• 24小时[时间范围：24小时]在24小时内远程缺血条件的功效
  24小时的早期神经系统改进，定义为NIHSS百分比变化（[录取NIHSS-24小时NIHSS]×100/入院NIHSS）
• 48小时时远程缺血条件的功效[时间范围：48小时]
  48小时的早期神经系统改进，定义为NIHSS百分比变化（[入院NIHSS-48小时NIHSS]×100/入院NIHSS）
• 90天的功能状态[时间范围：90天]
  二分法功能结果（0-2对3-5）在第90天通过改良的Rankin量表评估；比例尺范围从0（无赤字）到6（死亡），更高的分数意味着更高的残疾。
• 有症状性脑出血的杀虫剂数量[时间范围：36小时]
  根据最有症状的脑内出血，最多的定义是：如果由于临床恶化而进行成像扫描，则在治疗后22至36小时成像进行成像的局部或远程出血。从基线到24小时之间的最低NIHSS得分或在24小时内导致死亡。内出血' target='_blank'>颅内出血的2型实质性出血的分级表明，凝结物超过了梗死的30％，具有大量的空间占用
• 与远程缺血条件有关的疼痛[时间范围：72小时]
  Wong-Baker面对疼痛评级量表将在RIC后立即给患者和RIC后72小时。比例尺范围从0到10，较高的数量表明较高的疼痛
• 远程缺血条件的可行性[时间范围：24小时]
  可行性将由随机接受治疗的患者比例估计，即完成所有4个周期（每个5分钟）的间歇性手动诱导的上肢缺血。
• 低氧诱导因子1-αmRNA水平[时间范围：24小时和72小时]
  全血缺氧诱导因子1-αmRNA水平与管家基因GAPDH的比例
• 热休克蛋白27水平[时间范围：24小时零72小时]
  血浆热休克蛋白27水平为Ng/ml

• 24小时[时间范围：24小时]在24小时内远程缺血条件的功效
  在24小时随机分组后，具有较高的临床益处的患者比例（NIHSS得分降低≥8点≥8分或NIHSS得分在2小时时为0-1）的比例。
• 48小时时远程缺血条件的功效[时间范围：48小时]
  在48小时随机分组后，具有较高的临床益处的患者比例（NIHSS得分降低≥8点≥8分或NIHSS得分在2小时时为0-1）的比例。
• 90天的功能状态[时间范围：90天]
  二分法功能结果（0-2对3-5）在第90天通过改良的Rankin量表评估；比例尺范围从0（无赤字）到6（死亡），更高的分数意味着更高的残疾。
• 有症状性脑出血的杀虫剂数量[时间范围：36小时]
  根据最有症状的脑内出血，最多的定义是：如果由于临床恶化而进行成像扫描，则在治疗后22至36小时成像进行成像的局部或远程出血。从基线到24小时之间的最低NIHSS得分或在24小时内导致死亡。内出血' target='_blank'>颅内出血的2型实质性出血的分级表明，凝结物超过了梗死的30％，具有大量的空间占用
• 与远程缺血条件有关的疼痛[时间范围：72小时]
  Wong-Baker面对疼痛评级量表将在RIC后立即给患者和RIC后72小时。比例尺范围从0到10，较高的数量表明较高的疼痛
• 远程缺血条件的可行性[时间范围：24小时]
  可行性将由随机接受治疗的患者比例估计，即完成所有4个周期（每个5分钟）的间歇性手动诱导的上肢缺血。
• 低氧诱导因子1-αmRNA水平[时间范围：24小时和72小时]
  全血缺氧诱导因子1-αmRNA水平与管家基因GAPDH的比例
• 热休克蛋白27水平[时间范围：24小时零72小时]
  血浆热休克蛋白27水平为Ng/ml

资金：这项研究得到了卫生部的赠款：PRIN 2017CY3J3W。该资金来源在这项研究的设计中没有作用，在执行过程中将没有任何作用，分析，数据解释，研究报告或决定提交结果

背景：远程缺血条件是一种实验疗法，该疗法由在某个身体部位应用的短暂性缺血组成，目的是通过激活内源性保护机制来增加远处器官的缺血性耐受性。缺血性的每条件是一种亚致死性缺血，而有害的缺血正在进行，而缺血后的调节是在发生有害缺血后发生的一种亚致死性缺血。在许多探索性单中心临床前研究中，它们俩都被证明对缺血性脑组织具有神经保护作用。尽管神经保护机制仍然难以捉摸，但证据支持体液和神经元因子的作用，例如血液中腺苷，心动激素和一氧化氮的释放，神经元P-akt的激活以及几种miRNA的激活；在急性缺血性中风的实验大鼠模型上进行的一项临床前研究也显示了远程缺血性调节后24小时的HIF-1α水平显着升高，这表明HIF-1α可能具有神经保护作用。

远程缺血条件代表了一种潜在的翻译策略。然而，尽管有许多临床前探索性研究强调了其神经保护作用，但到目前为止，仅进行了少量临床试验。

Rescue Brain是一项正在进行的多中心临床试验，该试验是在中断下肢缺血后6小时内应用的远程缺血后条件。通过测量从基线到24小时，通过MRI DWI序列测量脑梗塞的生长，并比较用远程缺血后的脑梗死患者的脑梗塞生长，通过测量远程缺血后调节后的脑梗塞生长，评估了远程缺血后条件后的功效。仅接受标准药物治疗。该试验的潜在限制是包括接受溶栓和机械血栓切除术的中风患者的纳入患者。实际上，由于这些处理及时应用，这些治疗方法非常有效，因此除了进行管理外，它们可能会掩盖远程缺血后条件的效果，因此很难选择性地研究其功效。

在先前的单中心临床试验中，通过间歇性上臂缺血引起的远程缺血性每条调查已应用于运输到医院期间的急性急性缺血性中风的患者，作为溶栓的辅助，并在其给药之前。已经通过测量半月挽救，1个月的最终梗塞大小，1个月的梗塞增长并评估3个月后评估临床结果来评估远程缺血性每条件的功效。尽管总体结果是中性的，但接受远程缺血性每条条件治疗的患者比对照组的NIHSS得分较低，TIA的频率较高，同时总体上降低了脑组织梗死的风险，表明具有快速作用的神经保护作用。此外，远程缺血条件导致安全且高度可容忍。后一种观察结果也已在重播中得到证实，这是一项关于远程缺血后调节后的耐受性和可行性的单中心研究，该研究适用于中风发作24小时内的轻度症状性患者。重铸试验还表明，在干预组中，Hsp27的血浆水平升高，表明其在神经保护中可能作用，并表明HSP27是神经保护的潜在生物标志物11。

基于这些观察结果，意大利中风组织（ISO）基础科学网络是一个全国性的网络，促进了急性缺血性中风的转化研究，启动了一项关于远程缺血状况的多中心转化研究计划。该计划为实验性缺血性中风动物模型和试验临床试验提供了临床前研究，该试验涉及急性缺血性中风的患者中风发作的9小时内，该试验不符合获得重新固定疗法的资格。

当前的缺血性中风指南建议在4.5小时内进行溶栓术，并在所有合格患者的中风发作后6小时内进行血栓解散，但还允许根据黎明，削减和唤醒 - - 纳税和唤醒患者的上述时间窗口超出上述时间窗口的重新加续化疗法。 UP审判。

黎明试验（在醒来的临床不匹配和晚期的临床不匹配中，在与Trevo进行神经干预的情况下，使用了临床 - 放射线不匹配，从而选择具有大型前循环血管闭塞的患者，用于从上一次已知的正常情况下进行机械血栓切除术6小时至24小时。 DENDUSE 3试验（扩散和灌注成像评估以了解中风演化）使用灌注核错配和最大核心大小作为放射学标准，从上一次已知的机械血栓切除术井知道的6小时至16小时之间的大型前循环闭塞患者。这两项试验均表明，在血管内臂中的患者亚组中，在90天的功能结果中，用机械血栓切除术治疗> 6小时。

唤醒试验（MRI引导的溶栓对中风的发作时间未知时间）招募了中风患者，或者以觉醒或发病时间不明确，并且在DWI异常信号与FLAIR上没有异常的MRI不匹配。患者要么注意到觉醒时的中风症状，要么由于神经系统缺陷引起的症状发作时间（例如失语症，Anathria，混乱）；为了排除其他有资格参加溶栓的患者，该患者之间的时间间隔是> 4.5小时（无上限）> 4.5小时（没有上限）。该试验提供了在中风症状识别的4.5小时内溶栓的证据。

最后，延长试验（通过灌注在中风发作后长达9小时以灌注成像为指导）招募了中风发作的患者在4.5小时至9小时之间灌注成像上可挽救的脑组织。这项试验表明，溶栓发作后4.5至9.0小时进行的溶栓分解或患者醒来时（如果在睡眠中点的9小时内）醒来时，没有或较小的神经系统缺陷的患者比例更高。那些得到安慰剂的人。

这些证据导致重新思考范式“时间是大脑”，增加了更高的意识，即缺血性过程的时间是相对的：尽管治疗的时间较长，但功能性结果越糟，在给定时间间隔内的半肿瘤转化为不可逆性的脑损伤各不相同。与多种因素有关。在这种情况下，这项研究的目的是在急性缺血性中风中的神经保护疗法探索远程缺血性调节术，这是中风发作9小时的延长时间窗口。

主要目的：评估RIC加标准药物治疗是否在缺血性中风发作9小时内应用，仅在获得早期神经系统改善方面就优于标准医疗疗法，定义为国家健康中风研究所（NIHSS）的百分比变化百分比。在随机分组后的72小时之间，急性缺血性中风的患者不符合重新定性疗法。

次要目标：

• 评估干预可行性，即估计成功完成RIC治疗的试验的患者比例
• 估计RIC疗法对以下结果的额外影响：随机分组后24小时48小时，早期神经系统改善；基于血液和血浆生物标志物的神经保护；通过改良的兰金量表评估的三个月的日常活动中的残疾或依赖程度

试验设计：第二阶段，前瞻性，前瞻性，随机，多中心，开放标签，临床试验，与1：1的分配比RIC加标准药物治疗与标准药物治疗相比不是溶栓和/或血栓切除术的候选者。该试验的主要原假设是，仅RIC加标准药物治疗与标准医疗疗法之间的早期神经系统改善没有差异。

研究环境：实验干预措施将在属于ISO相关学术医院的三个意大利综合中心中进行，由Asst Monza-Ospedale san Gerardo di Monza（Universitàdeglidegli degli delli Studi di Milano-bicocca） UniversitàDegliStudi la Sapienza di Roma），Ospedale di avezzano（UniversitàDeglistudi dell'aquila）。

方法：

实验干预

1. 干预臂：RIC治疗臂加标准药物治疗远程缺血性调节将在急诊室随机分组后立即采用，这是通过放置在非预性臂周围的标准血压袖口。该方案包括4个间歇性手动诱导的上肢缺血的循环，交替的5分钟通胀（高于收缩压高20mmHg）和5分钟的缩水。

   随机分配到远程缺血后条件的患者也将接受标准的医疗疗法（见下文）。

2. 控制臂：仅在急诊室随机分组后立即进行标准药物治疗。标准医疗疗法包括单一抗血小板疗法，在1-5天以每天100至300毫克的总剂量给予阿司匹林，然后在1-5天进行100mg/天，然后是阿司匹林100mg/day，或氯吡格雷75mg /DAY（由患者主治医生自行决定），除非有早期抗凝作用（例如心房颤动，机械心脏瓣膜，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成，肺栓塞，肺栓塞，抗磷脂抗体抗体综合征，超凝结状态）或早期早期载能力治疗（存在支架）。

所有患者都将接受标准的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）预防疗法，以及适当的治疗血压控制，血糖控制和降低胆固醇。

数据采集

对于每个合格的患者，以下数据将由指定的研究者记录：

• 人口统计学（年龄，性别，种族）
• 脑血管危险因素（高血压，糖尿病，高脂血症，心房颤动，先前的中风或TIA，缺血性心脏病，周围血管疾病）
• 过去的医疗/手术病史
• 随机化之前的药物（抗血小板，抗凝剂，抗高血压，他汀类药物）
• 在随机分组之前，国家健康中风量表（NIHSS），24h，48h和72h
• 可行性（能够终止RIC的患者比例）
• Wong-Baker在RIC之后立即面对疼痛评分量表，随机分配后72H
• 随机化和随机化的72h以内的CT头为
• 出院时根据吐司分类的病因
• 3个月的残疾通过改良的Rankin量表
• 3个月的不良事件

急性缺血性中风患者的血浆生物标志物：RIC后24小时和72H进行7 mL外周静脉血。

• 24小时时HIF-1αmRNA水平。总RNA将从全血中提取并转录为cDNA。定量逆转录聚合酶链反应（HIF1A F，TCATCCAAG-GAGCCTTAACC; HIF-1A R，AAGCGACACATAGGGGGCAC）将进行（Takara Beio，CA，CA，美国）。 GAPDH将被选为管家基因。
• HSP27血浆在72小时时水平。血浆将通过离心获得，并存储在-20°C下。 HSP27（人）将使用比色法免疫测定（ELISA）试剂盒（Enzo Life Sciences，Roma，意大利）进行量化。

研究持续时间

调查将估计为3年：

• 第1阶段的行政和道德程序：10个月
• 第2阶段。患者入学持续时间：18个月。
• 阶段3。随访期：随机分组之日起3个月。
• 第4阶段。数据库锁，统计分析和科学报告的产生：32-36个月。
• 计划入学开始：经过伦理委员会的批准并接受签署合同。

研究设计这是II期，前瞻性，前瞻性，随机，多中心，开放标签，临床试验，与1：1的分配比RIC加标准药物疗法与标准药物治疗相比，在9小时内急性缺血性疗法的患者中中风发作不是溶栓和/或血栓切除术的候选者。原始假设是，远程缺血条件加上标准药物治疗与标准医疗疗法之间的临床益处没有或微不足道的差异。

样本量估计的总样本量为80名患者（每只手臂中有40名患者）应产生80％的功率，以检测临床显着差异为20％（治疗中的40％，对照组为20％），中位数变化百分比变化NIHSS在72小时时，考虑使用Wilcoxon-Mann-Whitney测试时，考虑到30％的标准偏差为30％，在p = 0.05的双向统计显着性阈值中。

随机化按中心分层的随机化列表将使用伪随机数生成器产生。随机化的结果将在个人数据输入以Web表单中提供。

统计方法描述性分析将使用分类变量中的分类（数字和百分比）进行，并使用数值变量中的矩和中位数/四分位数进行。将使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验分析治疗对早期神经系统改善的主要分析。如果存在治疗和不平衡的重要基线特征，则将使用混合线性回归进行对主要结果的次要分析。将衡量可行性，以估计终止RIC的受试者的比例，并具有确切的95％置信度限制。将报告所有随机受试者的不良事件的描述。检查的人口将是ITT。统计显着性的临界值将设置为0.05，两尾。

• 程序：远程缺血条件
  急诊室随机分组后，通过放置在非预性臂周围的标准血压袖带后，将立即采用远程缺血性调节。该方案包括4个间歇性手动诱导的上肢缺血的循环，交替的5分钟通胀（高于收缩压高20mmHg）和5分钟的缩水。
• 其他：标准医疗疗法

  标准医疗疗法包括单一抗血小板疗法，在1-5天以每天100至300毫克的总剂量给予阿司匹林，然后在1-5天进行100mg/天，然后是阿司匹林100mg/day，或氯吡格雷75mg /DAY（由患者主治医生自行决定），除非有早期抗凝作用（例如心房颤动，机械心脏瓣膜，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成，肺栓塞，肺栓塞，抗磷脂抗体抗体综合征，超凝结状态）或早期早期载能力治疗（存在支架）。

  所有患者都将接受标准的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）预防疗法，以及适当的治疗血压控制，血糖控制和降低胆固醇。

• 实验：干预部门：RIC加标准药物治疗

  急诊室随机分组后，通过放置在非幼稚手臂周围的标准血压袖口后，将立即应用远程缺血性调节（RIC）。该方案包括4个间歇性手动诱导的上肢缺血的循环，交替的5分钟通胀（高于收缩压高20mmHg）和5分钟的缩水。

  随机到偏远缺血后的患者还将接受标准的医疗疗法

  干预措施：

  • 程序：远程缺血条件
  • 其他：标准医疗疗法
• 主动比较器：控制臂：仅标准医疗疗法

  急诊科随机分组后将立即进行标准药物疗法。标准医疗疗法包括单一抗血小板疗法，在1-5天以每天100至300毫克的总剂量给予阿司匹林，然后在1-5天进行100mg/天，然后是阿司匹林100mg/day，或氯吡格雷75mg /DAY（由患者主治医生自行决定），除非有早期抗凝作用（例如心房颤动，机械心脏瓣膜，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成，肺栓塞，肺栓塞，抗磷脂抗体抗体综合征，超凝结状态）或早期早期载能力治疗（存在支架）。

  所有患者都将接受标准的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）预防疗法，以及适当的治疗血压控制，血糖控制和降低胆固醇。

  干预：其他：标准医疗治疗

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纳入标准：

• 临床诊断和/或诊断在症状发作的9小时内，在前循环前循环急性缺血性中风（由于大或小血管闭塞）。有关中风时间发作时间的信息，将由患者，家人或中风发作时或急诊医疗技术人员在急诊室急诊医疗部门将患者带到急诊室，以获取有关中风的信息。
• 年龄≥18岁
• 国立卫生研究所量表（NIHSS）≥5和<25的神经系统缺陷
• 尽可能或在其他情况下由家庭成员或具有法律责任的人获得的知情同意书
• 中风的发病时间是：患者要么在觉醒时识别中风症状，要么无法报告由于神经系统缺陷引起的症状发作的时间（例如，由于失语症，anarthria，混乱而导致）。对于识别出觉醒时中风症状的患者，估计发作是睡眠的中点（即睡眠和醒来症状之间的时间）和患者在估计发作时间的9小时内进行随机分组。对于无法报告症状发作时间的患者，自从患者最后熟悉以来已经过去的时间必须小于9小时。患者，家人或中风开始前与患者进行最后一次接触的任何人都可以获得有关睡眠时间或上次看到患者的信息。
• 修改后的Rankin量表≤2前中风发作

排除标准：

• 根据AHA/ASA指南，是溶栓和/或血栓切除术的候选患者
• CT头或大脑MRI检测内出血' target='_blank'>颅内出血，血管畸形，颅内肿块或任何其他可以解释症状的病理
• 由主治医生判断时，在首次评估时迅速改善神经系统症状（参考：Clotilde Balucani等人快速改善中风症状：一项飞行员，前瞻性研究。 ）
• 短暂性缺血发作（TIA），首次评估时症状解决
• 截肢
• 上肢或下肢存在任何溃疡或不良皮肤状况
• 动脉闭塞疾病，镰状细胞疾病的病史（由于血管熟悉危机的风险）或上肢的静脉炎
• 怀孕
• 持续参加任何介入研究
• 不可用
• 由主治医生判断的晚期或绝症，这可能会使患者在3个月或预期寿命少于6个月时的随访可能性不大

• 圣格拉多医院
• UniversitàDegliStudi Dell'aquila
• 罗马大学拉萨皮安扎
• istituto di ricerche farmacologiche mario negri
• 意大利部长Della Salute

• 24小时[时间范围：24小时]在24小时内远程缺血条件的功效
  24小时的早期神经系统改进，定义为NIHSS百分比变化（[录取NIHSS-24小时NIHSS]×100/入院NIHSS）
• 48小时时远程缺血条件的功效[时间范围：48小时]
  48小时的早期神经系统改进，定义为NIHSS百分比变化（[入院NIHSS-48小时NIHSS]×100/入院NIHSS）
• 90天的功能状态[时间范围：90天]
  二分法功能结果（0-2对3-5）在第90天通过改良的Rankin量表评估；比例尺范围从0（无赤字）到6（死亡），更高的分数意味着更高的残疾。
• 有症状性脑出血的杀虫剂数量[时间范围：36小时]
  根据最有症状的脑内出血，最多的定义是：如果由于临床恶化而进行成像扫描，则在治疗后22至36小时成像进行成像的局部或远程出血。从基线到24小时之间的最低NIHSS得分或在24小时内导致死亡。内出血' target='_blank'>颅内出血的2型实质性出血的分级表明，凝结物超过了梗死的30％，具有大量的空间占用
• 与远程缺血条件有关的疼痛[时间范围：72小时]
  Wong-Baker面对疼痛评级量表将在RIC后立即给患者和RIC后72小时。比例尺范围从0到10，较高的数量表明较高的疼痛
• 远程缺血条件的可行性[时间范围：24小时]
  可行性将由随机接受治疗的患者比例估计，即完成所有4个周期（每个5分钟）的间歇性手动诱导的上肢缺血。
• 低氧诱导因子1-αmRNA水平[时间范围：24小时和72小时]
  全血缺氧诱导因子1-αmRNA水平与管家基因GAPDH的比例
• 热休克蛋白27水平[时间范围：24小时零72小时]
  血浆热休克蛋白27水平为Ng/ml

• 24小时[时间范围：24小时]在24小时内远程缺血条件的功效
  在24小时随机分组后，具有较高的临床益处的患者比例（NIHSS得分降低≥8点≥8分或NIHSS得分在2小时时为0-1）的比例。
• 48小时时远程缺血条件的功效[时间范围：48小时]
  在48小时随机分组后，具有较高的临床益处的患者比例（NIHSS得分降低≥8点≥8分或NIHSS得分在2小时时为0-1）的比例。
• 90天的功能状态[时间范围：90天]
  二分法功能结果（0-2对3-5）在第90天通过改良的Rankin量表评估；比例尺范围从0（无赤字）到6（死亡），更高的分数意味着更高的残疾。
• 有症状性脑出血的杀虫剂数量[时间范围：36小时]
  根据最有症状的脑内出血，最多的定义是：如果由于临床恶化而进行成像扫描，则在治疗后22至36小时成像进行成像的局部或远程出血。从基线到24小时之间的最低NIHSS得分或在24小时内导致死亡。内出血' target='_blank'>颅内出血的2型实质性出血的分级表明，凝结物超过了梗死的30％，具有大量的空间占用
• 与远程缺血条件有关的疼痛[时间范围：72小时]
  Wong-Baker面对疼痛评级量表将在RIC后立即给患者和RIC后72小时。比例尺范围从0到10，较高的数量表明较高的疼痛
• 远程缺血条件的可行性[时间范围：24小时]
  可行性将由随机接受治疗的患者比例估计，即完成所有4个周期（每个5分钟）的间歇性手动诱导的上肢缺血。
• 低氧诱导因子1-αmRNA水平[时间范围：24小时和72小时]
  全血缺氧诱导因子1-αmRNA水平与管家基因GAPDH的比例
• 热休克蛋白27水平[时间范围：24小时零72小时]
  血浆热休克蛋白27水平为Ng/ml

资金：这项研究得到了卫生部的赠款：PRIN 2017CY3J3W。该资金来源在这项研究的设计中没有作用，在执行过程中将没有任何作用，分析，数据解释，研究报告或决定提交结果

背景：远程缺血条件是一种实验疗法，该疗法由在某个身体部位应用的短暂性缺血组成，目的是通过激活内源性保护机制来增加远处器官的缺血性耐受性。缺血性的每条件是一种亚致死性缺血，而有害的缺血正在进行，而缺血后的调节是在发生有害缺血后发生的一种亚致死性缺血。在许多探索性单中心临床前研究中，它们俩都被证明对缺血性脑组织具有神经保护作用。尽管神经保护机制仍然难以捉摸，但证据支持体液和神经元因子的作用，例如血液中腺苷，心动激素和一氧化氮的释放，神经元P-akt的激活以及几种miRNA的激活；在急性缺血性中风的实验大鼠模型上进行的一项临床前研究也显示了远程缺血性调节后24小时的HIF-1α水平显着升高，这表明HIF-1α可能具有神经保护作用。

远程缺血条件代表了一种潜在的翻译策略。然而，尽管有许多临床前探索性研究强调了其神经保护作用，但到目前为止，仅进行了少量临床试验。

Rescue Brain是一项正在进行的多中心临床试验，该试验是在中断下肢缺血后6小时内应用的远程缺血后条件。通过测量从基线到24小时，通过MRI DWI序列测量脑梗塞的生长，并比较用远程缺血后的脑梗死患者的脑梗塞生长，通过测量远程缺血后调节后的脑梗塞生长，评估了远程缺血后条件后的功效。仅接受标准药物治疗。该试验的潜在限制是包括接受溶栓和机械血栓切除术的中风患者的纳入患者。实际上，由于这些处理及时应用，这些治疗方法非常有效，因此除了进行管理外，它们可能会掩盖远程缺血后条件的效果，因此很难选择性地研究其功效。

在先前的单中心临床试验中，通过间歇性上臂缺血引起的远程缺血性每条调查已应用于运输到医院期间的急性急性缺血性中风的患者，作为溶栓的辅助，并在其给药之前。已经通过测量半月挽救，1个月的最终梗塞大小，1个月的梗塞增长并评估3个月后评估临床结果来评估远程缺血性每条件的功效。尽管总体结果是中性的，但接受远程缺血性每条条件治疗的患者比对照组的NIHSS得分较低，TIA的频率较高，同时总体上降低了脑组织梗死的风险，表明具有快速作用的神经保护作用。此外，远程缺血条件导致安全且高度可容忍。后一种观察结果也已在重播中得到证实，这是一项关于远程缺血后调节后的耐受性和可行性的单中心研究，该研究适用于中风发作24小时内的轻度症状性患者。重铸试验还表明，在干预组中，Hsp27的血浆水平升高，表明其在神经保护中可能作用，并表明HSP27是神经保护的潜在生物标志物11。

基于这些观察结果，意大利中风组织（ISO）基础科学网络是一个全国性的网络，促进了急性缺血性中风的转化研究，启动了一项关于远程缺血状况的多中心转化研究计划。该计划为实验性缺血性中风动物模型和试验临床试验提供了临床前研究，该试验涉及急性缺血性中风的患者中风发作的9小时内，该试验不符合获得重新固定疗法的资格。

当前的缺血性中风指南建议在4.5小时内进行溶栓术，并在所有合格患者的中风发作后6小时内进行血栓解散，但还允许根据黎明，削减和唤醒 - - 纳税和唤醒患者的上述时间窗口超出上述时间窗口的重新加续化疗法。 UP审判。

黎明试验（在醒来的临床不匹配和晚期的临床不匹配中，在与Trevo进行神经干预的情况下，使用了临床 - 放射线不匹配，从而选择具有大型前循环血管闭塞的患者，用于从上一次已知的正常情况下进行机械血栓切除术6小时至24小时。 DENDUSE 3试验（扩散和灌注成像评估以了解中风演化）使用灌注核错配和最大核心大小作为放射学标准，从上一次已知的机械血栓切除术井知道的6小时至16小时之间的大型前循环闭塞患者。这两项试验均表明，在血管内臂中的患者亚组中，在90天的功能结果中，用机械血栓切除术治疗> 6小时。

唤醒试验（MRI引导的溶栓对中风的发作时间未知时间）招募了中风患者，或者以觉醒或发病时间不明确，并且在DWI异常信号与FLAIR上没有异常的MRI不匹配。患者要么注意到觉醒时的中风症状，要么由于神经系统缺陷引起的症状发作时间（例如失语症，Anathria，混乱）；为了排除其他有资格参加溶栓的患者，该患者之间的时间间隔是> 4.5小时（无上限）> 4.5小时（没有上限）。该试验提供了在中风症状识别的4.5小时内溶栓的证据。

最后，延长试验（通过灌注在中风发作后长达9小时以灌注成像为指导）招募了中风发作的患者在4.5小时至9小时之间灌注成像上可挽救的脑组织。这项试验表明，溶栓发作后4.5至9.0小时进行的溶栓分解或患者醒来时（如果在睡眠中点的9小时内）醒来时，没有或较小的神经系统缺陷的患者比例更高。那些得到安慰剂的人。

这些证据导致重新思考范式“时间是大脑”，增加了更高的意识，即缺血性过程的时间是相对的：尽管治疗的时间较长，但功能性结果越糟，在给定时间间隔内的半肿瘤转化为不可逆性的脑损伤各不相同。与多种因素有关。在这种情况下，这项研究的目的是在急性缺血性中风中的神经保护疗法探索远程缺血性调节术，这是中风发作9小时的延长时间窗口。

主要目的：评估RIC加标准药物治疗是否在缺血性中风发作9小时内应用，仅在获得早期神经系统改善方面就优于标准医疗疗法，定义为国家健康中风研究所（NIHSS）的百分比变化百分比。在随机分组后的72小时之间，急性缺血性中风的患者不符合重新定性疗法。

次要目标：

• 评估干预可行性，即估计成功完成RIC治疗的试验的患者比例
• 估计RIC疗法对以下结果的额外影响：随机分组后24小时48小时，早期神经系统改善；基于血液和血浆生物标志物的神经保护；通过改良的兰金量表评估的三个月的日常活动中的残疾或依赖程度

试验设计：第二阶段，前瞻性，前瞻性，随机，多中心，开放标签，临床试验，与1：1的分配比RIC加标准药物治疗与标准药物治疗相比不是溶栓和/或血栓切除术的候选者。该试验的主要原假设是，仅RIC加标准药物治疗与标准医疗疗法之间的早期神经系统改善没有差异。

研究环境：实验干预措施将在属于ISO相关学术医院的三个意大利综合中心中进行，由Asst Monza-Ospedale san Gerardo di Monza（Universitàdeglidegli degli delli Studi di Milano-bicocca） UniversitàDegliStudi la Sapienza di Roma），Ospedale di avezzano（UniversitàDeglistudi dell'aquila）。

方法：

实验干预

1. 干预臂：RIC治疗臂加标准药物治疗远程缺血性调节将在急诊室随机分组后立即采用，这是通过放置在非预性臂周围的标准血压袖口。该方案包括4个间歇性手动诱导的上肢缺血的循环，交替的5分钟通胀（高于收缩压高20mmHg）和5分钟的缩水。

   随机分配到远程缺血后条件的患者也将接受标准的医疗疗法（见下文）。

2. 控制臂：仅在急诊室随机分组后立即进行标准药物治疗。标准医疗疗法包括单一抗血小板疗法，在1-5天以每天100至300毫克的总剂量给予阿司匹林，然后在1-5天进行100mg/天，然后是阿司匹林100mg/day，或氯吡格雷75mg /DAY（由患者主治医生自行决定），除非有早期抗凝作用（例如心房颤动，机械心脏瓣膜，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，肺栓塞，肺栓塞，抗磷脂抗体抗体综合征，超凝结状态）或早期早期载能力治疗（存在支架）。

所有患者都将接受标准的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）预防疗法，以及适当的治疗血压控制，血糖控制和降低胆固醇。

数据采集

对于每个合格的患者，以下数据将由指定的研究者记录：

• 人口统计学（年龄，性别，种族）
• 脑血管危险因素（高血压，糖尿病，高脂血症，心房颤动，先前的中风或TIA，缺血性心脏病，周围血管疾病）
• 过去的医疗/手术病史
• 随机化之前的药物（抗血小板，抗凝剂，抗高血压，他汀类药物）
• 在随机分组之前，国家健康中风量表（NIHSS），24h，48h和72h
• 可行性（能够终止RIC的患者比例）
• Wong-Baker在RIC之后立即面对疼痛评分量表，随机分配后72H
• 随机化和随机化的72h以内的CT头为
• 出院时根据吐司分类的病因
• 3个月的残疾通过改良的Rankin量表
• 3个月的不良事件

急性缺血性中风患者的血浆生物标志物：RIC后24小时和72H进行7 mL外周静脉血。

• 24小时时HIF-1αmRNA水平。总RNA将从全血中提取并转录为cDNA。定量逆转录聚合酶链反应（HIF1A F，TCATCCAAG-GAGCCTTAACC; HIF-1A R，AAGCGACACATAGGGGGCAC）将进行（Takara Beio，CA，CA，美国）。 GAPDH将被选为管家基因。
• HSP27血浆在72小时时水平。血浆将通过离心获得，并存储在-20°C下。 HSP27（人）将使用比色法免疫测定（ELISA）试剂盒（Enzo Life Sciences，Roma，意大利）进行量化。

研究持续时间

调查将估计为3年：

• 第1阶段的行政和道德程序：10个月
• 第2阶段。患者入学持续时间：18个月。
• 阶段3。随访期：随机分组之日起3个月。
• 第4阶段。数据库锁，统计分析和科学报告的产生：32-36个月。
• 计划入学开始：经过伦理委员会的批准并接受签署合同。

研究设计这是II期，前瞻性，前瞻性，随机，多中心，开放标签，临床试验，与1：1的分配比RIC加标准药物疗法与标准药物治疗相比，在9小时内急性缺血性疗法的患者中中风发作不是溶栓和/或血栓切除术的候选者。原始假设是，远程缺血条件加上标准药物治疗与标准医疗疗法之间的临床益处没有或微不足道的差异。

样本量估计的总样本量为80名患者（每只手臂中有40名患者）应产生80％的功率，以检测临床显着差异为20％（治疗中的40％，对照组为20％），中位数变化百分比变化NIHSS在72小时时，考虑使用Wilcoxon-Mann-Whitney测试时，考虑到30％的标准偏差为30％，在p = 0.05的双向统计显着性阈值中。

随机化按中心分层的随机化列表将使用伪随机数生成器产生。随机化的结果将在个人数据输入以Web表单中提供。

统计方法描述性分析将使用分类变量中的分类（数字和百分比）进行，并使用数值变量中的矩和中位数/四分位数进行。将使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验分析治疗对早期神经系统改善的主要分析。如果存在治疗和不平衡的重要基线特征，则将使用混合线性回归进行对主要结果的次要分析。将衡量可行性，以估计终止RIC的受试者的比例，并具有确切的95％置信度限制。将报告所有随机受试者的不良事件的描述。检查的人口将是ITT。统计显着性的临界值将设置为0.05，两尾。

• 程序：远程缺血条件
  急诊室随机分组后，通过放置在非预性臂周围的标准血压袖带后，将立即采用远程缺血性调节。该方案包括4个间歇性手动诱导的上肢缺血的循环，交替的5分钟通胀（高于收缩压高20mmHg）和5分钟的缩水。
• 其他：标准医疗疗法

  标准医疗疗法包括单一抗血小板疗法，在1-5天以每天100至300毫克的总剂量给予阿司匹林，然后在1-5天进行100mg/天，然后是阿司匹林100mg/day，或氯吡格雷75mg /DAY（由患者主治医生自行决定），除非有早期抗凝作用（例如心房颤动，机械心脏瓣膜，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，肺栓塞，肺栓塞，抗磷脂抗体抗体综合征，超凝结状态）或早期早期载能力治疗（存在支架）。

  所有患者都将接受标准的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）预防疗法，以及适当的治疗血压控制，血糖控制和降低胆固醇。

• 实验：干预部门：RIC加标准药物治疗

  急诊室随机分组后，通过放置在非幼稚手臂周围的标准血压袖口后，将立即应用远程缺血性调节（RIC）。该方案包括4个间歇性手动诱导的上肢缺血的循环，交替的5分钟通胀（高于收缩压高20mmHg）和5分钟的缩水。

  随机到偏远缺血后的患者还将接受标准的医疗疗法

  干预措施：

  • 程序：远程缺血条件
  • 其他：标准医疗疗法
• 主动比较器：控制臂：仅标准医疗疗法

  急诊科随机分组后将立即进行标准药物疗法。标准医疗疗法包括单一抗血小板疗法，在1-5天以每天100至300毫克的总剂量给予阿司匹林，然后在1-5天进行100mg/天，然后是阿司匹林100mg/day，或氯吡格雷75mg /DAY（由患者主治医生自行决定），除非有早期抗凝作用（例如心房颤动，机械心脏瓣膜，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，肺栓塞，肺栓塞，抗磷脂抗体抗体综合征，超凝结状态）或早期早期载能力治疗（存在支架）。

  所有患者都将接受标准的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）预防疗法，以及适当的治疗血压控制，血糖控制和降低胆固醇。

  干预：其他：标准医疗治疗

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纳入标准：

• 临床诊断和/或诊断在症状发作的9小时内，在前循环前循环急性缺血性中风（由于大或小血管闭塞）。有关中风时间发作时间的信息，将由患者，家人或中风发作时或急诊医疗技术人员在急诊室急诊医疗部门将患者带到急诊室，以获取有关中风的信息。
• 年龄≥18岁
• 国立卫生研究所量表（NIHSS）≥5和<25的神经系统缺陷
• 尽可能或在其他情况下由家庭成员或具有法律责任的人获得的知情同意书
• 中风的发病时间是：患者要么在觉醒时识别中风症状，要么无法报告由于神经系统缺陷引起的症状发作的时间（例如，由于失语症，anarthria，混乱而导致）。对于识别出觉醒时中风症状的患者，估计发作是睡眠的中点（即睡眠和醒来症状之间的时间）和患者在估计发作时间的9小时内进行随机分组。对于无法报告症状发作时间的患者，自从患者最后熟悉以来已经过去的时间必须小于9小时。患者，家人或中风开始前与患者进行最后一次接触的任何人都可以获得有关睡眠时间或上次看到患者的信息。
• 修改后的Rankin量表≤2前中风发作

排除标准：

• 根据AHA/ASA指南，是溶栓和/或血栓切除术的候选患者
• CT头或大脑MRI检测内出血' target='_blank'>颅内出血，血管畸形，颅内肿块或任何其他可以解释症状的病理
• 由主治医生判断时，在首次评估时迅速改善神经系统症状（参考：Clotilde Balucani等人快速改善中风症状：一项飞行员，前瞻性研究。 ）
• 短暂性缺血发作（TIA），首次评估时症状解决
• 截肢
• 上肢或下肢存在任何溃疡或不良皮肤状况
• 动脉闭塞疾病，镰状细胞疾病的病史（由于血管熟悉危机的风险）或上肢的静脉炎
• 怀孕
• 持续参加任何介入研究
• 不可用
• 由主治医生判断的晚期或绝症，这可能会使患者在3个月或预期寿命少于6个月时的随访可能性不大

• 圣格拉多医院
• UniversitàDegliStudi Dell'aquila
• 罗马大学拉萨皮安扎
• istituto di ricerche farmacologiche mario negri
• 意大利部长Della Salute