水果。
18. 与疾病相关的类固醇相关的类固醇可以在任何剂量下进行，但必须在任何研究治疗开始之前停止。在研究开始时，对于非癌症相关条件，每天允许长期使用皮质类固醇。
19. 在过去的30天内或以下任何一个中，同种异体或自体干细胞移植（SCT）或CAR-T治疗的史：
20. 活性移植与宿主疾病（GVHD）
21. 移植后血细胞计数不完全的血细胞计数中的细胞质减少；
22. 需要抗周期性疗法来治疗神经毒性的残留症状> CAR-T治疗1级；
23. 正在进行的免疫抑制疗法。
24. 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性的已知史。
25. 主动肝炎B/C。
26. 已知的中枢神经系统（CNS）受淋巴瘤的参与。如果向赞助商提供了令人信服的临床原理，则先前接受神经学稳定且没有疾病证据的中枢神经系统参与的患者可能有资格。
27. 研究人员认为，已知的神经系统疾病或残留神经毒性可能使患者面临神经系统毒性的风险增加。
28. 心脏异常。
29. 签署同意时，伴随的恶性肿瘤或以前的恶性肿瘤，不到1年的无疾病间隔。
30. 怀孕或母乳喂养的女性患者。
31. 主动不受控制的全身感染。
32. 在第一次剂量的研究治疗之前，以较短者为准，在30天内或在5 T1/2之内收到了研究剂。
33. 临床上显着的活性吸收不良综合征或其他可能影响依鲁替尼或Venetoclax胃肠道吸收的状况。
34. 当前用某些强大的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂和/或强p-gp抑制剂的治疗。

• 在患有TP53突变体NHL的受试者中，确定与Ibrutinib结合使用的APR-246的DLT，或与Venetoclax + Rituximab治疗结合使用，包括R/R CLL和R/R MCL的受试者。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  根据国家癌症研究所的不良事件术语标准，DLT的出现，分类和分级。
• 评估与APR-246与ibrutinib和Venetoclax + Rituximab治疗相关的治疗急性不良事件（TEAE）和严重的不良事件（SAE）的频率。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  与ibrutinib和venetoclax +利妥昔单抗治疗相关的TEA和SAE的频率
• 确定具有TP53突变体NHL的受试者中的最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D），包括R/R CLL和R/R MCL的受试者。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  APR-246的最高剂量具有可接受的毒性（RP2D为APR-246）（剂量产生DLT的20％）。

第1阶段，开放标签，剂量调查和队列扩张研究，以确定APR-246（Eprenetapopt）（Eprenetapopt）的初步安全性，耐受性和药代动力学（PK），并结合Ibrutinib或Venetoclax + Venetoclax + Rituximab治疗的受试者的TP53--疗法中的初步安全性，耐受性和膨胀研究。突变NHL，包括复发和/或难治性（R/R）CLL和R/R MCL。

该研究包括安全引导部分，然后在患有R/R CLL和R/R MCL的受试者中扩展部分。

• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤
• 慢性淋巴细胞性白血病
• 地幔细胞淋巴瘤

• 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  每个周期的APR-246 D1-4
• 药物：ibrutinib
  Ibrutinib将以标准剂量和时间表进行。
• 药物：venetoclax-r
  Venetoclax和Rituximab将以标准剂量和时间表进行。

• 实验：安全导线 - in COHORT 1
  R/R TP53突变的受试者CLL。
  干预措施：

  • 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  • 药物：ibrutinib
• 实验：安全导线 - in COHORT 2
  R/R TP53突变的受试者CLL。
  干预措施：

  • 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  • 药物：venetoclax-r
• 实验：扩展队列
  R/R TP53突变的受试者和/或MCL
  干预措施：

  • 药物：4月246日（Eprenetapopt）
  • 药物：ibrutinib
  • 药物：venetoclax-r

纳入标准：

1. 能够理解并愿意并且能够遵守研究要求并提供书面知情同意。
2. 记录的R/R CLL或R/R MCL的组织学诊断
3. 安全引导队列1：最新方案不包括BTK抑制剂治疗的患者。
4. 安全引导队列2：最新方案不包括Bcl-2抑制剂治疗的患者。
5. 凝血酶原时间（或国际归一化比率）和部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间不超过1.2倍机构的正常范围。

6. 根据筛查时的局部实验室参考范围，足够的BM功能独立于生长因子或输血支持，如下：

   1. 血小板计数≥75000/mm3;
   2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/mm3，除非细胞质显然是由于CLL或MCL的骨髓参与而引起的
   3. 总血红蛋白≥9g/dL（筛查后2周内没有输血支持）；

7. 由以下实验室值定义的足够器官功能：

   1. 肌酐清除率≥30mL/min。
   2. 除非由于吉尔伯特综合征，NHL器官受累，控制的免疫溶血或被认为是常规输血的作用，否则总血清胆红素≤1.5倍（ULN）的上限（ULN）。
   3. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN，除非由于NHL器官受累。
8. 签署知情同意书时的年龄≥18岁。
9. 至少一个不是良性或可能良性的TP53突变。
10. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0、1或2。
11. 预计预期寿命≥12周。

12. 有生育潜力的妇女和具有生育潜力的女性伴侣的男性必须愿意使用有效的避孕形式。

    排除标准：

13. 对黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或拉斯伯里酶的已知过敏的患者。
14. 为了使患者在该方案上接受利妥昔单抗，禁止对利妥昔单抗过敏。
15. 没有伴随的抗癌疗法，免疫疗法，细胞或​​放射疗法。在第一次剂量的研究治疗前3周内没有进行大手术。
16. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）或免疫血小板减少症。
17. 在开始研究治疗后的7天内，消费葡萄柚，葡萄柚产品，塞维利亚橘子或星级水果。
18. 与疾病相关的类固醇相关的类固醇可以在任何剂量下进行，但必须在任何研究治疗开始之前停止。在研究开始时，对于非癌症相关条件，每天允许长期使用皮质类固醇。
19. 在过去的30天内或以下任何一个中，同种异体或自体干细胞移植（SCT）或CAR-T治疗的史：
20. 活性移植与宿主疾病（GVHD）
21. 移植后血细胞计数不完全的血细胞计数中的细胞质减少；
22. 需要抗周期性疗法来治疗神经毒性的残留症状> CAR-T治疗1级；
23. 正在进行的免疫抑制疗法。
24. 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性的已知史。
25. 主动肝炎B/C。
26. 已知的中枢神经系统（CNS）受淋巴瘤的参与。如果向赞助商提供了令人信服的临床原理，则先前接受神经学稳定且没有疾病证据的中枢神经系统参与的患者可能有资格。
27. 研究人员认为，已知的神经系统疾病或残留神经毒性可能使患者面临神经系统毒性的风险增加。
28. 心脏异常。
29. 签署同意时，伴随的恶性肿瘤或以前的恶性肿瘤，不到1年的无疾病间隔。
30. 怀孕或母乳喂养的女性患者。
31. 主动不受控制的全身感染。
32. 在第一次剂量的研究治疗之前，以较短者为准，在30天内或在5 T1/2之内收到了研究剂。
33. 临床上显着的活性吸收不良综合征或其他可能影响依鲁替尼或Venetoclax胃肠道吸收的状况。
34. 当前用某些强大的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂和/或强p-gp抑制剂的治疗。