• 不良事件的频率，其特征是严重，严重程度（CTCAEV5.0），持续时间和研究治疗的关系。 [时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗，以先到者为准]
  评估cmml中核替尼治疗的安全性
• 达到完全反应完全反应的患者比例（CR） +部分反应（PR）[时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗（以先到者为准）
  评估完全响应（CR） +部分响应（PR）率（由2015 MDS/MPN-IWG标准定义）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：在开始治疗后长达36个月，进展时间，替代治疗或死亡的开始，以先到者为准]
  长期疗效评估
• 总生存期（OS）[时间范围：研究预计为60个月。这是给出的
  长期疗效评估

• 不良事件的频率，其特征是严重，严重程度（CTCAEV5.0），持续时间和研究治疗的关系。 [时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗，以先到者为准]
  评估cmml中核替尼治疗的安全性
• 达到完全反应的患者比例（CR）[时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗（以先到者为准）
  评估CR率（由2015 MDS/MPN-IWG标准定义）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：在开始治疗后长达36个月，进展时间，替代治疗或死亡的开始，以先到者为准]
  长期疗效评估
• 总生存期（OS）[时间范围：研究预计为60个月。这是给出的
  长期疗效评估

这是一项开放标签，非随机2期试验，用于评估cobimetinib在RAS途径激活的CMML中的功效。

所有合格的患者将在28天的周期中每天用二甲比治疗。 cobimetinib将进行三周，然后在接下来的周期开始之前进行一周的休息。患者将继续进行研究治疗，直到满足治疗停止标准为止。

这是一项开放标签，非随机2期试验，用于评估cobimetinib在RAS途径激活的CMML中的功效。两名同类群体将使用Simon的两阶段设计（Simon，1989）进行两名患者。队列1将在第一阶段招募9名新诊断的患者，如果观察到四个或更多反应，将在第二阶段招募五名患者。队列2将在第一阶段招募六名HMA难治性患者，如果观察到一个或多个反应，则将在第二阶段招募九名患者。

所有合格的患者将在28天的周期中每天用二甲比治疗。 cobimetinib将连续执行三周，然后在接下来周期开始之前进行一周的休息。患者将继续进行研究治疗，直到满足治疗停止标准为止。

纳入标准：

• ≥18岁的男性或女性受试者。
• 新诊断或降压剂（HMA）难治性慢性脊髓细胞性白血病（CMML -0/-1/-2; 2016 WHO WHO）与RAS途径激活，这是由护理标准的血肿细胞测序结果确定的KRAS，PTPN11，FLT3，CBL，JAK2，BRAF或NF1突变在变异等位基因频率≥5％时。
• ECOG性能状态≤3。

• 足够的器官功能定义为：

  • 肝：

    • 总胆红素≤1.5倍正常的机构上限（ULN）
    • 除非升高与吉尔伯特综合征，溶血或被认为是由于白血病肝的参与有关的。
    • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤3×机构ULN ----除非高升高与白血病肝参与有关。

  • 肾脏：

    ---血清肌酐≤2xULN

  • 或者

    • Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除≥30ml/min：
    • 男性：（（（140-AGE）×重量[kg]）/（血清肌酐[mg/dl]×72）
    • 女性：（（（（（140-Age）×重量[kg]）/（血清肌酐[mg/dl]×72））×0.85
• 通过超声心动图评估，左心室功能≥50％。

• 对生育潜力或绝经后状态的妇女的妊娠测试负面妊娠试验。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被视为绝经后。适用以下特定年龄的要求：

  • 如果在外源性激素治疗停止后，妇女在闭经12个月或以上，将被认为是绝经后的妇女，并且如果她们在该机构或绝经后的范围内具有轻率的激素和卵泡激素水平接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期> 1年前，则具有化学疗法诱导的更年期，最后一个月经诱发了更年期。月经> 1年前，或接受手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
• 在整个研究过程中，男性和女性受试者的高效避孕，以及在方案第7.4节中所述的最后剂量研究治疗后至少2周。
• 从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至基线或≤1cTCAE v5.0，除非AE在临床上对支持治疗的临床不显着和/或稳定。
• 能够提供知情同意，并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 先前暴露于CMML实验MEK抑制剂。
• 筛查心电图（ECG）或临床意义的心血管疾病（不受控制或有症状性心律失常，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，心肌梗死/CABG/PCI内6个月内筛查的2级或更高QTC延长）或临床上意义
• 中枢神经系统（CNS）白血病的临床或实验室证据。
• 在研究药物开始前4周内进行大型手术。
• 间质性肺部疾病的史。
• 筛查眼科检查后，视网膜脱离，中央浆液性视网膜病（CSR），视网膜静脉闭塞（RVO）或有CSR或RVO的风险。
• 与CPK升高有关的肌肉和/或神经肌肉疾病患者（例如炎性肌病，肌营养不良，肌萎缩性侧面硬化症或脊柱肌肉萎缩）。
• 任何活跃的明显胃肠道功能障碍会干扰患者吞咽或吸收研究治疗的能力。
• 怀孕或护理（哺乳）妇女。
• 在使用强烈CYP3A抑制剂或服用圣约翰麦芽汁，卡马西平，efavirenz，苯甲酸苯苯苯丙胺杆菌，利福平和其他强度和中度CYP3A诱导剂的患者进行长期治疗。
• 在研究入学前2年内诊断出任何其他恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，乳腺癌的癌，膀胱或子宫颈的原位，低度（Gleason 6或以下）前列腺癌，没有治疗干预计划（例如，手术，放射线或castration）或已通过前列腺切除术或放射疗法进行充分治疗的前列腺癌，目前尚无疾病或症状的证据。

• 筛查时具有可检测的病毒负荷的已知HIV感染。

  - 音符：筛查时进行有效抗逆转录病毒疗法的患者有资格参加该试验。

• 主动感染包括结核病（包括临床病史，体格检查和放射线学检查结果以及与局部实践一致的结核病测试），丙型肝炎（已知的HBV表面抗原（HBSAG）结果）或肝炎。

  - 音符：患有过去或已解决的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。

• 接受禁止药物的受试者如第6.3.2节所述。在治疗开始之前应进行至少5个半衰期或临床表明的违禁药物的冲洗期。

• 不良事件的频率，其特征是严重，严重程度（CTCAEV5.0），持续时间和研究治疗的关系。 [时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗，以先到者为准]
  评估cmml中核替尼治疗的安全性
• 达到完全反应完全反应的患者比例（CR） +部分反应（PR）[时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗（以先到者为准）
  评估完全响应（CR） +部分响应（PR）率（由2015 MDS/MPN-IWG标准定义）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：在开始治疗后长达36个月，进展时间，替代治疗或死亡的开始，以先到者为准]
  长期疗效评估
• 总生存期（OS）[时间范围：研究预计为60个月。这是给出的
  长期疗效评估

• 不良事件的频率，其特征是严重，严重程度（CTCAEV5.0），持续时间和研究治疗的关系。 [时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗，以先到者为准]
  评估cmml中核替尼治疗的安全性
• 达到完全反应的患者比例（CR）[时间范围：直到决定结束治疗或最多12个月的治疗（以先到者为准）
  评估CR率（由2015 MDS/MPN-IWG标准定义）
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：在开始治疗后长达36个月，进展时间，替代治疗或死亡的开始，以先到者为准]
  长期疗效评估
• 总生存期（OS）[时间范围：研究预计为60个月。这是给出的
  长期疗效评估

这是一项开放标签，非随机2期试验，用于评估cobimetinib在RAS途径激活的CMML中的功效。

所有合格的患者将在28天的周期中每天用二甲比治疗。 cobimetinib将进行三周，然后在接下来的周期开始之前进行一周的休息。患者将继续进行研究治疗，直到满足治疗停止标准为止。

这是一项开放标签，非随机2期试验，用于评估cobimetinib在RAS途径激活的CMML中的功效。两名同类群体将使用Simon的两阶段设计（Simon，1989）进行两名患者。队列1将在第一阶段招募9名新诊断的患者，如果观察到四个或更多反应，将在第二阶段招募五名患者。队列2将在第一阶段招募六名HMA难治性患者，如果观察到一个或多个反应，则将在第二阶段招募九名患者。

所有合格的患者将在28天的周期中每天用二甲比治疗。 cobimetinib将连续执行三周，然后在接下来周期开始之前进行一周的休息。患者将继续进行研究治疗，直到满足治疗停止标准为止。

纳入标准：

• ≥18岁的男性或女性受试者。
• 新诊断或降压剂（HMA）难治性慢性脊髓细胞性白血病（CMML -0/-1/-2; 2016 WHO WHO）与RAS途径激活，这是由护理标准的血肿细胞测序结果确定的KRAS，PTPN11，FLT3，CBL，JAK2，BRAF或NF1突变在变异等位基因频率≥5％时。
• ECOG性能状态≤3。

• 足够的器官功能定义为：

  • 肝：

    • 总胆红素≤1.5倍正常的机构上限（ULN）
    • 除非升高与吉尔伯特综合征，溶血或被认为是由于白血病肝的参与有关的。
    • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤3×机构ULN ----除非高升高与白血病肝参与有关。

  • 肾脏：

    ---血清肌酐≤2xULN

  • 或者

    • Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除≥30ml/min：
    • 男性：（（（140-AGE）×重量[kg]）/（血清肌酐[mg/dl]×72）
    • 女性：（（（（（140-Age）×重量[kg]）/（血清肌酐[mg/dl]×72））×0.85
• 通过超声心动图评估，左心室功能≥50％。

• 对生育潜力或绝经后状态的妇女的妊娠测试负面妊娠试验。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被视为绝经后。适用以下特定年龄的要求：

  • 如果在外源性激素治疗停止后，妇女在闭经12个月或以上，将被认为是绝经后的妇女，并且如果她们在该机构或绝经后的范围内具有轻率的激素和卵泡激素水平接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • ≥50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期> 1年前，则具有化学疗法诱导的更年期，最后一个月经诱发了更年期。月经> 1年前，或接受手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
• 在整个研究过程中，男性和女性受试者的高效避孕，以及在方案第7.4节中所述的最后剂量研究治疗后至少2周。
• 从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至基线或≤1cTCAE v5.0，除非AE在临床上对支持治疗的临床不显着和/或稳定。
• 能够提供知情同意，并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 先前暴露于CMML实验MEK抑制剂。
• 筛查心电图（ECG）或临床意义的心血管疾病（不受控制或有症状性心律失常，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，心肌梗死/CABG/PCI内6个月内筛查的2级或更高QTC延长）或临床上意义
• 中枢神经系统（CNS）白血病的临床或实验室证据。
• 在研究药物开始前4周内进行大型手术。
• 间质性肺部疾病的史。
• 筛查眼科检查后，视网膜脱离，中央浆液性视网膜病（CSR），视网膜静脉闭塞（RVO）或有CSR或RVO的风险。
• 与CPK升高有关的肌肉和/或神经肌肉疾病患者（例如炎性肌病，肌营养不良，肌萎缩性侧面硬化症或脊柱肌肉萎缩）。
• 任何活跃的明显胃肠道功能障碍会干扰患者吞咽或吸收研究治疗的能力。
• 怀孕或护理（哺乳）妇女。
• 在使用强烈CYP3A抑制剂或服用圣约翰麦芽汁，卡马西平，efavirenz，苯甲酸苯苯苯丙胺杆菌，利福平和其他强度和中度CYP3A诱导剂的患者进行长期治疗。
• 在研究入学前2年内诊断出任何其他恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，乳腺癌的癌，膀胱或子宫颈的原位，低度（Gleason 6或以下）前列腺癌，没有治疗干预计划（例如，手术，放射线或castration）或已通过前列腺切除术或放射疗法进行充分治疗的前列腺癌，目前尚无疾病或症状的证据。

• 筛查时具有可检测的病毒负荷的已知HIV感染。

  - 音符：筛查时进行有效抗逆转录病毒疗法的患者有资格参加该试验。

• 主动感染包括结核病（包括临床病史，体格检查和放射线学检查结果以及与局部实践一致的结核病测试），丙型肝炎（已知的HBV表面抗原（HBSAG）结果）或肝炎。

  - 音符：患有过去或已解决的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。

• 接受禁止药物的受试者如第6.3.2节所述。在治疗开始之前应进行至少5个半衰期或临床表明的违禁药物的冲洗期。