• 响应持续时间（DOR）[时间范围：第一个响应文献，对任何原因的疾病进展或死亡的早期文档的早期，并针对CR最多确定的CR反应最多21个月的患者进行了计算]
  将使用Kaplan-Meier的方法，所有患者和组织学亚型估算。 m
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：试验治疗开始于由于调查员评估的任何原因而导致的进展或死亡。没有疾病进展的参与者在最后一次疾病评估的日期进行审查，长达21个月]
  Kaplan-Meier的方法，用于所有患者和组织学亚型评估。
• 总生存期（OS）[时间范围：从试用治疗开始到死亡，原因是由于任何原因或审查的日期审查，直到21个月]
  Kaplan-Meier的方法，用于所有患者和组织学亚型
• “通过CTCAE版本评估的患有治疗相关的不良事件的参与者数量5。[时间范围：基线，每个周期的第1天（第4个周期的21天，每个周期的28天）和21个月的治疗结束21个月]
  对于毒性报告，将使用CTCAE版本5对所有不良事件进行分级和分析。
• 生活质量-FKSI-19量表[时间范围：首次评估12周，然后在头六个月每8周（+/- 7天）。然后每12周（+/- 7天）进行一次]
  癌症治疗 - 凯尼症状（FKSI-19）的功能评估是19项问卷，每个项目的评分为0-4，总得分为0-76，得分较高，表明症状较少。
• Life BFI问题的质量[时间范围：第一次评估2周，然后在头六个月每8周（+/- 7天）。然后每12周（+/- 7天）进行一次]
  简短的疲劳库存（BFI）是9项问卷，每个项目的评分为0-10。分数分为轻度（1-3），中度（4-6）或严重（7-10）。可以通过平均完成每个测试项目获得的分数来找到全球疲劳得分
• 客观响应率（ORR）[时间范围：定义为局部（PR）患者的百分比或完全反应（CR）作为最佳总体反应，根据研究人员评估长达21个月的RECIST 1.1]
  根据组织学亚型（乳头状RCC与其他组织学类型）的RECIST 1.1 ORR将以80％的两侧精确顺序进行总结。

这项研究涉及未经FDA（美国食品和药物管理局）批准的研究药物组合。

该研究组合中研究药物的名称是：

• 卡巴替尼
• Nivolumab
• ipilimumab

研究程序包括筛选资格，研究治疗，参与者评估和安全随访，以及研究治疗后的一般健康状况随访。

预计大约有40人将参加这项研究。

• 乳头状肾细胞癌
• 未分类的肾细胞癌
• 易位肾细胞癌
• 铬虫肾细胞癌
• 收集管道肾细胞癌
• 髓质细胞癌
• 肾细胞癌
• 不可切除的晚期肾细胞癌
• 转移性NCC肾细胞癌

• 药物：卡博替尼
  Cabozantinib预定协议剂量PO每日
  其他名称：

  • Cometriq™
  • Cabometyx™
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab预定的方案剂量每3周通过IV
  其他名称：opdivo®
• 药物：ipilimumab
  ipilimumab预定的协议剂量每3周通过IV
  其他名称：Yervoy

纳入标准：

• 在组织学或细胞学上确认无法切除的晚期或转移性NCCRCC，包括但不限于：

  • 乳头RCC，任何类型
  • 未分类的RCC
  • 易位RCC
  • 铬虫RCC
  • 收集管道RCC
  • 髓质RCC
  • 肾细胞癌具有80％或更多的肉瘤性特征，在原发性肾切除术或活检中
  • 其他NCCRCC组织学
• 根据recist 1.1的可测量疾病。有关可测量疾病的评估，请参见第11节。
• 年龄≥18岁
• ECOG性能状态≤1（Karnofsky≥70％，请参见附录A）
• 参与者必须在注册后进行新鲜的肿瘤活检，但是在开始治疗之前，除非医学上不可行或不可行。如果新鲜的肿瘤活检在医学上是安全的或不可行的，则需要确认档案肿瘤组织的可用性。对于档案组织，建议至少20个未染色的载玻片。

• 正常器官和骨髓功能如下所定义：

  • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  • 血小板≥100,000/mcl
  • 血红蛋白≥9g/dL（允许输血）
  • 总胆红素≤2.0x正常的机构上限，有以下例外：已知吉尔伯特病的患者应具有血清胆红素≤3x ULN
• AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5倍正常的机构上限，以下例外：已知肝转移的患者应具有AST≤5x ULN
• 根据Cockcroft-Gault方程，肌酐清除率≥30mL/min/1.73 m2。
• 正常凝血INR≤1.5
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲），并在研究参与期间持续5个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或参加该方案的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及Cabozantinib，Nivolumab或ipilimumab施用后7个月后使用足够的避孕。
• 能够理解和愿意签署书面知情同意文件的能力

排除标准：

- 患者可能未经治疗或接受过疗法。接受事先治疗的患者只能接受一种基于VEGF的治疗。组合疗法（例如

lenvatinib+依维莫司）被认为是1疗法。

• 先前用CD137激动剂和免疫检查点抑制剂的治疗，包括但不限于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4轴的抑制剂。如果在入学率开始> 4周后，允许对IFNα或IL-2进行以前的治疗。
• 入学后2周内用小分子酪氨酸激酶抑制剂或任何其他抗癌药物在入学后的4周内治疗。
• 先前用卡博替尼治疗
• 接受任何其他治疗研究剂的患者。
• 在治疗的两周内用羟氯喹进行治疗。
• NCCRCC的放射疗法在首次研究治疗后的14天内进行，除了给症状抑制的单一放射线疗法。
• 未处理的脑转移。如果患者至少在入学前4周接受放射治疗或手术，则可能会包括在内。中枢神经系统疾病的稳定性应由大脑MRI或CT扫描或通过治疗研究者确定。患者不应在C1D1时接受泼尼松剂量> 10 mg/d。
• 除非可忽略转移或死亡的风险可忽略不计（但不限于子宫颈，基底或鳞状细胞皮肤癌，局部前列腺癌，导管癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌的原位，非乳腺癌的原位，非乳腺癌的原位，非乳腺癌，非癌症，乳腺癌的原位，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非癌症，则在初次研究治疗的两年内被诊断出诊断为其他恶性肿瘤。 - 肌肉侵入性尿路上皮癌或其他不影响患者5年预期寿命的恶性肿瘤）。

• 重大的心血管疾病包括：

  • 重大的心血管疾病包括纽约心脏协会（NYHA）II类或更高级别的呼吸困难，在首次研究治疗的前三个月内，心肌梗塞，不稳定的心律失常，不稳定的心绞痛。患有已知动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病或心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的患者不符合上述标准或左心室射血分数<50％，在适当的情况下与心脏病专家协商后，必须在稳定的稳定中进行稳定且优化。
  • 不受控制的高血压（定义为收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）。允许抗高血压疗法。
  • 在前三个月内，高血压危机或高血压脑病的个人病史。
  • 注册后3个月内，中风或短暂性缺血性攻击的个人历史。
  • 在注册后的6个月内，明显的血管疾病，例如但不限于需要手术修复或最近的外周动脉血栓形成的主动脉瘤。
• 校正的QT间隔由弗里德里西亚公式（QTCF）计算出> 500 ms的每个心电图（ECG）。此外，还排除了具有扭转扭转型扭转型风险因素的受试者（例如，长QT综合征）。
• 严重的过敏反应的已知史归因于类似化学或生物形成的人类抗体的化合物，或对Cabozantinib，Nivolumab或ipilimabab产品的任何成分的已知过敏性。

• 全身免疫抑制药物包括但不限于：每天剂量> 10mg的泼尼松，每日剂量> 10mg的皮质类固醇，环孢菌素，硫氰酸酯，甲氨蝶呤，甲状酸酯，甲状酸酯，抗肿瘤坏死因子（TNF）剂，羟基氯喹，在2周内，第一个研究。

  • 可能会招募接受急性，低剂量全身免疫抑制剂药物的患者。
  • 可能会招募肾上腺肾上腺不足的类固醇剂量的患者。
  • 允许使用吸入，局部，内部或关节内皮质类固醇或矿物皮质激素
• 先前的同种干细胞或固体器官移植。
• 自身免疫性疾病的个人病史包括：肌病性肌炎，肌炎，自身免疫性肝炎，全身性红斑狼疮，类风湿关节炎，炎症性肠病，血管血栓形成，与抗磷脂综合症相关的血管血栓形成，抗磷脂综合症，Wegner的颗粒状疾病，类型群综合征，综合综合综合征， I糖尿病，血管炎或肾小球肾炎。患有自身免疫性相关甲状腺功能减退症的患者在甲状腺替代激素上或患有自身免疫性皮肤病学疾病的患者不需要使用泼尼松> 10 mg或同等的患者。
• 特发性肺纤维化，有组织的肺炎或胸部筛查成像CT筛查的活性肺炎的史。允许辐射场中的辐射肺炎病史。

• 遵循传染病的历史：

  • 活性或慢性丙型肝炎（定义为筛查时的丙型乙型肝炎表面抗原[HBSAG]测试）。
  • 活跃的丙型肝炎感染。如果PCR为丙型肝炎病毒DNA，则丙型肝炎抗体测试阳性的患者符合条件。
  • 需要治疗性口服治疗或静脉注射抗微生物的感染在首次研究治疗后2周内。接受常规的抗菌预防剂进行牙科手术的患者符合条件。
  • 已知的HIV阳性测试。
• 在3周内进行活疫苗进行初次研究治疗。
• 在没有治疗性抗凝治疗的情况下，出血性透性或明显的凝血病。
• 使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂
• 大量出血，包括但不限于血压，血尿，呼血> 0.5茶匙（2.5毫升），在注册前3个月内。
• 主要肺血管的入侵。如果怀疑入侵病变，可能需要与PI进行讨论。
• 伴随使用双锥阶，ticlopidine，氯吡格雷，cilostazol被排除在外。允许阿司匹林（每天≤325毫克）。允许使用口服或肠胃外抗凝剂预防性抗凝药，以供静脉通路设备或其他适应症。

允许使用低分子量肝素（例如依诺肝素）和皮下或口服因子XA抑制剂的治疗使用。禁止使用华法林。

• 具有穿孔或出血风险的巨大gi条件，包括但不限于：

  • 主动的gi阻塞或常规肠胃外营养或管喂养的要求。
  • 注册后6个月内的腹部或气管食管瘘或GI穿孔的个人历史。
  • 无腹空气的证据未通过可森肠术或最近的外科手术来解释。
  • 严重，非愈合或脱落伤口或活跃的溃疡。
• 主要的手术程序包括在首次研究治疗后的14天内进行主要牙齿，口腔或上颌面程序。
• 蛋白尿在24小时的尿液收集中被> 1.5克蛋白质所证明。所有尿液分析上≥2+蛋白的患者必须接受24小时的尿液收集蛋白质。
• 无法吞下药丸。
• 吸收不良综合征。
• 无法接受IV药物
• 怀孕或哺乳的妇女。

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• exelixis

• 响应持续时间（DOR）[时间范围：第一个响应文献，对任何原因的疾病进展或死亡的早期文档的早期，并针对CR最多确定的CR反应最多21个月的患者进行了计算]
  将使用Kaplan-Meier的方法，所有患者和组织学亚型估算。 m
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：试验治疗开始于由于调查员评估的任何原因而导致的进展或死亡。没有疾病进展的参与者在最后一次疾病评估的日期进行审查，长达21个月]
  Kaplan-Meier的方法，用于所有患者和组织学亚型评估。
• 总生存期（OS）[时间范围：从试用治疗开始到死亡，原因是由于任何原因或审查的日期审查，直到21个月]
  Kaplan-Meier的方法，用于所有患者和组织学亚型
• “通过CTCAE版本评估的患有治疗相关的不良事件的参与者数量5。[时间范围：基线，每个周期的第1天（第4个周期的21天，每个周期的28天）和21个月的治疗结束21个月]
  对于毒性报告，将使用CTCAE版本5对所有不良事件进行分级和分析。
• 生活质量-FKSI-19量表[时间范围：首次评估12周，然后在头六个月每8周（+/- 7天）。然后每12周（+/- 7天）进行一次]
  癌症治疗 - 凯尼症状（FKSI-19）的功能评估是19项问卷，每个项目的评分为0-4，总得分为0-76，得分较高，表明症状较少。
• Life BFI问题的质量[时间范围：第一次评估2周，然后在头六个月每8周（+/- 7天）。然后每12周（+/- 7天）进行一次]
  简短的疲劳库存（BFI）是9项问卷，每个项目的评分为0-10。分数分为轻度（1-3），中度（4-6）或严重（7-10）。可以通过平均完成每个测试项目获得的分数来找到全球疲劳得分
• 客观响应率（ORR）[时间范围：定义为局部（PR）患者的百分比或完全反应（CR）作为最佳总体反应，根据研究人员评估长达21个月的RECIST 1.1]
  根据组织学亚型（乳头状RCC与其他组织学类型）的RECIST 1.1 ORR将以80％的两侧精确顺序进行总结。

这项研究涉及未经FDA（美国食品和药物管理局）批准的研究药物组合。

该研究组合中研究药物的名称是：

• 卡巴替尼
• Nivolumab
• ipilimumab

研究程序包括筛选资格，研究治疗，参与者评估和安全随访，以及研究治疗后的一般健康状况随访。

预计大约有40人将参加这项研究。

• 乳头状肾细胞癌
• 未分类的肾细胞癌
• 易位肾细胞癌
• 铬虫肾细胞癌
• 收集管道肾细胞癌
• 髓质细胞癌
• 肾细胞癌
• 不可切除的晚期肾细胞癌
• 转移性NCC肾细胞癌

• 药物：卡博替尼
  Cabozantinib预定协议剂量PO每日
  其他名称：

  • Cometriq™
  • Cabometyx™
• 药物：Nivolumab
  Nivolumab预定的方案剂量每3周通过IV
  其他名称：opdivo®
• 药物：ipilimumab
  ipilimumab预定的协议剂量每3周通过IV
  其他名称：Yervoy

纳入标准：

• 在组织学或细胞学上确认无法切除的晚期或转移性NCCRCC，包括但不限于：

  • 乳头RCC，任何类型
  • 未分类的RCC
  • 易位RCC
  • 铬虫RCC
  • 收集管道RCC
  • 髓质RCC
  • 肾细胞癌具有80％或更多的肉瘤性特征，在原发性肾切除术或活检中
  • 其他NCCRCC组织学
• 根据recist 1.1的可测量疾病。有关可测量疾病的评估，请参见第11节。
• 年龄≥18岁
• ECOG性能状态≤1（Karnofsky≥70％，请参见附录A）
• 参与者必须在注册后进行新鲜的肿瘤活检，但是在开始治疗之前，除非医学上不可行或不可行。如果新鲜的肿瘤活检在医学上是安全的或不可行的，则需要确认档案肿瘤组织的可用性。对于档案组织，建议至少20个未染色的载玻片。

• 正常器官和骨髓功能如下所定义：

  • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  • 血小板≥100,000/mcl
  • 血红蛋白≥9g/dL（允许输血）
  • 总胆红素≤2.0x正常的机构上限，有以下例外：已知吉尔伯特病的患者应具有血清胆红素≤3x ULN
• AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5倍正常的机构上限，以下例外：已知肝转移的患者应具有AST≤5x ULN
• 根据Cockcroft-Gault方程，肌酐清除率≥30mL/min/1.73 m2。
• 正常凝血INR≤1.5
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲），并在研究参与期间持续5个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或参加该方案的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及Cabozantinib，Nivolumab或ipilimumab施用后7个月后使用足够的避孕。
• 能够理解和愿意签署书面知情同意文件的能力

排除标准：

- 患者可能未经治疗或接受过疗法。接受事先治疗的患者只能接受一种基于VEGF的治疗。组合疗法（例如

lenvatinib+依维莫司）被认为是1疗法。

• 先前用CD137激动剂和免疫检查点抑制剂的治疗，包括但不限于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4轴的抑制剂。如果在入学率开始> 4周后，允许对IFNα或IL-2进行以前的治疗。
• 入学后2周内用小分子酪氨酸激酶抑制剂或任何其他抗癌药物在入学后的4周内治疗。
• 先前用卡博替尼治疗
• 接受任何其他治疗研究剂的患者。
• 在治疗的两周内用羟氯喹进行治疗。
• NCCRCC的放射疗法在首次研究治疗后的14天内进行，除了给症状抑制的单一放射线疗法。
• 未处理的脑转移。如果患者至少在入学前4周接受放射治疗或手术，则可能会包括在内。中枢神经系统疾病的稳定性应由大脑MRI或CT扫描或通过治疗研究者确定。患者不应在C1D1时接受泼尼松剂量> 10 mg/d。
• 除非可忽略转移或死亡的风险可忽略不计（但不限于子宫颈，基底或鳞状细胞皮肤癌，局部前列腺癌，导管癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌的原位，非乳腺癌的原位，非乳腺癌的原位，非乳腺癌，非癌症，乳腺癌的原位，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非乳腺癌，非癌症，则在初次研究治疗的两年内被诊断出诊断为其他恶性肿瘤。 - 肌肉侵入性尿路上皮癌或其他不影响患者5年预期寿命的恶性肿瘤）。

• 重大的心血管疾病包括：

  • 重大的心血管疾病包括纽约心脏协会（NYHA）II类或更高级别的呼吸困难，在首次研究治疗的前三个月内，心肌梗塞，不稳定的心律失常，不稳定的心绞痛。患有已知动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病或心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的患者不符合上述标准或左心室射血分数<50％，在适当的情况下与心脏病专家协商后，必须在稳定的稳定中进行稳定且优化。
  • 不受控制的高血压（定义为收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）。允许抗高血压疗法。
  • 在前三个月内，高血压危机或高血压脑病的个人病史。
  • 注册后3个月内，中风或短暂性缺血性攻击的个人历史。
  • 在注册后的6个月内，明显的血管疾病，例如但不限于需要手术修复或最近的外周动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成的主动脉瘤。
• 校正的QT间隔由弗里德里西亚公式（QTCF）计算出> 500 ms的每个心电图（ECG）。此外，还排除了具有扭转扭转型扭转型风险因素的受试者（例如，长QT综合征）。
• 严重的过敏反应的已知史归因于类似化学或生物形成的人类抗体的化合物，或对Cabozantinib，Nivolumab或ipilimabab产品的任何成分的已知过敏性。

• 全身免疫抑制药物包括但不限于：每天剂量> 10mg的泼尼松，每日剂量> 10mg的皮质类固醇，环孢菌素，硫氰酸酯，甲氨蝶呤，甲状酸酯，甲状酸酯，抗肿瘤坏死因子（TNF）剂，羟基氯喹，在2周内，第一个研究。

  • 可能会招募接受急性，低剂量全身免疫抑制剂药物的患者。
  • 可能会招募肾上腺肾上腺不足的类固醇剂量的患者。
  • 允许使用吸入，局部，内部或关节内皮质类固醇或矿物皮质激素
• 先前的同种干细胞或固体器官移植。
• 自身免疫性疾病的个人病史包括：肌病性肌炎，肌炎，自身免疫性肝炎，全身性红斑狼疮，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，炎症性肠病，血管血栓形成' target='_blank'>血栓形成，与抗磷脂综合症相关的血管血栓形成' target='_blank'>血栓形成，抗磷脂综合症，Wegner的颗粒状疾病，类型群综合征，综合综合综合征， I糖尿病，血管炎或肾小球肾炎。患有自身免疫性相关甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的患者在甲状腺替代激素上或患有自身免疫性皮肤病学疾病的患者不需要使用泼尼松> 10 mg或同等的患者。
• 特发性肺纤维化，有组织的肺炎或胸部筛查成像CT筛查的活性肺炎的史。允许辐射场中的辐射肺炎病史。

• 遵循传染病的历史：

  • 活性或慢性丙型肝炎（定义为筛查时的丙型乙型肝炎表面抗原[HBSAG]测试）。
  • 活跃的丙型肝炎感染。如果PCR为丙型肝炎病毒DNA，则丙型肝炎抗体测试阳性的患者符合条件。
  • 需要治疗性口服治疗或静脉注射抗微生物的感染在首次研究治疗后2周内。接受常规的抗菌预防剂进行牙科手术的患者符合条件。
  • 已知的HIV阳性测试。
• 在3周内进行活疫苗进行初次研究治疗。
• 在没有治疗性抗凝治疗的情况下，出血性透性或明显的凝血病。
• 使用CYP3A4的强抑制剂和诱导剂
• 大量出血，包括但不限于血压，血尿，呼血> 0.5茶匙（2.5毫升），在注册前3个月内。
• 主要肺血管的入侵。如果怀疑入侵病变，可能需要与PI进行讨论。
• 伴随使用双锥阶，ticlopidine，氯吡格雷，cilostazol被排除在外。允许阿司匹林（每天≤325毫克）。允许使用口服或肠胃外抗凝剂预防性抗凝药，以供静脉通路设备或其他适应症。

允许使用低分子量肝素（例如依诺肝素）和皮下或口服因子XA抑制剂的治疗使用。禁止使用华法林。

• 具有穿孔或出血风险的巨大gi条件，包括但不限于：

  • 主动的gi阻塞或常规肠胃外营养或管喂养的要求。
  • 注册后6个月内的腹部或气管食管瘘或GI穿孔的个人历史。
  • 无腹空气的证据未通过可森肠术或最近的外科手术来解释。
  • 严重，非愈合或脱落伤口或活跃的溃疡。
• 主要的手术程序包括在首次研究治疗后的14天内进行主要牙齿，口腔或上颌面程序。
• 蛋白尿在24小时的尿液收集中被> 1.5克蛋白质所证明。所有尿液分析上≥2+蛋白的患者必须接受24小时的尿液收集蛋白质。
• 无法吞下药丸。
• 吸收不良综合征。
• 无法接受IV药物
• 怀孕或哺乳的妇女。

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• exelixis