• 无进展生存期（PFS）[时间范围：当观察到43个PFS事件时，估计在第一位患者募集日期后91个月发生。这是给出的
• 总生存期（OV）[时间范围：观察到43个PFS事件时，估计发生在第一位患者之日起91个月发生。这是给出的
• 安全性和耐受性概况：CTCAE [时间范围：观察到43个PFS事件时，估计在第一位患者招募日期后91个月发生。这是给出的
  这项研究将使用不良事件（CTCAE）的国际通用术语标准（第5.0版）用于不良事件报告（与神经，肾脏，听觉，内分泌和放射疗法有关特殊利益的AE）。每周周期的最高CTCAEv。5分级和每个患者将在EORTC总部进行分析。安全人群将进行安全性和耐受性分析。将确定并列出在治疗中停产或在随访期间出现的严重等级（3/4）。
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）[时间范围：观察到43个PFS事件时，估计在第一位患者招募日期后91个月发生。这是给出的
  被认为与这项研究相关的主要HRQOL终点是社会功能。 QLQ-C30和BN20的其他量表本质上将被视为探索性。两个臂之间的100分QLQ-C30社会功能量表上的10分将被视为临床相关。
• 总生存期[时间范围：观察到43个PFS事件时，估计发生在第一位患者招募之日后91个月发生。这是给出的

• 药物：Sonidegib
  Sonidegib是一种选择性平滑抑制剂，可抑制声音刺猬信号途径。它用于手术或放射治疗后重复发生的局部晚期基底细胞癌（BCC）或不是手术或放射治疗的候选者。
• 药物：顺铂
  顺铂（顺式）是在几种上皮肿瘤中使用的铂衍生物。应用路线通过静脉。
• 药物：lomustine
  Lomustine是用于治疗脑肿瘤和霍奇金氏病的硝酸盐。应用路线是口头。
• 药物：vincristine
  硫酸盐（VCR）是有丝分裂主轴中微管形成的抑制剂，导致在中期阶段停滞分裂细胞。硫酸盐硫酸盐在急性白血病，霍奇金氏病，非霍奇金的淋巴瘤，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤和威尔姆斯的肿瘤中指示。应用路线通过静脉。
• 辐射：放疗
  对颅骨轴的放射疗法为35.2 Gy，每天22分为1.6 Gy，然后在每天11.8 Gy的11.8 Gy肿瘤部位增加1.8 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量为55.0 GY，每天33 Gy，33 Gy。 1.6/1.8 Gy的分数。

• 标准武器

  标准：成人SHH（P53WT）M0-1，成人Wnt M0-1，成人组4 M0-1。

  对颅骨轴的放射疗法为35.2 Gy，每天22分为1.6 Gy，然后在每天11.8 Gy的11.8 Gy肿瘤部位增加1.8 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量为55.0 GY，每天33 Gy，33 Gy。 1.6/1.8 Gy的分数。

  标准：青春期后<18 y shh（p53wt）M0。

  放射疗法对颅骨轴为23.4 Gy的每日13.8 Gy的放射疗法，随后每天17 Gy的肿瘤部位增加30.6 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量总剂量为54.0 Gy，每天30 Gy中的总剂量为54.0 Gy 1.8 Gy的分数。

  干预措施：

  • 药物：顺铂
  • 药物：lomustine
  • 药物：vincristine
  • 辐射：放疗
• 实验：实验臂

  放射疗法标准：成人和素后SHH（p53wt）M0；成人Wnt M0，成人组4 M0。

  放射疗法对颅骨轴为23.4 Gy的每日13.8 Gy的放射疗法，随后每天17 Gy的肿瘤部位增加30.6 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量总剂量为54.0 Gy，每天30 Gy中的总剂量为54.0 Gy 1.8 Gy的分数。

  SMO抑制剂标准：成人和素后SHH（p53wt）M0。

  Sonidegib从放射化学疗法的第一天到维持化疗的结束，包括6W化学疗法的休息时间为200 mg/day（每天）。

  干预措施：

  • 药物：Sonidegib
  • 药物：顺铂
  • 药物：lomustine
  • 药物：vincristine
  • 辐射：放疗

纳入标准：

• 新诊断，组织学证明，遗传学分类，中央证实已被髓母细胞瘤（Wnt M0-1，SHH M0-1（P53WT），第4组M0-1）
• 分子亚型：髓母细胞瘤，SHH激活和TP53 WildType，M0-1；髓母细胞瘤，WNT激活，M0-1；髓母细胞瘤，第4组，M0-1
• 组织学亚型：髓母细胞瘤，经典（CMB）；髓母细胞瘤，脱糖/结节性（DNMB）；髓母细胞瘤，具有广泛的结节性（MBEN）；髓母细胞瘤，大细胞/肿瘤（LCA）
• 成人（18岁及以上）：在WNT激活和第4组髓母细胞瘤中
• 后伯伯塔尔（Pubertal）定义为骨龄年龄至少为15岁的女性，骨骼年龄至少为17岁，或成人（> 18岁）（请参阅shH激活和TP53 wildtype）（请参阅附录N）髓母细胞瘤
• 预后标记的可用性（MYC/MYCN扩增，MYC/MYCN突变）
• 石蜡嵌入式肿瘤组织（FFPE）（1块或30个未染色的载玻片）和全血样品（10 mL）的可用性用于中央审查
• 对于SHH活化肿瘤的患者：排除TP53，PTCH，SUFU，BRCA2和PALB2的种系改变，如果在随机化之前已知
• 随机分组2周内的临床状况：Karnofsky 50-100。纳米得分0至9（允许成熟的小脑症状）
• 临床标准风险（中央评估的MRI综述）定义为：在术后MRI早期的残留肿瘤的总外科切除术，小于或等于1.5 cm2（以轴向平面测量），没有对比度；在MRI（颅和脊柱）上没有中枢神经系统转移； Chang阶段M0-1没有临床证据的额外CNS转移
• 从手术或任何手术后并发症（例如出血，感染等）完全恢复
• 手术前和/或手术后MRI可用。
• 基线脑MRI和脊柱MRI在随机分组后的2周内可用。
• 正常的肝脏，肾脏和血液学功能在随机后2周内。
• WBC≥3×10^9/L
• ANC≥1.5×10^9/L
• 血小板计数≥100×10^9/L独立于输血
• 血红蛋白≥10g/dl
• 总胆红素≤1.5ULN
• Alt（SGPT），AST（SGOT），碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN
• 血清肌酐<1.5 x ULN或肌酐清除率（CRCL）> 30 ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
• WOCBP随机分组后的7天内血清或尿液妊娠试验。
• 生育 /生殖潜力的患者（WOCBP）必须使用两种适当的节育方法，包括在研究治疗期间的高效方法和一种障碍方法，并且在上次研究后至少20个月内，必须接受接受的患者Sonidegib，对于所有其他患者，这一时期至少是在上次研究治疗后的6个月。一种高效的节育方法定义为始终如一，正确使用时导致失败率较低的方法（即每年少于1％）。男性患者甚至患有输精管切除术的患者必须在治疗期间始终使用避孕套，并在上次治疗后6个月内使用避孕套。男性在治疗期间不应捐赠精液，并且在结束治疗后至少6个月内（允许捐赠精液进行精液分析1 B）。附录H.
• 母乳喂养的女性受试者必须在第一次剂量的学习治疗之前终止护理，直到上次研究治疗后20个月。
• 在患者注册/随机分组之前，必须根据ICH/GCP和国家/地方法规给予书面知情同意。对于<18岁的患者，必须从父母或法律代表那里获得同意。

排除标准：

• 髓母细胞瘤的先前治疗
• 中央审查病理学结果的不可用。
• 无法在手术后43天内开始放疗
• 通过骨传导或空气传导和正常鼓膜图显示的纯音调测量法所定义的明显的感官听力不足，在1-3 kHz时显示障碍≥20dB
• 放射疗法或化学疗法的任何医学禁忌症。
• 对MRI的对比培养基的高敏性。
• 对任何研究药物或其赋形剂的活性物质的高敏性
• Mitoxantrone，甲氨蝶呤，拓扑替克，伊马替尼，伊立替康或他汀类药物的事先或目前使用
• 研究人员认为，并发严重或不受控制的医学疾病（例如，主动全身感染，糖尿病，精神疾病）将损害患者的安全性或损害患者完成研究的能力
• 除非非黑色素瘤皮肤癌以外，曾经或第二次浸润性恶性肿瘤（完全切除的宫颈癌）原位，低风险前列腺癌（CT1-2A N0和Gleason评分≤6和PSA <10 ng/ml），已完全切除或辐照。根据ESMO指南，意图（PSA小于或等于0.1 ng/ml）或在主动监视下。允许受试者在诊断髓母细胞瘤研究之前已完成潜在治疗治疗的其他癌症。
• 已知的病史或当前活性丙型肝炎（例如，阳性HBV表面抗原）或C（例如检测到HCV RNA [定性]）的证据
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知或当前证据（HIV-1/2抗体阳性）
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件的存在可能会阻碍研究方案和后续时间表；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：当观察到43个PFS事件时，估计在第一位患者募集日期后91个月发生。这是给出的
• 总生存期（OV）[时间范围：观察到43个PFS事件时，估计发生在第一位患者之日起91个月发生。这是给出的
• 安全性和耐受性概况：CTCAE [时间范围：观察到43个PFS事件时，估计在第一位患者招募日期后91个月发生。这是给出的
  这项研究将使用不良事件（CTCAE）的国际通用术语标准（第5.0版）用于不良事件报告（与神经，肾脏，听觉，内分泌和放射疗法有关特殊利益的AE）。每周周期的最高CTCAEv。5分级和每个患者将在EORTC总部进行分析。安全人群将进行安全性和耐受性分析。将确定并列出在治疗中停产或在随访期间出现的严重等级（3/4）。
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）[时间范围：观察到43个PFS事件时，估计在第一位患者招募日期后91个月发生。这是给出的
  被认为与这项研究相关的主要HRQOL终点是社会功能。 QLQ-C30和BN20的其他量表本质上将被视为探索性。两个臂之间的100分QLQ-C30社会功能量表上的10分将被视为临床相关。
• 总生存期[时间范围：观察到43个PFS事件时，估计发生在第一位患者招募之日后91个月发生。这是给出的

• 药物：Sonidegib
  Sonidegib是一种选择性平滑抑制剂，可抑制声音刺猬信号途径。它用于手术或放射治疗后重复发生的局部晚期基底细胞癌（BCC）或不是手术或放射治疗的候选者。
• 药物：顺铂
  顺铂（顺式）是在几种上皮肿瘤中使用的铂衍生物。应用路线通过静脉。
• 药物：lomustine
  Lomustine是用于治疗脑肿瘤和霍奇金氏病的硝酸盐。应用路线是口头。
• 药物：vincristine
  硫酸盐（VCR）是有丝分裂主轴中微管形成的抑制剂，导致在中期阶段停滞分裂细胞。硫酸盐硫酸盐在急性白血病，霍奇金氏病，非霍奇金的淋巴瘤，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤和威尔姆斯的肿瘤中指示。应用路线通过静脉。
• 辐射：放疗
  对颅骨轴的放射疗法为35.2 Gy，每天22分为1.6 Gy，然后在每天11.8 Gy的11.8 Gy肿瘤部位增加1.8 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量为55.0 GY，每天33 Gy，33 Gy。 1.6/1.8 Gy的分数。

• 标准武器

  标准：成人SHH（P53WT）M0-1，成人Wnt M0-1，成人组4 M0-1。

  对颅骨轴的放射疗法为35.2 Gy，每天22分为1.6 Gy，然后在每天11.8 Gy的11.8 Gy肿瘤部位增加1.8 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量为55.0 GY，每天33 Gy，33 Gy。 1.6/1.8 Gy的分数。

  标准：青春期后<18 y shh（p53wt）M0。

  放射疗法对颅骨轴为23.4 Gy的每日13.8 Gy的放射疗法，随后每天17 Gy的肿瘤部位增加30.6 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量总剂量为54.0 Gy，每天30 Gy中的总剂量为54.0 Gy 1.8 Gy的分数。

  干预措施：

  • 药物：顺铂
  • 药物：lomustine
  • 药物：vincristine
  • 辐射：放疗
• 实验：实验臂

  放射疗法标准：成人和素后SHH（p53wt）M0；成人Wnt M0，成人组4 M0。

  放射疗法对颅骨轴为23.4 Gy的每日13.8 Gy的放射疗法，随后每天17 Gy的肿瘤部位增加30.6 Gy的肿瘤部位，总剂量总剂量总剂量为54.0 Gy，每天30 Gy中的总剂量为54.0 Gy 1.8 Gy的分数。

  SMO抑制剂标准：成人和素后SHH（p53wt）M0。

  Sonidegib从放射化学疗法的第一天到维持化疗的结束，包括6W化学疗法的休息时间为200 mg/day（每天）。

  干预措施：

  • 药物：Sonidegib
  • 药物：顺铂
  • 药物：lomustine
  • 药物：vincristine
  • 辐射：放疗

纳入标准：

• 新诊断，组织学证明，遗传学分类，中央证实已被髓母细胞瘤（Wnt M0-1，SHH M0-1（P53WT），第4组M0-1）
• 分子亚型：髓母细胞瘤，SHH激活和TP53 WildType，M0-1；髓母细胞瘤，WNT激活，M0-1；髓母细胞瘤，第4组，M0-1
• 组织学亚型：髓母细胞瘤，经典（CMB）；髓母细胞瘤，脱糖/结节性（DNMB）；髓母细胞瘤，具有广泛的结节性（MBEN）；髓母细胞瘤，大细胞/肿瘤（LCA）
• 成人（18岁及以上）：在WNT激活和第4组髓母细胞瘤中
• 后伯伯塔尔（Pubertal）定义为骨龄年龄至少为15岁的女性，骨骼年龄至少为17岁，或成人（> 18岁）（请参阅shH激活和TP53 wildtype）（请参阅附录N）髓母细胞瘤
• 预后标记的可用性（MYC/MYCN扩增，MYC/MYCN突变）
• 石蜡嵌入式肿瘤组织（FFPE）（1块或30个未染色的载玻片）和全血样品（10 mL）的可用性用于中央审查
• 对于SHH活化肿瘤的患者：排除TP53，PTCH，SUFU，BRCA2和PALB2的种系改变，如果在随机化之前已知
• 随机分组2周内的临床状况：Karnofsky 50-100。纳米得分0至9（允许成熟的小脑症状）
• 临床标准风险（中央评估的MRI综述）定义为：在术后MRI早期的残留肿瘤的总外科切除术，小于或等于1.5 cm2（以轴向平面测量），没有对比度；在MRI（颅和脊柱）上没有中枢神经系统转移； Chang阶段M0-1没有临床证据的额外CNS转移
• 从手术或任何手术后并发症（例如出血，感染等）完全恢复
• 手术前和/或手术后MRI可用。
• 基线脑MRI和脊柱MRI在随机分组后的2周内可用。
• 正常的肝脏，肾脏和血液学功能在随机后2周内。
• WBC≥3×10^9/L
• ANC≥1.5×10^9/L
• 血小板计数≥100×10^9/L独立于输血
• 血红蛋白≥10g/dl
• 总胆红素≤1.5ULN
• Alt（SGPT），AST（SGOT），碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN
• 血清肌酐<1.5 x ULN或肌酐清除率（CRCL）> 30 ml/min（使用Cockcroft-Gault公式）
• WOCBP随机分组后的7天内血清或尿液妊娠试验。
• 生育 /生殖潜力的患者（WOCBP）必须使用两种适当的节育方法，包括在研究治疗期间的高效方法和一种障碍方法，并且在上次研究后至少20个月内，必须接受接受的患者Sonidegib，对于所有其他患者，这一时期至少是在上次研究治疗后的6个月。一种高效的节育方法定义为始终如一，正确使用时导致失败率较低的方法（即每年少于1％）。男性患者甚至患有输精管切除术的患者必须在治疗期间始终使用避孕套，并在上次治疗后6个月内使用避孕套。男性在治疗期间不应捐赠精液，并且在结束治疗后至少6个月内（允许捐赠精液进行精液分析1 B）。附录H.
• 母乳喂养的女性受试者必须在第一次剂量的学习治疗之前终止护理，直到上次研究治疗后20个月。
• 在患者注册/随机分组之前，必须根据ICH/GCP和国家/地方法规给予书面知情同意。对于<18岁的患者，必须从父母或法律代表那里获得同意。

排除标准：

• 髓母细胞瘤的先前治疗
• 中央审查病理学结果的不可用。
• 无法在手术后43天内开始放疗
• 通过骨传导或空气传导和正常鼓膜图显示的纯音调测量法所定义的明显的感官听力不足，在1-3 kHz时显示障碍≥20dB
• 放射疗法或化学疗法的任何医学禁忌症。
• 对MRI的对比培养基的高敏性。
• 对任何研究药物或其赋形剂的活性物质的高敏性
• Mitoxantrone，甲氨蝶呤，拓扑替克，伊马替尼，伊立替康或他汀类药物的事先或目前使用
• 研究人员认为，并发严重或不受控制的医学疾病（例如，主动全身感染，糖尿病，精神疾病）将损害患者的安全性或损害患者完成研究的能力
• 除非非黑色素瘤皮肤癌以外，曾经或第二次浸润性恶性肿瘤（完全切除的宫颈癌）原位，低风险前列腺癌（CT1-2A N0和Gleason评分≤6和PSA <10 ng/ml），已完全切除或辐照。根据ESMO指南，意图（PSA小于或等于0.1 ng/ml）或在主动监视下。允许受试者在诊断髓母细胞瘤研究之前已完成潜在治疗治疗的其他癌症。
• 已知的病史或当前活性丙型肝炎（例如，阳性HBV表面抗原）或C（例如检测到HCV RNA [定性]）的证据
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知或当前证据（HIV-1/2抗体阳性）
• 任何心理，家庭，社会学或地理条件的存在可能会阻碍研究方案和后续时间表；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况。