• 无进展生存期[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估携带NRG1锻炼晚期实体瘤患者的Afatinib的无进展生存期（PFS）。
• 总生存期[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  评估具有NRG1重态晚期实体瘤的成年患者的Afatinib的OS（总生存期）。
• 安全性和耐受性：根据国家癌症研究所共同毒性标准（CTCAE）5.0版[时间范围：6个月]对毒性作用进行评分。
  该终点包括所有AE，它们的严重程度，SAE，AE与研究治疗的关系，毒性的修改和在试验阶段的研究治疗中停用的剂量。根据国家癌症研究所共同毒性标准（CTCAE）5.0版，对毒性作用进行分级。
• 患者报告的结果[时间范围：6个月]
  患者报告的结果包括接受Afatinib治疗的患者的生活质量（QLQ）。患者报告的结果（PRO）在内，包括与健康相关的生活质量（QOL），被计算为新的欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）QLQ-C30 QLQ-C30摘要分数由EORTC生活质量组推荐。此外，将根据实际的EORTC评分手册来计算EORTC QLQ功能和症状评分。

NCT/DKTK主人（肿瘤根除研究的分子辅助分层）计划的晚期实体瘤患者的全基因组和转录组测序计划显示，在很大一部分患有KRAS野生型（KRASWT）PANCREATIC ADENECARCINAMALO的患者中，复发性NRG1融合PDAC）和附录的标志环细胞癌。 NRG1重排通过ERBB受体介导的信号传导驱动肿瘤的发育，这是对主体中NRG1重新培养PDAC的两例对ERBB抑制的客观响应的证明。最近，NRG1融合也已被确定为肺腺癌（IMA）的侵入性粘液亚型以及在胆管细胞性癌的大量浸润性粘液亚型中，并且在低发病率中，表明跨更广泛的肿瘤性特性，表明恶性肿瘤。

在这一II期临床试验中，研究人员旨在研究PAN-ERBB抑制剂AFATINIB在标准治疗进展后所有肿瘤实体的晚期NRG1重新培养的恶性肿瘤中的疗效。由于在KRASWT PDAC和IMA中观察到的NRG1重新传输的富集，两个单独的研究组将集中在这些肿瘤实体上，而第三臂将允许纳入任何其他NRG1重排的恶性肿瘤患者。在这个明确定义的分子亚组中募集足够的患者人数将通过多中心方法（包括所有DKTK伴侣站点和PDAC的现场预筛查）来实现KRAS突变状态。通过另一种融合检测方法（例如基因融合面板），将通过对NCT/DKTK主计划中肿瘤的深入分子表征或鉴定NRG1重新培养的肿瘤来鉴定符合条件的患者。

NRG1重新培养的肿瘤患者将提供符合资格标准的肿瘤，以参加试验并接受Afatinib单一疗法，直到出于其他原因肿瘤进展或中断。为了评估次要抵抗的机制并研究在这种情况下液体活检对液体活检的临床影响，在开始研究治疗之前以及进展时，将进行外显子组测序的血液样本。

• 实验：ARM 1（KRASWT PDAC）
  干预：药物：Afatinib 40毫克
• 实验：手臂2（IMA）
  干预：药物：Afatinib 40毫克
• 实验：手臂3（其他）
  干预：药物：Afatinib 40毫克

纳入标准：

1. 提供书面知情同意书
2. 患者能够在研究期间理解并遵守该方案，包括接受治疗和预定访问和检查
3. 研究人员确定的进行性转移或局部晚期NRG1重建恶性肿瘤
4. 至少可以通过CT或MRI准确评估一个可测量的病变，适合重复评估
5. 根据目前的指南，先前给予至少一种主要和/或复发性恶性肿瘤的标准治疗方法
6. 东部合作肿瘤学组绩效≤1
7. 男性或女性患者年龄≥18岁，没有年龄上限

8. 绝经后或非儿童身份的证据。对于生育潜力的妇女：基线下的尿液妊娠测试和此后的高效避孕形式，以及确认在每个周期和治疗期结束时在治疗前的尿液妊娠试验。

   生育潜力的证据定义为：

   o肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌

   绝经后或非儿童身份的证据定义为：

   1. 在停止外源激素治疗后，在未使用激素避孕剂或激素替代治疗的女性中，闭经1年或更长时
   2. 手术灭菌（双侧卵形切除术，子宫切除术或双边分式切除术）
9. 具有性活跃的儿童伴侣的儿童患者和男性患者的患者必须同意使用两种高效的避孕形式。这应该从签署知情同意书开始，并在整个学习治疗过程中继续进行1个月（​​女性患者） / 3个月（男性患者）。
10. NCT/DKTK Master（Heidelberg伦理委员会参考号：S-206/2011）中NRG1重排的识别或通过另一种融合检测方法（例如Gene Fusion Panel）对NRG1融合的识别（例如，基因融合面板）

11. 在研究治疗前的14天内，通过实验室测试定义了足够的骨髓，肾脏和肝功能：

    1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500 / mm3。 （在特殊情况下，可以考虑ANC> 1000/mm3，例如研究人员判断的良性周期性中性粒细胞减少症，并在与赞助商的讨论中进行了讨论）。
    2. 血小板计数≥75,000 / mm3。
    3. 估计的肌酐清除率> 45ml / min（根据Crockroft-Gault-Formula）。
    4. 总胆红素≤正常上限的1.5倍（吉尔伯特综合征患者总胆红素必须为正常（ULN）的机构上限≤4倍。
    5. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤三倍的ULN（如果与ULN的肝转移有关）。
12. 左心室功能，静止射血分数≥50％或高于LLN。
13. 从任何以前的疗法相关的毒性中回收到研究进入时≤Grade1（除了稳定的感觉神经病≤Grade2和脱发）
14. 与ICH-GCP指南一致的书面知情同意

排除标准：

1. 在过去5年内的其他恶性肿瘤除外：经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌，对子宫颈的原位治疗，导管癌（DCIS）（DCIS），1期，1级，1级子宫内膜癌或其他固体瘤（包括淋巴瘤）（没有淋巴瘤（没有淋巴瘤））骨髓受累）经过治疗，没有疾病的证据≥5年
2. 在另一项介入的临床试验中，在4周内进行了治疗，并进行了研究抗癌治疗
3. afatinib事先治疗
4. 在开始研究之前2周内的激素治疗（持续使用抗雄激素和/或性腺类似物类似物来治疗前列腺癌的治疗）

5. 放射疗法在随机进行前4周内，但如下：

   i。）对目标器官的姑息辐射可以在随机化前2周，并且可以允许

   ii。）在入学前与调查员/科学研究者进行讨论的上面津贴外的有症状转移的单剂量姑息治疗。

6. 在预计的研究过程中开始学习治疗或计划进行手术的4周内进行大型手术
7. 已知对Afatinib的超敏反应或任何试验药物的赋形剂
8. 研究人员确定的病史或存在临床相关的心血管异常，例如不受控制的高血压，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭NYHA分类，不稳定的心绞痛或无法控制的心律不齐。在随机化前6个月内，心肌梗塞。
9. 具有育儿潜力的妇女（WOCBP）和能够父亲的男性，不愿戒酒或使用高效的节育方法，当始终如一，正确地使用时，每年较低的失败率低于1％在进行研究之前，在研究参与期间和1个月（女性患者）/ 3个月（男性患者）（在EOT之后）。
10. 怀孕，护理或计划在审判期间怀孕的妇女
11. 在研究者认为的任何病史或伴随的病史都将损害患者遵守研究或干扰测试药物的功效和安全性的能力
12. 已知的先前存在的间质肺疾病（ILD）
13. 任何可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病的病史或存在（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎，慢性腹泻，不良吸收）
14. 瘦脑癌
15. 脑或硬膜下转移的患者不符合资格，除非他们完成了局部疗法，并且停止使用皮质类固醇，抗激试剂或在开始研究治疗之前至少进行了稳定的皮质类固醇。归因于脑转移的任何症状必须在开始研究治疗之前至少稳定4周。
16. 持续的毒性（根据不良事件的常见术语标准[CTCAE]版本5.0≥级≥2），这是由先前的癌症治疗引起的，不包括脱发
17. 主动感染的临床体征（根据CTCAE版本5.0，> 2年级）
18. HIV感染和免疫功能低下的患者病史
19. 病毒活性或慢性肝炎（HBV或HCV）
20. 痴呆或认知状态的重大损害
21. 需要药理治疗的癫痫
22. 心力衰竭NYHA III/IV
23. 严重的阻塞性或限制性通气障碍
24. Concomitant use of P-gp- inhibitors (eg ritonavir, ciclosporin A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarone) and BCRP inhibitors (eg rosuvastatin, sulfasalazine).开始afatinib之前所需的冲洗期至少为五个半插曲。
25. 伴随使用P-gp诱导剂（例如利福平，卡马西平，苯苯二甲苯，苯巴比妥，圣约翰麦芽汁），在开始afatinib之前所需的冲洗期至少为五个半lifes（例如5周的苯巴比妥5周）。

• 无进展生存期[时间范围：通过研究完成，平均1年]
  评估携带NRG1锻炼晚期实体瘤患者的Afatinib的无进展生存期（PFS）。
• 总生存期[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  评估具有NRG1重态晚期实体瘤的成年患者的Afatinib的OS（总生存期）。
• 安全性和耐受性：根据国家癌症研究所共同毒性标准（CTCAE）5.0版[时间范围：6个月]对毒性作用进行评分。
  该终点包括所有AE，它们的严重程度，SAE，AE与研究治疗的关系，毒性的修改和在试验阶段的研究治疗中停用的剂量。根据国家癌症研究所共同毒性标准（CTCAE）5.0版，对毒性作用进行分级。
• 患者报告的结果[时间范围：6个月]
  患者报告的结果包括接受Afatinib治疗的患者的生活质量（QLQ）。患者报告的结果（PRO）在内，包括与健康相关的生活质量（QOL），被计算为新的欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）QLQ-C30 QLQ-C30摘要分数由EORTC生活质量组推荐。此外，将根据实际的EORTC评分手册来计算EORTC QLQ功能和症状评分。

NCT/DKTK主人（肿瘤根除研究的分子辅助分层）计划的晚期实体瘤患者的全基因组和转录组测序计划显示，在很大一部分患有KRAS野生型（KRASWT）PANCREATIC ADENECARCINAMALO的患者中，复发性NRG1融合PDAC）和附录的标志环细胞癌。 NRG1重排通过ERBB受体介导的信号传导驱动肿瘤的发育，这是对主体中NRG1重新培养PDAC的两例对ERBB抑制的客观响应的证明。最近，NRG1融合也已被确定为肺腺癌（IMA）的侵入性粘液亚型以及在胆管细胞性癌的大量浸润性粘液亚型中，并且在低发病率中，表明跨更广泛的肿瘤性特性，表明恶性肿瘤。

在这一II期临床试验中，研究人员旨在研究PAN-ERBB抑制剂AFATINIB在标准治疗进展后所有肿瘤实体的晚期NRG1重新培养的恶性肿瘤中的疗效。由于在KRASWT PDAC和IMA中观察到的NRG1重新传输的富集，两个单独的研究组将集中在这些肿瘤实体上，而第三臂将允许纳入任何其他NRG1重排的恶性肿瘤患者。在这个明确定义的分子亚组中募集足够的患者人数将通过多中心方法（包括所有DKTK伴侣站点和PDAC的现场预筛查）来实现KRAS突变状态。通过另一种融合检测方法（例如基因融合面板），将通过对NCT/DKTK主计划中肿瘤的深入分子表征或鉴定NRG1重新培养的肿瘤来鉴定符合条件的患者。

NRG1重新培养的肿瘤患者将提供符合资格标准的肿瘤，以参加试验并接受Afatinib单一疗法，直到出于其他原因肿瘤进展或中断。为了评估次要抵抗的机制并研究在这种情况下液体活检对液体活检的临床影响，在开始研究治疗之前以及进展时，将进行外显子组测序的血液样本。

• 实验：ARM 1（KRASWT PDAC）
  干预：药物：Afatinib 40毫克
• 实验：手臂2（IMA）
  干预：药物：Afatinib 40毫克
• 实验：手臂3（其他）
  干预：药物：Afatinib 40毫克

纳入标准：

1. 提供书面知情同意书
2. 患者能够在研究期间理解并遵守该方案，包括接受治疗和预定访问和检查
3. 研究人员确定的进行性转移或局部晚期NRG1重建恶性肿瘤
4. 至少可以通过CT或MRI准确评估一个可测量的病变，适合重复评估
5. 根据目前的指南，先前给予至少一种主要和/或复发性恶性肿瘤的标准治疗方法
6. 东部合作肿瘤学组绩效≤1
7. 男性或女性患者年龄≥18岁，没有年龄上限

8. 绝经后或非儿童身份的证据。对于生育潜力的妇女：基线下的尿液妊娠测试和此后的高效避孕形式，以及确认在每个周期和治疗期结束时在治疗前的尿液妊娠试验。

   生育潜力的证据定义为：

   o肥沃，遵循初潮，直到成为绝经后，除非永久无菌

   绝经后或非儿童身份的证据定义为：

   1. 在停止外源激素治疗后，在未使用激素避孕剂或激素替代治疗的女性中，闭经1年或更长时
   2. 手术灭菌（双侧卵形切除术，子宫切除术或双边分式切除术）
9. 具有性活跃的儿童伴侣的儿童患者和男性患者的患者必须同意使用两种高效的避孕形式。这应该从签署知情同意书开始，并在整个学习治疗过程中继续进行1个月（​​女性患者） / 3个月（男性患者）。
10. NCT/DKTK Master（Heidelberg伦理委员会参考号：S-206/2011）中NRG1重排的识别或通过另一种融合检测方法（例如Gene Fusion Panel）对NRG1融合的识别（例如，基因融合面板）

11. 在研究治疗前的14天内，通过实验室测试定义了足够的骨髓，肾脏和肝功能：

    1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500 / mm3。 （在特殊情况下，可以考虑ANC> 1000/mm3，例如研究人员判断的良性周期性中性粒细胞减少症，并在与赞助商的讨论中进行了讨论）。
    2. 血小板计数≥75,000 / mm3。
    3. 估计的肌酐清除率> 45ml / min（根据Crockroft-Gault-Formula）。
    4. 总胆红素≤正常上限的1.5倍（吉尔伯特综合征患者总胆红素必须为正常（ULN）的机构上限≤4倍。
    5. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤三倍的ULN（如果与ULN的肝转移有关）。
12. 左心室功能，静止射血分数≥50％或高于LLN。
13. 从任何以前的疗法相关的毒性中回收到研究进入时≤Grade1（除了稳定的感觉神经病≤Grade2和脱发）
14. 与ICH-GCP指南一致的书面知情同意

排除标准：

1. 在过去5年内的其他恶性肿瘤除外：经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌，对子宫颈的原位治疗，导管癌（DCIS）（DCIS），1期，1级，1级子宫内膜癌' target='_blank'>子宫内膜癌或其他固体瘤（包括淋巴瘤）（没有淋巴瘤（没有淋巴瘤））骨髓受累）经过治疗，没有疾病的证据≥5年
2. 在另一项介入的临床试验中，在4周内进行了治疗，并进行了研究抗癌治疗
3. afatinib事先治疗
4. 在开始研究之前2周内的激素治疗（持续使用抗雄激素和/或性腺类似物类似物来治疗前列腺癌的治疗）

5. 放射疗法在随机进行前4周内，但如下：

   i。）对目标器官的姑息辐射可以在随机化前2周，并且可以允许

   ii。）在入学前与调查员/科学研究者进行讨论的上面津贴外的有症状转移的单剂量姑息治疗。

6. 在预计的研究过程中开始学习治疗或计划进行手术的4周内进行大型手术
7. 已知对Afatinib的超敏反应或任何试验药物的赋形剂
8. 研究人员确定的病史或存在临床相关的心血管异常，例如不受控制的高血压，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭NYHA分类，不稳定的心绞痛或无法控制的心律不齐。在随机化前6个月内，心肌梗塞。
9. 具有育儿潜力的妇女（WOCBP）和能够父亲的男性，不愿戒酒或使用高效的节育方法，当始终如一，正确地使用时，每年较低的失败率低于1％在进行研究之前，在研究参与期间和1个月（女性患者）/ 3个月（男性患者）（在EOT之后）。
10. 怀孕，护理或计划在审判期间怀孕的妇女
11. 在研究者认为的任何病史或伴随的病史都将损害患者遵守研究或干扰测试药物的功效和安全性的能力
12. 已知的先前存在的间质肺疾病（ILD）
13. 任何可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病的病史或存在（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎，慢性腹泻，不良吸收）
14. 瘦脑癌
15. 脑或硬膜下转移的患者不符合资格，除非他们完成了局部疗法，并且停止使用皮质类固醇，抗激试剂或在开始研究治疗之前至少进行了稳定的皮质类固醇。归因于脑转移的任何症状必须在开始研究治疗之前至少稳定4周。
16. 持续的毒性（根据不良事件的常见术语标准[CTCAE]版本5.0≥级≥2），这是由先前的癌症治疗引起的，不包括脱发
17. 主动感染的临床体征（根据CTCAE版本5.0，> 2年级）
18. HIV感染和免疫功能低下的患者病史
19. 病毒活性或慢性肝炎（HBV或HCV）
20. 痴呆或认知状态的重大损害
21. 需要药理治疗的癫痫
22. 心力衰竭NYHA III/IV
23. 严重的阻塞性或限制性通气障碍
24. Concomitant use of P-gp- inhibitors (eg ritonavir, ciclosporin A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, amiodarone) and BCRP inhibitors (eg rosuvastatin, sulfasalazine).开始afatinib之前所需的冲洗期至少为五个半插曲。
25. 伴随使用P-gp诱导剂（例如利福平，卡马西平，苯苯二甲苯，苯巴比妥，圣约翰麦芽汁），在开始afatinib之前所需的冲洗期至少为五个半lifes（例如5周的苯巴比妥5周）。