• 总生存期（OS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  -os定义为从治疗日期到死亡日期的天数。在随访日期，对活着或失去随访的患者进行了审查。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  • PFS被定义为首先发生的治疗和死亡或进展之日起的日子。在最后一次随访日期，对没有进展或随访的患者进行了审查。
  • 进行性疾病（PD）：目标病变的最长直径的总和至少增加20％，作为参考，作为自治疗开始或出现新病变以来记录的最长直径最长的直径。现有非靶向病变的明确进展。尽管仅非目标病变的明确进展是例外，但是在这种情况下，治疗医师的意见应占上风，并且在审查小组（或研究主席/主要研究人员）的后面应确认进展状态。
• 通过不良事件的发生率衡量的方案的安全性[时间范围：从治疗开始到最后剂量的研究治疗后30天（估计为5个月）]

• 总生存期（OS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  -os定义为从治疗日期到死亡日期的天数。在随访日期，对活着或失去随访的患者进行了审查。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  • PFS被定义为首先发生的治疗和死亡或进展之日起的日子。在最后一次随访日期，对没有进展或随访的患者进行了审查。
  • 进行性疾病（PD）：目标病变的直径总和至少增加20％，作为参考研究最小的研究总和（如果是研究最小的，则包括基线总和）。除了相对增加20％之外，总和还必须表明至少5 mm的绝对增加。 （注意：一个或多个新病变的外观也被视为进展）。
• 通过不良事件的发生率衡量的方案的安全性[时间范围：从治疗开始到最后剂量的研究治疗后30天（估计为5个月）]

• 药物：卡博替尼
  每天都应同时在空腹（至少在进食前1小时或2小时前1小时或2小时）进行卡博替尼。
  其他名称：cabometyx
• 程序：血浆生物标志物的血液
  周期1天，第1天周期，第1天周期15，此后每个周期的第1天
• 程序：组织活检
  基线，在第2周期开始之前和进展时间

纳入标准：

- 在组织或细胞学上确认的高度神经内分泌肿瘤，在第一线治疗中进展，不包括小细胞肺癌（SCLC）。高级包括任何神经内分泌肿瘤，其KI-67> = 20％，或有丝分裂计数超过20个有丝分裂的每个高功率场或任何分化较差的肿瘤或任何缺乏这些的肿瘤，而这些肿瘤被认为是基于病理学的高级共识，是基于病理学共识的。其他标记（坏死或IHC证明p53或RB突变）。这包括：

• 高级分化良好的神经内分泌肿瘤
• 从较低级别转变为较高级别（患者可能有一些低级和一些高级nen）
• 具有明显表达神经内分泌标志物的高级肿瘤，例如突触pos蛋白，染色体蛋白或INSM-1或未知的起源肿瘤，具有与神经内分泌谱系一致的基因表达特征（根据验​​证的原始组织验证的组织，例如Cancertype ID，如cancertype ID，病理后的病理学共识）。
• 混合神经内分泌和非白云母内分泌肿瘤（Minen），包括Minen Per who和混合肿瘤，不符合Minen的标准。如病理评论所记录的那样，神经内分泌成分需要是一种高级神经内分泌肿瘤。

注意：第一阶段将招募多达两名前列腺NEC患者（主要诊断，未转化的腺癌）。

注意：对于模棱两可的情况，将咨询指定的专家病理学家。

• 可测量的疾病定义为可在CT扫描中≥10mm的至少一个维度（最长的直径）中准确测量的病变，持续X射线≥20mm，或通过临床检查使用卡尺≥10mm。
• 允许并发或先前的生长抑素模拟疗法（对于分化良好的高级肿瘤）。允许事先使用研究剂。
• 至少18岁。
• ECOG性能状态≤1（Karnofsky≥80％）

• 正常的骨髓和器官功能如下所定义：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数≥1,500/mm3，没有粒细胞群刺激因子支持
  • 白细胞计数≥2,500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3无输血
  • 血红蛋白≥9.0g/dl
  • AST（SGOT），ALT（SGPT）和碱性磷酸酶（ALP）≤3.0X IULN; ALP≤5.0X IULN，带有记录的骨转移
  • 胆红素总≤1.5x iuln（对于吉尔伯特氏病≤3.0x iuln的受试者）
  • 血清白蛋白≥2.8g/dl
  • 血清肌酐≤2.0x iuln或Cockcroft-Gault≥30ml/min计算的肌酐清除率
  • 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）≤1mg/mg（≤113.2mg/mmol）
  • pt/inr或ptt <1.3 x iuln（在第一次剂量研究治疗之前的7天内）
• 由Fridericia公式（QTCF）≤500毫秒（通过ECG）计算的校正QT间隔（ECG）
• 除非不良事件在临床上不显着和/或稳定在支持治疗方面，否则从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至基线或≤1级。
• 卡博赞尼对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，生育潜力和男性的女性必须同意使用足够的避孕方法（例如，在研究入学期间，在研究参与期间，包括雄性避孕套，女性避孕套，女性避孕套或具有精子性凝胶的膜片），以及4个月在最后剂量的研究治疗后。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的医生。接受或招募该方案的男性还必须同意在研究之前，研究期间以及最后一次研究治疗后至少4个月使用足够的避孕方法。
• 能够理解和愿意签署IRB批准的书面知情同意文件的能力（或法律授权的代表（如果适用））。
• 愿意进行3次强制活检的患者：在筛查，在C2之前进行治疗，以及在EOT上，如果安全且可行。

排除标准：

• 除恶性肿瘤外，所有治疗的病史至少在注册前两年完成，并且患者没有疾病的迹象。允许的是浅表皮肤癌，或局部的低级肿瘤，被认为是固化的，并且在上一年的任何时候都没有接受全身治疗的治疗。
• 目前正在接受任何其他调查代理。允许事先使用研究剂。
• 先前用cabozantinib治疗。
• 在研究治疗的第2周内，收到任何小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）。
• 在第一次剂量的研究治疗前4周内，收到任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌治疗（包括研究）。
• 骨转移的辐射疗法在2周内，在第一次剂量的研究治疗前4周内进行了任何其他放射治疗。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗的临床相关并发症的患者不符合资格。
• 如果在筛查期间通过临床检查和脑成像（MRI或CT扫描）确定，则有治疗的脑转移治疗的患者至少有进展的迹象至少有进展的证据。符合条件的受试者必须在研究治疗时在神经学上无症状，并且在不接受皮质类固醇治疗。
• 无法吞咽平板电脑。
• 过敏反应的史归因于与Cabozantinib或研究中使用的其他药物相似的化学或生物学成分的化合物。

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂betrixaban或血小板抑制剂（例如，氯吡托）伴随抗凝作用。允许的抗凝剂如下：

  • 低剂量阿司匹林的预防性使用有心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）
  • 在没有已知的脑转移的受试者中，具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量的LMWH或抗凝治疗剂量，这些受试者没有已知的脑转移，这些受试者至少在抗凝剂稳定剂量的抗凝剂上至少1周，而在没有临床上有明显的出血性并发症的情况下，至少在第一次剂量抗凝治疗方案或肿瘤。

• 不受控制的，大量的互不会或最近的疾病，包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    • 尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压。

    • 中风（包括短暂性缺血发作[TIA]），心肌梗死（MI）或其他缺血性事件，或血栓栓塞事件（例如，在首次服用研究治疗前6个月内）。

      • 如果稳定，无症状，并在第一次剂量的研究治疗之前，允许诊断为偶然，亚段PE或DVT的受试者在6个月内至少1周进行抗凝治疗。除非患者因PI酌情而经历了重大并发症，否则还允许在6个月内进行先前的肝脏定向治疗。

  • 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 该受试者的证据表明肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡，炎症性肠病（例如，克罗恩病），憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，急性胰腺导管或胰腺导管急性阻塞胃出口阻塞。
    • 在初次剂量前6个月内，腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿。

注意：必须在初次剂量之前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

• 在首次剂量前12周内，临床上显着的血尿，血液或血液症的红色> 0.5茶匙（2.5毫升）或其他明显出血（例如，肺出血）的其他病史。
• 肺部病变或已知的气管或支气管疾病表现。
• 病变入侵或包围任何主要血管。

• 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与。

  • 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无补偿/症状性甲状腺功能减退症。

  • 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。

    • 在第一次剂量研究治疗前的8周内，大手术（例如，去除胃肠道手术或对脑转移的活检）。首次剂量之前的1个月和小手术（例如，简单切除，拔牙，提取牙齿拔牙）必须在首次剂量前10天（基线活检除外，必须发生的情况不少于小于少于首次剂量之前的6天）。临床相关的持续并发症的患者不符合资格。
    • 怀孕和/或母乳喂养。生育潜力的妇女必须在入学后的15天内进行负妊娠测试。生育潜力的妇女被定义为能够怀孕的绝经前女性（即，在过去12个月中曾有过月经的女性，除了先前的子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性）。但是，如果闭经症可能是由于先前的化学疗法，抗雌激素，低体重，卵巢抑制或其他原因所致，但闭经12个月或更长时间的妇女仍然被认为具有生育潜力。
    • 除非其CD4+ T细胞计数<350个细胞/MCL，否则已知HIV感染的患者符合条件，或者在注册前的12个月内具有定义机会感染的病史。根据DHHS治疗指南，并同时处理有效的ART处理。建议根据预测的药物相互作用（即敏感的CYP3A4底物，同时强的CYP3A4抑制剂（Ritonavir和Cobicistat）或诱导剂（Efavirenz），建议排除特定的艺术药物（IE）。

• 总生存期（OS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  -os定义为从治疗日期到死亡日期的天数。在随访日期，对活着或失去随访的患者进行了审查。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  • PFS被定义为首先发生的治疗和死亡或进展之日起的日子。在最后一次随访日期，对没有进展或随访的患者进行了审查。
  • 进行性疾病（PD）：目标病变的最长直径的总和至少增加20％，作为参考，作为自治疗开始或出现新病变以来记录的最长直径最长的直径。现有非靶向病变的明确进展。尽管仅非目标病变的明确进展是例外，但是在这种情况下，治疗医师的意见应占上风，并且在审查小组（或研究主席/主要研究人员）的后面应确认进展状态。
• 通过不良事件的发生率衡量的方案的安全性[时间范围：从治疗开始到最后剂量的研究治疗后30天（估计为5个月）]

• 总生存期（OS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  -os定义为从治疗日期到死亡日期的天数。在随访日期，对活着或失去随访的患者进行了审查。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：通过完成随访（估计为1年）]
  • PFS被定义为首先发生的治疗和死亡或进展之日起的日子。在最后一次随访日期，对没有进展或随访的患者进行了审查。
  • 进行性疾病（PD）：目标病变的直径总和至少增加20％，作为参考研究最小的研究总和（如果是研究最小的，则包括基线总和）。除了相对增加20％之外，总和还必须表明至少5 mm的绝对增加。 （注意：一个或多个新病变的外观也被视为进展）。
• 通过不良事件的发生率衡量的方案的安全性[时间范围：从治疗开始到最后剂量的研究治疗后30天（估计为5个月）]

• 药物：卡博替尼
  每天都应同时在空腹（至少在进食前1小时或2小时前1小时或2小时）进行卡博替尼。
  其他名称：cabometyx
• 程序：血浆生物标志物的血液
  周期1天，第1天周期，第1天周期15，此后每个周期的第1天
• 程序：组织活检
  基线，在第2周期开始之前和进展时间

纳入标准：

- 在组织或细胞学上确认的高度神经内分泌肿瘤，在第一线治疗中进展，不包括小细胞肺癌（SCLC）。高级包括任何神经内分泌肿瘤，其KI-67> = 20％，或有丝分裂计数超过20个有丝分裂的每个高功率场或任何分化较差的肿瘤或任何缺乏这些的肿瘤，而这些肿瘤被认为是基于病理学的高级共识，是基于病理学共识的。其他标记（坏死或IHC证明p53或RB突变）。这包括：

• 高级分化良好的神经内分泌肿瘤
• 从较低级别转变为较高级别（患者可能有一些低级和一些高级nen）
• 具有明显表达神经内分泌标志物的高级肿瘤，例如突触pos蛋白，染色体蛋白或INSM-1或未知的起源肿瘤，具有与神经内分泌谱系一致的基因表达特征（根据验​​证的原始组织验证的组织，例如Cancertype ID，如cancertype ID，病理后的病理学共识）。
• 混合神经内分泌和非白云母内分泌肿瘤（Minen），包括Minen Per who和混合肿瘤，不符合Minen的标准。如病理评论所记录的那样，神经内分泌成分需要是一种高级神经内分泌肿瘤。

注意：第一阶段将招募多达两名前列腺NEC患者（主要诊断，未转化的腺癌）。

注意：对于模棱两可的情况，将咨询指定的专家病理学家。

• 可测量的疾病定义为可在CT扫描中≥10mm的至少一个维度（最长的直径）中准确测量的病变，持续X射线≥20mm，或通过临床检查使用卡尺≥10mm。
• 允许并发或先前的生长抑素模拟疗法（对于分化良好的高级肿瘤）。允许事先使用研究剂。
• 至少18岁。
• ECOG性能状态≤1（Karnofsky≥80％）

• 正常的骨髓和器官功能如下所定义：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数≥1,500/mm3，没有粒细胞群刺激因子支持
  • 白细胞计数≥2,500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3无输血
  • 血红蛋白≥9.0g/dl
  • AST（SGOT），ALT（SGPT）和碱性磷酸酶（ALP）≤3.0X IULN; ALP≤5.0X IULN，带有记录的骨转移
  • 胆红素总≤1.5x iuln（对于吉尔伯特氏病≤3.0x iuln的受试者）
  • 血清白蛋白≥2.8g/dl
  • 血清肌酐≤2.0x iuln或Cockcroft-Gault≥30ml/min计算的肌酐清除率
  • 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）≤1mg/mg（≤113.2mg/mmol）
  • pt/inr或ptt <1.3 x iuln（在第一次剂量研究治疗之前的7天内）
• 由Fridericia公式（QTCF）≤500毫秒（通过ECG）计算的校正QT间隔（ECG）
• 除非不良事件在临床上不显着和/或稳定在支持治疗方面，否则从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至基线或≤1级。
• 卡博赞尼对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，生育潜力和男性的女性必须同意使用足够的避孕方法（例如，在研究入学期间，在研究参与期间，包括雄性避孕套，女性避孕套，女性避孕套或具有精子性凝胶的膜片），以及4个月在最后剂量的研究治疗后。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她必须立即通知她的医生。接受或招募该方案的男性还必须同意在研究之前，研究期间以及最后一次研究治疗后至少4个月使用足够的避孕方法。
• 能够理解和愿意签署IRB批准的书面知情同意文件的能力（或法律授权的代表（如果适用））。
• 愿意进行3次强制活检的患者：在筛查，在C2之前进行治疗，以及在EOT上，如果安全且可行。

排除标准：

• 除恶性肿瘤外，所有治疗的病史至少在注册前两年完成，并且患者没有疾病的迹象。允许的是浅表皮肤癌，或局部的低级肿瘤，被认为是固化的，并且在上一年的任何时候都没有接受全身治疗的治疗。
• 目前正在接受任何其他调查代理。允许事先使用研究剂。
• 先前用cabozantinib治疗。
• 在研究治疗的第2周内，收到任何小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）。
• 在第一次剂量的研究治疗前4周内，收到任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌治疗（包括研究）。
• 骨转移的辐射疗法在2周内，在第一次剂量的研究治疗前4周内进行了任何其他放射治疗。在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗的临床相关并发症的患者不符合资格。
• 如果在筛查期间通过临床检查和脑成像（MRI或CT扫描）确定，则有治疗的脑转移治疗的患者至少有进展的迹象至少有进展的证据。符合条件的受试者必须在研究治疗时在神经学上无症状，并且在不接受皮质类固醇治疗。
• 无法吞咽平板电脑。
• 过敏反应的史归因于与Cabozantinib或研究中使用的其他药物相似的化学或生物学成分的化合物。

• 与香豆素剂（例如WARFARIN），直接凝血酶抑制剂（例如，dabigatran），直接因子XA抑制剂betrixaban或血小板抑制剂（例如，氯吡托）伴随抗凝作用。允许的抗凝剂如下：

  • 低剂量阿司匹林的预防性使用有心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）
  • 在没有已知的脑转移的受试者中，具有直接因子XA抑制剂Rivaroxaban，Edoxaban或Apixaban的治疗剂量的LMWH或抗凝治疗剂量，这些受试者没有已知的脑转移，这些受试者至少在抗凝剂稳定剂量的抗凝剂上至少1周，而在没有临床上有明显的出血性并发症的情况下，至少在第一次剂量抗凝治疗方案或肿瘤。

• 不受控制的，大量的互不会或最近的疾病，包括但不限于以下条件：

  • 心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    • 尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压。

    • 中风（包括短暂性缺血发作[TIA]），心肌梗死（MI）或其他缺血性事件，或血栓栓塞事件（例如，在首次服用研究治疗前6个月内）。

      • 如果稳定，无症状，并在第一次剂量的研究治疗之前，允许诊断为偶然，亚段PE或DVT的受试者在6个月内至少1周进行抗凝治疗。除非患者因PI酌情而经历了重大并发症，否则还允许在6个月内进行先前的肝脏定向治疗。

  • 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 该受试者的证据表明肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡，炎症性肠病（例如，克罗恩病），憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎，急性胰腺导管或胰腺导管急性阻塞胃出口阻塞。
    • 在初次剂量前6个月内，腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿。

注意：必须在初次剂量之前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

• 在首次剂量前12周内，临床上显着的血尿，血液或血液症的红色> 0.5茶匙（2.5毫升）或其他明显出血（例如，肺出血）的其他病史。
• 肺部病变或已知的气管或支气管疾病表现。
• 病变入侵或包围任何主要血管。

• 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与。

  • 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无补偿/症状性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症。

  • 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。

    • 在第一次剂量研究治疗前的8周内，大手术（例如，去除胃肠道手术或对脑转移的活检）。首次剂量之前的1个月和小手术（例如，简单切除，拔牙，提取牙齿拔牙）必须在首次剂量前10天（基线活检除外，必须发生的情况不少于小于少于首次剂量之前的6天）。临床相关的持续并发症的患者不符合资格。
    • 怀孕和/或母乳喂养。生育潜力的妇女必须在入学后的15天内进行负妊娠测试。生育潜力的妇女被定义为能够怀孕的绝经前女性（即，在过去12个月中曾有过月经的女性，除了先前的子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性）。但是，如果闭经症可能是由于先前的化学疗法，抗雌激素，低体重，卵巢抑制或其他原因所致，但闭经12个月或更长时间的妇女仍然被认为具有生育潜力。
    • 除非其CD4+ T细胞计数<350个细胞/MCL，否则已知HIV感染的患者符合条件，或者在注册前的12个月内具有定义机会感染的病史。根据DHHS治疗指南，并同时处理有效的ART处理。建议根据预测的药物相互作用（即敏感的CYP3A4底物，同时强的CYP3A4抑制剂（Ritonavir和Cobicistat）或诱导剂（Efavirenz），建议排除特定的艺术药物（IE）。