• 响应持续时间，无进展生存＆amp;总生存期[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  确定反应的持续时间，无进展生存和整体生存率
• 安全＆amp; M7824的耐受性[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  确定胸腺瘤和胸腺癌的参与者每2周一次给予1200 mg M7824的安全性和耐受性

• 响应持续时间，无进展生存＆amp;总生存期[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  为了确定反应的持续时间，无进展的生存和整体生存率
• 安全＆amp; M7824的耐受性[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  确定胸腺瘤和胸腺癌患者每2周施用一次1200 mg M7824的安全性和耐受性

背景：

胸腺瘤和胸腺癌是胸腺的疾病。基于铂的化学疗法是这些疾病的标准治疗方法。但是在许多情况下，该疾病在治疗后会恢复。研究人员想看看新药是否可以提供帮助。

客观的：

看看Bintrafusp Alfa（M7824）是否是胸腺瘤和胸腺癌的有效治疗方法。

合格：

患有胸腺瘤或胸腺癌及其疾病的18岁及以上的人在接受至少一个含白铂的化学疗法治疗计划后恢复或进展

设计：

参与者将在单独的协议下进行筛选。他们的医学，医学和治疗史将进行审查。如果没有样品，他们将进行肿瘤活检。

参与者将每2周接受一次研究药物作为静脉输注。为此，将小型塑料管放入臂静脉中。

在研究期间，参与者将经历以下内容：

医学评论

体检

审查其症状和进行正常活动的能力

血液和尿液检查

大腿肌肉扫描（使用MRI）

肿瘤评估（使用MRI或CT）

心脏和肺功能测试

甲状腺测试

皮肤评估。

参与者可能有肿瘤活检。他们的一些血液和活检样品将用于基因测试。

参与者可以服用研究药物，直到他们的疾病恶化或无法忍受治疗。

停止治疗后2和6周，参与者将进行随访。然后，他们将每3个月进行一次长期随访。这些可能包括成像扫描。可以通过电话进行访问，并在其医生办公室进行扫描（如果需要）。

背景

• 基于铂的化学疗法是晚期不可切除的胸腺上皮肿瘤（TET）的护理标准。然而，这些患者中有一半以上患有疾病复发，需要二线治疗。
• 对于在含铂金或之后患有疾病进展的患者，不需要治疗复发性胸腺瘤和胸腺癌的批准药物，并且需要新的治疗选择。

治疗。

- 我们已经证明了复发TET患者的免疫检查点抑制的安全性和临床活性。在正在进行的试验中（NCT03076554），我们已经证明了Avelumab，一种反编程

死亡配体1（PD-L1）抗体可诱导主要反应并具有可接受的安全性。

• 联合免疫疗法正在评估各种癌症的治疗，但尚未研究用于治疗TET。靶向PD-1/PD-L1轴的免疫疗法可以与其他免疫检查点抑制剂，癌症疫苗和抗促性因子疗法结合使用。
• Bintrafusp Alfa是一种靶向PD-L1和转化生长因子β（TGF-BETA）的双功能融合蛋白（TGF-BETA），已显示出对经过预先治疗的实体瘤的活性1/PD-L1抑制剂。
• 回顾性分析从20阶段IV胸腺癌和13例III/IV期胸腺瘤患者获得的化学疗法组织，在65％的胸腺癌和15％的胸腺瘤病例中显示了TGF-B表达胸腺癌患者（30个月对63个月）。
• 作为第一阶段临床试验的一部分，用Bintrafusp alfa进行治疗导致了一段短期的疾病稳定，并且一名患有大量预处理的患者没有免疫相关的不良事件，他的B3胸腺瘤是具有较大疾病负担的亚型B3胸腺瘤
• 需要进一步研究复发TET的患者的Bintrafusp alfa，以定义TET患者中该药物的临床活性和安全性。

主要目标

- 确定患有复发或难治性胸腺瘤和胸腺癌的参与者中对Bintrafusp alfa的客观反应率（ORR）。

合格

• 在研究入学之前或拒绝化学疗法的参与者之前，与以前已经接受至少一种患有一种进行性性疾病的化学疗法治疗的组织学确认，无法切除的胸腺瘤或胸腺癌的参与者，或拒绝化学疗法。
• 入学前进行性和可测量疾病
• 除白癜风，自身免疫性甲状腺疾病或纯红细胞植物外，没有自身免疫性疾病的病史
• 足够的肾脏，肝和造血功能

设计

• 这将是一项单臂II期研究，旨在确定复发或难治性胸腺瘤和胸腺癌的参与者中用Bintrafusp alfa治疗的临床活性。
• Bintrafusp Alfa将以静脉注射1200 mg的剂量每两周施用，直到疾病进展或无法忍受的不良事件发生。为期两周的时期将构成一个周期。
• Simon最佳两阶段II期试验设计将用于排除不可接受的低响应率20％的低反应率，而提高了45％的响应率
• 参与者将参加2种疾病队列，胸腺瘤和胸腺癌，每种肿瘤类型最多可评估的参与者。应计天花板将设置为38名参与者，以解释不可避免的参与者。
• 通过持续的反应或疾病稳定（大于或等于6个月）完成了12个月的治疗的参与者将有一种终止主动治疗的选择，如果放射线或临床疾病活动是，则可以恢复治疗的能力在随访期间注意到。在重新启动Bintrafusp alfa治疗时，应满足所有资格标准。
• 每三个周期（6周）完成后，使用改良的免疫相关的恢复标准将评估肿瘤反应。在可能的情况下，将进行可选的肿瘤活检预处理，在参与者对治疗反应或6周（以较早者为准）中进行3剂后，以评估与治疗相关的，肿瘤内变化。

• 胸腺上皮肿瘤
• 复发性胸腺瘤
• 胸腺癌

• 纳入标准：

2.1.1.1患者必须在组织学上确认（病理学系/CCR/NCI）胸腺瘤或胸腺癌。

2.1.1.2患者必须至少有一条以前的基于铂的化学疗法或患者必须拒绝细胞毒性化学疗法。进行性疾病必须在研究入学之前记录，并且患者必须患有不适合手术切除的晚期，无法切除的疾病。

2.1.1.3疾病必须通过1.1进行至少1个一维可测量的病变来测量。

2.1.1.4患者必须年龄> 18岁。

2.1.1.5 ECOG性能状态<1

2.1.1.6患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

- 吸收性中性粒细胞> 1,500/mm3

或者

> 1.5 x 109/l

- platelets> 100,000/mm3

或者

> 100 x 109/l

• 血红蛋白> 9g/dl（可能已经输了）
• 总胆红素小于或等于正常范围的上限1.5 x

（ULN）

-ast（sgot）/alt（sgpt）<1.5 x ULN

或者

<5 x ULN，用于肝脏转移性疾病的受试者

- 临床实验室中使用EGRF计算得出的大于或等于60 mL/min/1.73 m2的造克汀清除率

2.1.1.7筛查生育潜力（WOCBP）的筛查时血清或尿液妊娠试验。注意：WOCBP被定义为任何经历过初任并且没有成功手术绝育或不是绝经后的女性。如有必要，为了确认绝经后状态，将在筛查中包括FSH水平。 Bintrafusp Alfa对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，在研究入学期间，研究参与期间以及最后一次剂量的最后剂量至少2个月后药品。

2.1.1.8先前治疗的大脑或中枢神经系统转移的患者符合条件，只要受试者已从放射疗法的任何急性副作用中恢复，并且不需要对类固醇进行治疗，并且任何整个脑放射疗法至少在入学前2周完成。

2.1.1.9受试者理解的能力以及愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

2.1.2.1过敏反应的史归因于与Bintrafusp alfa相似的化学或生物学组成的化合物。

2.1.2.2不允许对PD-1或PD-L1定向的免疫检查点阻断进行事先处理。只要由于威胁生命的不良事件而停止治疗，就可以根据调查人员的酌情决定（仅通过先前治疗的实验室异常而不会将患者排除该试验中的患者），因此可以根据研究人员的酌情决定获得其他免疫调节药物（例如癌症疫苗）。

2.1.2.3与非渗透药物的同时治疗

2.1.2.4治疗前14天内先前的抗癌治疗（例如，细胞减少疗法，放射疗法[除姑息性骨骼定向放疗外]，免疫治疗或细胞因子疗法，除促红细胞生成素外）;治疗前14天内进行大术（不包括事先诊断活检）；在治疗前14天内，先前的全身疗法（或5种药物的半液体，以较短者为准），具有免疫抑制剂；在治疗前7天内使用荷尔蒙药物进行抗癌治疗；或在治疗前14天内使用任何研究药物。

2.1.2.5注意：接受双膦酸盐或地诺单抗的受试者是符合条件的，只要在治疗前至少14天就开始治疗。

2.1.2.6过去2年内以前的恶性疾病的病史有以下例外：皮肤的基底或鳞状细胞癌，原位宫颈癌，导管癌，乳腺乳头状或乳头状或卵泡的乳腺癌甲状腺瘤以及非肌肉炎症性胸膜癌的原位癌症。

2.1.2.7自身免疫性疾病的活跃或病史，在接受免疫刺激剂时可能会恶化，除了白癜风，自身免疫性甲状腺疾病或纯红细胞植物外，可以通过药物治疗进行充分治疗。此外，抗乙酰胆碱受体结合和抗脱位抗体在筛查过程中也将检查，即使没有自身免疫性疾病的临床史，患者也不符合阳性。

2.1.2.8每天接受全身性皮质类固醇的患者每日泼尼松等效。然而，如排除标准2.1.2.7中所述，在没有自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量每天10毫克泼尼松当量的剂量。

2.1.2.9主动感染需要全身治疗或重大急性或慢性感染，包括：

• 筛查中的丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（如果抗HCV抗体筛查测试阳性，则HBV表面抗原阳性或HCV RNA阳性）。
• 在筛查或已知获得的免疫缺陷综合征中，艾滋病毒阳性或测试HIV阳性的已知史。

HIV阳性TET患者不合格，因为用免疫检查点抑制剂治疗后会产生机会性感染。另外，由于潜在的免疫缺陷，TET患者患机会性感染的风险更高。该患者人群已经记录了先前的传播疱疹病毒，巨细胞病毒和真菌感染的病例。

2.1.2.10先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。

2.1.2.11与先前疗法有关的持续毒性（NCI CTCAEv。5级> 1）；但是，可以接受脱发，感觉神经病等级小于或等于2，或其他等级小于或等于2不构成基于研究者的判断的安全风险的2。

2.1.2.12孕妇或哺乳期妇女。孕妇被排除在这项研究之外，因为Bintrafusp alfa中的药物类别称为抗塑料/单克隆抗体，具有致病性或流型剂效应的潜力。因为在母亲接受Bintrafusp alfa治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受了Bintrafusp alfa治疗，则应停止母乳喂养。

2.1.2.13已知的酒精或药物滥用。

2.1.2.14不受控制的间流疾病，包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病/社交情况，这些疾病会限制限制研究要求。所有其他严重的急性或慢性医学疾病，包括免疫结肠炎，炎症性肠病，免疫肺炎，肺纤维化或精神病病，包括最近（过去一年）或主动自杀念头或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加这项研究。研究人员认为，患有出血临床或最近考虑的重大出血事件的参与者也被排除在研究药物治疗的高风险中。

2.1.2.15在治疗前4周内进行活疫苗，除了针对COVID-19的疫苗接种外。

• 响应持续时间，无进展生存＆amp;总生存期[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  确定反应的持续时间，无进展生存和整体生存率
• 安全＆amp; M7824的耐受性[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  确定胸腺瘤和胸腺癌的参与者每2周一次给予1200 mg M7824的安全性和耐受性

• 响应持续时间，无进展生存＆amp;总生存期[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  为了确定反应的持续时间，无进展的生存和整体生存率
• 安全＆amp; M7824的耐受性[时间范围：从治疗开始到疾病进展/复发]
  确定胸腺瘤和胸腺癌患者每2周施用一次1200 mg M7824的安全性和耐受性

背景：

胸腺瘤和胸腺癌是胸腺的疾病。基于铂的化学疗法是这些疾病的标准治疗方法。但是在许多情况下，该疾病在治疗后会恢复。研究人员想看看新药是否可以提供帮助。

客观的：

看看Bintrafusp Alfa（M7824）是否是胸腺瘤和胸腺癌的有效治疗方法。

合格：

患有胸腺瘤或胸腺癌及其疾病的18岁及以上的人在接受至少一个含白铂的化学疗法治疗计划后恢复或进展

设计：

参与者将在单独的协议下进行筛选。他们的医学，医学和治疗史将进行审查。如果没有样品，他们将进行肿瘤活检。

参与者将每2周接受一次研究药物作为静脉输注。为此，将小型塑料管放入臂静脉中。

在研究期间，参与者将经历以下内容：

医学评论

体检

审查其症状和进行正常活动的能力

血液和尿液检查

大腿肌肉扫描（使用MRI）

肿瘤评估（使用MRI或CT）

心脏和肺功能测试

甲状腺测试

皮肤评估。

参与者可能有肿瘤活检。他们的一些血液和活检样品将用于基因测试。

参与者可以服用研究药物，直到他们的疾病恶化或无法忍受治疗。

停止治疗后2和6周，参与者将进行随访。然后，他们将每3个月进行一次长期随访。这些可能包括成像扫描。可以通过电话进行访问，并在其医生办公室进行扫描（如果需要）。

背景

• 基于铂的化学疗法是晚期不可切除的胸腺上皮肿瘤（TET）的护理标准。然而，这些患者中有一半以上患有疾病复发，需要二线治疗。
• 对于在含铂金或之后患有疾病进展的患者，不需要治疗复发性胸腺瘤和胸腺癌的批准药物，并且需要新的治疗选择。

治疗。

- 我们已经证明了复发TET患者的免疫检查点抑制的安全性和临床活性。在正在进行的试验中（NCT03076554），我们已经证明了Avelumab，一种反编程

死亡配体1（PD-L1）抗体可诱导主要反应并具有可接受的安全性。

• 联合免疫疗法正在评估各种癌症的治疗，但尚未研究用于治疗TET。靶向PD-1/PD-L1轴的免疫疗法可以与其他免疫检查点抑制剂，癌症疫苗和抗促性因子疗法结合使用。
• Bintrafusp Alfa是一种靶向PD-L1和转化生长因子β（TGF-BETA）的双功能融合蛋白（TGF-BETA），已显示出对经过预先治疗的实体瘤的活性1/PD-L1抑制剂。
• 回顾性分析从20阶段IV胸腺癌和13例III/IV期胸腺瘤患者获得的化学疗法组织，在65％的胸腺癌和15％的胸腺瘤病例中显示了TGF-B表达胸腺癌患者（30个月对63个月）。
• 作为第一阶段临床试验的一部分，用Bintrafusp alfa进行治疗导致了一段短期的疾病稳定，并且一名患有大量预处理的患者没有免疫相关的不良事件，他的B3胸腺瘤是具有较大疾病负担的亚型B3胸腺瘤
• 需要进一步研究复发TET的患者的Bintrafusp alfa，以定义TET患者中该药物的临床活性和安全性。

主要目标

- 确定患有复发或难治性胸腺瘤和胸腺癌的参与者中对Bintrafusp alfa的客观反应率（ORR）。

合格

• 在研究入学之前或拒绝化学疗法的参与者之前，与以前已经接受至少一种患有一种进行性性疾病的化学疗法治疗的组织学确认，无法切除的胸腺瘤或胸腺癌的参与者，或拒绝化学疗法。
• 入学前进行性和可测量疾病
• 除白癜风，自身免疫性甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病或纯红细胞植物外，没有自身免疫性疾病的病史
• 足够的肾脏，肝和造血功能

设计

• 这将是一项单臂II期研究，旨在确定复发或难治性胸腺瘤和胸腺癌的参与者中用Bintrafusp alfa治疗的临床活性。
• Bintrafusp Alfa将以静脉注射1200 mg的剂量每两周施用，直到疾病进展或无法忍受的不良事件发生。为期两周的时期将构成一个周期。
• Simon最佳两阶段II期试验设计将用于排除不可接受的低响应率20％的低反应率，而提高了45％的响应率
• 参与者将参加2种疾病队列，胸腺瘤和胸腺癌，每种肿瘤类型最多可评估的参与者。应计天花板将设置为38名参与者，以解释不可避免的参与者。
• 通过持续的反应或疾病稳定（大于或等于6个月）完成了12个月的治疗的参与者将有一种终止主动治疗的选择，如果放射线或临床疾病活动是，则可以恢复治疗的能力在随访期间注意到。在重新启动Bintrafusp alfa治疗时，应满足所有资格标准。
• 每三个周期（6周）完成后，使用改良的免疫相关的恢复标准将评估肿瘤反应。在可能的情况下，将进行可选的肿瘤活检预处理，在参与者对治疗反应或6周（以较早者为准）中进行3剂后，以评估与治疗相关的，肿瘤内变化。

• 胸腺上皮肿瘤
• 复发性胸腺瘤
• 胸腺癌

• 纳入标准：

2.1.1.1患者必须在组织学上确认（病理学系/CCR/NCI）胸腺瘤或胸腺癌。

2.1.1.2患者必须至少有一条以前的基于铂的化学疗法或患者必须拒绝细胞毒性化学疗法。进行性疾病必须在研究入学之前记录，并且患者必须患有不适合手术切除的晚期，无法切除的疾病。

2.1.1.3疾病必须通过1.1进行至少1个一维可测量的病变来测量。

2.1.1.4患者必须年龄> 18岁。

2.1.1.5 ECOG性能状态<1

2.1.1.6患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下所示：

- 吸收性中性粒细胞> 1,500/mm3

或者

> 1.5 x 109/l

- platelets> 100,000/mm3

或者

> 100 x 109/l

• 血红蛋白> 9g/dl（可能已经输了）
• 总胆红素小于或等于正常范围的上限1.5 x

（ULN）

-ast（sgot）/alt（sgpt）<1.5 x ULN

或者

<5 x ULN，用于肝脏转移性疾病的受试者

- 临床实验室中使用EGRF计算得出的大于或等于60 mL/min/1.73 m2的造克汀清除率

2.1.1.7筛查生育潜力（WOCBP）的筛查时血清或尿液妊娠试验。注意：WOCBP被定义为任何经历过初任并且没有成功手术绝育或不是绝经后的女性。如有必要，为了确认绝经后状态，将在筛查中包括FSH水平。 Bintrafusp Alfa对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，在研究入学期间，研究参与期间以及最后一次剂量的最后剂量至少2个月后药品。

2.1.1.8先前治疗的大脑或中枢神经系统转移的患者符合条件，只要受试者已从放射疗法的任何急性副作用中恢复，并且不需要对类固醇进行治疗，并且任何整个脑放射疗法至少在入学前2周完成。

2.1.1.9受试者理解的能力以及愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

2.1.2.1过敏反应的史归因于与Bintrafusp alfa相似的化学或生物学组成的化合物。

2.1.2.2不允许对PD-1或PD-L1定向的免疫检查点阻断进行事先处理。只要由于威胁生命的不良事件而停止治疗，就可以根据调查人员的酌情决定（仅通过先前治疗的实验室异常而不会将患者排除该试验中的患者），因此可以根据研究人员的酌情决定获得其他免疫调节药物（例如癌症疫苗）。

2.1.2.3与非渗透药物的同时治疗

2.1.2.4治疗前14天内先前的抗癌治疗（例如，细胞减少疗法，放射疗法[除姑息性骨骼定向放疗外]，免疫治疗或细胞因子疗法，除促红细胞生成素外）;治疗前14天内进行大术（不包括事先诊断活检）；在治疗前14天内，先前的全身疗法（或5种药物的半液体，以较短者为准），具有免疫抑制剂；在治疗前7天内使用荷尔蒙药物进行抗癌治疗；或在治疗前14天内使用任何研究药物。

2.1.2.5注意：接受双膦酸盐或地诺单抗的受试者是符合条件的，只要在治疗前至少14天就开始治疗。

2.1.2.6过去2年内以前的恶性疾病的病史有以下例外：皮肤的基底或鳞状细胞癌，原位宫颈癌，导管癌，乳腺乳头状或乳头状或卵泡的乳腺癌甲状腺瘤以及非肌肉炎症性胸膜癌的原位癌症。

2.1.2.7自身免疫性疾病的活跃或病史，在接受免疫刺激剂时可能会恶化，除了白癜风，自身免疫性甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病或纯红细胞植物外，可以通过药物治疗进行充分治疗。此外，抗乙酰胆碱受体结合和抗脱位抗体在筛查过程中也将检查，即使没有自身免疫性疾病的临床史，患者也不符合阳性。

2.1.2.8每天接受全身性皮质类固醇的患者每日泼尼松等效。然而，如排除标准2.1.2.7中所述，在没有自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇剂量每天10毫克泼尼松当量的剂量。

2.1.2.9主动感染需要全身治疗或重大急性或慢性感染，包括：

• 筛查中的丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（如果抗HCV抗体筛查测试阳性，则HBV表面抗原阳性或HCV RNA阳性）。
• 在筛查或已知获得的免疫缺陷综合征中，艾滋病毒阳性或测试HIV阳性的已知史。

HIV阳性TET患者不合格，因为用免疫检查点抑制剂治疗后会产生机会性感染。另外，由于潜在的免疫缺陷，TET患者患机会性感染的风险更高。该患者人群已经记录了先前的传播疱疹病毒，巨细胞病毒和真菌感染的病例。

2.1.2.10先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。

2.1.2.11与先前疗法有关的持续毒性（NCI CTCAEv。5级> 1）；但是，可以接受脱发，感觉神经病等级小于或等于2，或其他等级小于或等于2不构成基于研究者的判断的安全风险的2。

2.1.2.12孕妇或哺乳期妇女。孕妇被排除在这项研究之外，因为Bintrafusp alfa中的药物类别称为抗塑料/单克隆抗体，具有致病性或流型剂效应的潜力。因为在母亲接受Bintrafusp alfa治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受了Bintrafusp alfa治疗，则应停止母乳喂养。

2.1.2.13已知的酒精或药物滥用。

2.1.2.14不受控制的间流疾病，包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病/社交情况，这些疾病会限制限制研究要求。所有其他严重的急性或慢性医学疾病，包括免疫结肠炎，炎症性肠病，免疫肺炎，肺纤维化或精神病病，包括最近（过去一年）或主动自杀念头或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加这项研究。研究人员认为，患有出血临床或最近考虑的重大出血事件的参与者也被排除在研究药物治疗的高风险中。

2.1.2.15在治疗前4周内进行活疫苗，除了针对COVID-19的疫苗接种外。