• 安全性概况（严重不良事件的数量/严重性，SAE）[时间范围：SAE将通过临床研究报告，直到研究结束后6个月。这是给出的
  由CTCAE V4.0评估的严重不良事件的严重不良事件数量
• 安全概况（治疗的数量/严重程度相关的严重不良事件，SAE）[时间范围：SAE将通过临床研究报告，直到研究结束后6个月。这是给出的
  CTCAE v4.0评估的严重性药物的严重不良事件数量
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：从首次记录的临床响应（PR，CR）的日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者撤离的死亡日期，以先到36个月的评估，以最高为36个月，
  从首次记录CR或PR的日期到由于潜在的癌症而导致的第一个记录的进展或死亡的时间。 DOR将根据肿瘤评估（Recist 1.1版本标准）确定。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从随机日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者撤离的死亡日期（以先到36个月的评估者）的死亡日期]
  中值无进展生存期（MPF）定义为从包含之日到首先发生的任何原因引起的第一个记录的疾病进展或死亡的日期，以首先发生。 PFS将根据肿瘤评估（Recist 1.1版本标准）确定。当地研究者的评估将用于分析。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到任何原因或患者撤离的死亡日期，以先到36个月的首先评估的人]
  中位总生存期（MOS）计算为由于任何原因而导致的纳入日期到死亡日期的时间。

Cabaten是Cabozantinib Plus Atezolizumab的多hort阶段研究，内分泌系统的晚期和进行性肿瘤。

主要目的是评估Cabozantinib加上Atezolizumab组合的功效，该组合在晚期内分泌肿瘤中评估后评估的放射学目标响应率（ORR）。

来自不同起源的内分泌肿瘤（甲状腺，肺，胰腺和消化道，肾上腺和paraganglia）的特征是具有明显的血管和表达几种生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF），血小板生长因子（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素 - 样生长因子1（IGF-1），基本成纤维细胞生长因子（BFGF）和转化生长因子（TGF）-α和-β。其中一些因素的（过度）表达与预后不良有关。 Cabozaninib是一种VEGF抑制剂，与PD-L1的抑制剂Atezolizumab结合使用，可以通过克服对先前的抗血管生成药物的耐药性来活跃于内分泌肿瘤中。

该试验将包括内分泌系统晚期和难治性肿瘤的患者，并根据以下肿瘤类型将患者分配给六个不同的队列。

Cabaten是Cabozantinib Plus Atezolizumab的多hort阶段研究，内分泌系统的晚期和进行性肿瘤。

假设：

主要的假设是，Cabozantinib Plus atezolizumab的给药将提高内分泌系统晚期和难治性肿瘤中预期客观反应率的可能性。

目标：

主要目的是评估Cabozantinib加上Atezolizumab组合的功效，该组合在晚期内分泌肿瘤中评估后评估的放射学目标响应率（ORR）。次要目标包括：

• 根据NCI-CTCAE v5.0，评估Cabozantinib和Atezolizumab组合的安全性。
• 根据recist v1.1的响应持续时间（DOR）。
• 无进展生存期（PFS）：根据RECIST v1.1的中位PFS。
• 总生存期（OS）：根据recist v1.1的中位OS。
• 肿瘤生物标志物：翻译子研究（可选）。

治疗：

所有受试者将通过组合对待，直到疾病进展，不可接受的毒性或患者同意戒断（以先到者为准）：

• Cabozantinib 40毫克或20毫克片剂，每天连续服用一次口服。
• Atezolizumab 1200 mg每三周（循环）静脉内施用（IV）。

理由：

来自不同起源的内分泌肿瘤（甲状腺，肺，胰腺和消化道，肾上腺和paraganglia）的特征是具有明显的血管和表达几种生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF），血小板生长因子（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素 - 样生长因子1（IGF-1），基本成纤维细胞生长因子（BFGF）和转化生长因子（TGF）-α和-β。其中一些因素的（过度）表达与预后不良有关。 Cabozaninib是一种VEGF抑制剂，与PD-L1的抑制剂Atezolizumab结合使用，可以通过克服对先前的抗血管生成药物的耐药性来活跃于内分泌肿瘤中。

患者分配：

该试验将包括内分泌系统晚期和难治性肿瘤的患者，并根据以下肿瘤类型将患者分配给六个不同的队列：

队列1：肺部和胸腺（1年级和2年级）的神经内分泌肿瘤（1和2级）在向生长抑素类似物，靶向药物，PRRT和/或化学疗法中进展后。

队列2：一线或进展为化学疗法或研究药物后的甲状腺甲状腺癌。

队列3：进展为化学疗法和/或Mitotane后的肾上腺皮质癌。

队列4：在肽受体放射性核素治疗（PRRT）中进展后的嗜铬细胞瘤和副瘤瘤，如果指示，则允许先前的化学疗法和生物学疗法（例如生物抑制素类似物）。

队列5：在发展为生长抑素类似物，靶向药物，PRRT和/或化学疗法后，消化系统的分化良好的神经内分泌肿瘤。

队列6：3级神经内分泌肿瘤，不包括小细胞肺癌，在化学疗法或靶向药物/PRRT中进展后。

• 神经内分泌肿瘤
• 型甲状腺癌
• 腺癌
• 嗜铬细胞瘤
• paraganglioma

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 愿意通过签署中央伦理委员会（CEIM）批准的知情同意书（ICF）参加研究。
3. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
4. 由研究者确定的每条恢复1.1的可测量疾病。

5. 组织病理学确认疾病的患者（根据局部病理报告），符合以下一名（根据WHO 2010年分类）：

   1. 队列1：肺和胸腺的神经内分泌肿瘤（WHO 1和2级，典型和非典型类癌）在向生长抑制素类似物，靶向药物，PRRT和/或化学疗法中进展后。
   2. 队列2：一线或进展为化学疗法或研究药物后的甲状腺甲状腺癌。可以切除原发性肿瘤，但应排除气化压缩或出血的风险。
   3. 队列3：进展为化学疗法和/或Mitotane后的肾上腺皮质癌。
   4. 队列4：如果指示为肽受体放射性核素治疗（PRRT）后，嗜铬细胞瘤和副瘤瘤。允许先前的化学疗法和生物疗法，例如生长抑素类似物。
   5. 队列5：在发展为生长抑素类似物，靶向剂，PRRT和/或化学疗法后，消化系统的神经内分泌肿瘤（WHO 1和2级）。
   6. 队列6：3级神经内分泌肿瘤（WHO 3级，包括任何起源的神经内分泌（NET）和神经内分泌癌（NEC）G3），不包括小细胞肺癌，在化学疗法或靶向药物/靶向药物/PRRT后进展后出现小细胞肺癌。
6. 除非不良事件（AE）在临床上不显着和/或在支持治疗方面，否则与≤1级的任何先前治疗相关的毒性恢复。
7. 能够吞咽平板电脑。

8. 适当的正常器官和骨髓功能如下所定义：

   1. 血红蛋白≥9.0g/dL。
   2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500。
   3. 血小板计数≥100,000。
   4. 血清胆红素≤1.5倍正常（ULN）的机构上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤2xULN。这将不适用于确认的吉尔伯特综合征（持续或复发性高胆红素血症，在没有伸血或肝病病理学的情况下都是不偶然的）；但是，只有在与医师协商时，他们才能得到允许。
   5. 除非存在肝转移，否则天冬氨酸转氨酶（AST）（SGOT）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（SGPT）（SGPT）（SGPT）≤2.2.5倍机构上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤3xULN。
   6. 通过Cockcroft-Gault公式（Cockcroft and Gault 1976）或24小时的尿液收集，用于确定肌酐清除率，通过Cockcroft-Gault配方（Cockcroft and Gault 1976）进行测量的肌酐清除率（CL）> 40 mL/min或计算出的肌酐CL> 40 ml/min。
9. 育儿潜力的女性受试者（绝经后至少2年）必须在筛查时提供阴性尿液妊娠试验，并使用医学上接受的双障碍避孕方法（即带有精子 + iud或宫颈帽的避孕套）。此外，他们必须同意在研究期间以及参与研究后的4个月内继续使用这种双重障碍方法。
10. 男性应同意放弃与女性伴侣的性交，或同意使用双重障碍方法（除了让女性伴侣使用某些避孕措施，例如宫内术（IUD）或宫颈帽） ，在研究期间和参与研究后的4个月内。
11. 患者在研究期间遵守该方案的意愿和能力，包括接受治疗以及预定的就诊和检查的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 先前用Cabozantinib或任何免疫检查点抑制剂治疗（例如，CTLA4，PD-1或PD-L1靶向剂）治疗。
2. 在2周或5个半衰期的药物中，以任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）接收任何类型的小分子激酶抑制剂，以较长者为准。患者应该至少从Mitotane中脱出4周。
3. 在开始治疗前2周内，在2周内收到任何类型的抗癌抗体（包括研究抗体）或全身化疗。
4. 在首次服用Cabozantinib和Atezolizumab之前的2周内，目前或先前使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，生理剂量不得超过10 mg/天的耐胃蛋白酶，或者不超过10毫克。
5. 在过去的两年中，主动或先前的自身免疫性疾病。注意：没有排除（在过去2年内）患有白癜风，坟墓氏病或牛皮癣的受试者。
6. 活跃或事先记录的炎症性肠病（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
7. 同种异体器官移植的历史。
8. 在首次试验治疗前的28天内，具有诊断为免疫缺陷或接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者。
9. 在纳入前4周内，在2周内或任何其他放射疗法内接受了骨转移的放射治疗。尚未完全解决的先前放射治疗中临床相关并发症的受试者不符合资格（例如，辐射食管炎或内脏的其他炎症）。
10. 除非接受放射疗法和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在纳入前至少稳定4周。符合条件的受试者必须在研究治疗时神经学无症状，并且在研究时不接受皮质类固醇治疗。

11. 与口服抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶和XA抑制剂）或血小板抑制剂（例如，氯吡格雷）伴随抗凝剂（例如

    • 低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
    • 在没有已知脑转移的受试者中，与治疗剂量的LMWH抗凝治疗，并且在纳入前至少6周，他们在稳定剂量的LMWH中，并且没有抗癌方案或肿瘤中的临床显着出血并发症。

12. 该受试者不受控制，大量的间流或最近疾病，包括但不限于以下情况：

    A。心血管疾病：i。纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重的心律不齐的3或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭。

    ii。尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续的血压> 150 mm Hg收缩期或> 100 mM Hg舒张压。

    iii。中风，包括短暂性缺血发作（TIA），心肌梗塞，其他缺血性事件或血栓栓塞事件，例如，在纳入前6个月内，例如，例如，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞）。如果稳定，无症状，并在研究治疗前至少6周，允许使用最新诊断为DVT的受试者。

    b。胃肠道疾病（例如，吸收不良综合征或胃出口障碍物），包括与穿孔或瘘管配方高风险相关的疾病：i。入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺导管急性阻塞，或胆汁管道的急性阻塞，或抗胆管阻塞的肿瘤。 ii。腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：必须在治疗开始前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

    C。在治疗前3个月内，临床上有显着的肢体或血有> 0.5茶匙（> 2.5 ml）的红血或其他明显出血的病史。

    d。肺部病变或已知的支撑疾病表现。 e。侵入主要肺血管的病变。 F。其他具有临床意义的疾病，例如：i。需要全身治疗，人类免疫缺陷病毒感染或获得的免疫缺陷综合症相关疾病或慢性丙型肝炎或C感染的活动感染。

    ii。严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。 iii。中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。 iv。血液透析或腹膜透析的要求。 v。不受控制的糖尿病。 vi。固体器官移植的历史。

13. 纳入前的8周内，大手术（例如，胃肠道手术，去除或进行脑转移活检）。在研究治疗前4周，必须在研究治疗前10天进行大术治疗前4周（例如，简单切除，拔牙，拔牙，拔牙，拔牙，拔牙，拔牙，提取牙齿，拔牙，拔牙的，例如，完全手术）的完全伤口愈合。具有临床相关的持续并发症的受试者不符合资格。

14. 在研究治疗前28天内，由Fridericia公式（QTCF）计算出的QT间隔> 500毫秒。

    注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500 ms的QTCF，则必须在初始ECG之后的30分钟内以大约3分钟的间隔进行两个ECG，并且将使用这3个连续的QTCF结果的平均值。确定资格。

15. 怀孕或哺乳的女性。
16. 无法吞咽平板电脑。
17. 先前确定对研究治疗配方组成部分的过敏或过敏性。
18. 在研究治疗前3年内，诊断另一种恶性肿瘤，除了表面皮肤癌或局部的低级肿瘤被认为治愈，未接受全身治疗治疗。

• ipsen
• Roche Pharma Ag

• 安全性概况（严重不良事件的数量/严重性，SAE）[时间范围：SAE将通过临床研究报告，直到研究结束后6个月。这是给出的
  由CTCAE V4.0评估的严重不良事件的严重不良事件数量
• 安全概况（治疗的数量/严重程度相关的严重不良事件，SAE）[时间范围：SAE将通过临床研究报告，直到研究结束后6个月。这是给出的
  CTCAE v4.0评估的严重性药物的严重不良事件数量
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：从首次记录的临床响应（PR，CR）的日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者撤离的死亡日期，以先到36个月的评估，以最高为36个月，
  从首次记录CR或PR的日期到由于潜在的癌症而导致的第一个记录的进展或死亡的时间。 DOR将根据肿瘤评估（Recist 1.1版本标准）确定。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从随机日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者撤离的死亡日期（以先到36个月的评估者）的死亡日期]
  中值无进展生存期（MPF）定义为从包含之日到首先发生的任何原因引起的第一个记录的疾病进展或死亡的日期，以首先发生。 PFS将根据肿瘤评估（Recist 1.1版本标准）确定。当地研究者的评估将用于分析。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到任何原因或患者撤离的死亡日期，以先到36个月的首先评估的人]
  中位总生存期（MOS）计算为由于任何原因而导致的纳入日期到死亡日期的时间。

Cabaten是Cabozantinib Plus Atezolizumab的多hort阶段研究，内分泌系统的晚期和进行性肿瘤。

主要目的是评估Cabozantinib加上Atezolizumab组合的功效，该组合在晚期内分泌肿瘤中评估后评估的放射学目标响应率（ORR）。

来自不同起源的内分泌肿瘤（甲状腺，肺，胰腺和消化道，肾上腺和paraganglia）的特征是具有明显的血管和表达几种生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF），血小板生长因子（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素 - 样生长因子1（IGF-1），基本成纤维细胞生长因子（BFGF）和转化生长因子（TGF）-α和-β。其中一些因素的（过度）表达与预后不良有关。 Cabozaninib是一种VEGF抑制剂，与PD-L1的抑制剂Atezolizumab结合使用，可以通过克服对先前的抗血管生成药物的耐药性来活跃于内分泌肿瘤中。

该试验将包括内分泌系统晚期和难治性肿瘤的患者，并根据以下肿瘤类型将患者分配给六个不同的队列。

Cabaten是Cabozantinib Plus Atezolizumab的多hort阶段研究，内分泌系统的晚期和进行性肿瘤。

假设：

主要的假设是，Cabozantinib Plus atezolizumab的给药将提高内分泌系统晚期和难治性肿瘤中预期客观反应率的可能性。

目标：

主要目的是评估Cabozantinib加上Atezolizumab组合的功效，该组合在晚期内分泌肿瘤中评估后评估的放射学目标响应率（ORR）。次要目标包括：

• 根据NCI-CTCAE v5.0，评估Cabozantinib和Atezolizumab组合的安全性。
• 根据recist v1.1的响应持续时间（DOR）。
• 无进展生存期（PFS）：根据RECIST v1.1的中位PFS。
• 总生存期（OS）：根据recist v1.1的中位OS。
• 肿瘤生物标志物：翻译子研究（可选）。

治疗：

所有受试者将通过组合对待，直到疾病进展，不可接受的毒性或患者同意戒断（以先到者为准）：

• Cabozantinib 40毫克或20毫克片剂，每天连续服用一次口服。
• Atezolizumab 1200 mg每三周（循环）静脉内施用（IV）。

理由：

来自不同起源的内分泌肿瘤（甲状腺，肺，胰腺和消化道，肾上腺和paraganglia）的特征是具有明显的血管和表达几种生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF），血小板生长因子（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素（PDGF），胰岛素 - 样生长因子1（IGF-1），基本成纤维细胞生长因子（BFGF）和转化生长因子（TGF）-α和-β。其中一些因素的（过度）表达与预后不良有关。 Cabozaninib是一种VEGF抑制剂，与PD-L1的抑制剂Atezolizumab结合使用，可以通过克服对先前的抗血管生成药物的耐药性来活跃于内分泌肿瘤中。

患者分配：

该试验将包括内分泌系统晚期和难治性肿瘤的患者，并根据以下肿瘤类型将患者分配给六个不同的队列：

队列1：肺部和胸腺（1年级和2年级）的神经内分泌肿瘤（1和2级）在向生长抑素类似物，靶向药物，PRRT和/或化学疗法中进展后。

队列2：一线或进展为化学疗法或研究药物后的甲状腺甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌。

队列3：进展为化学疗法和/或Mitotane后的肾上腺皮质癌。

队列4：在肽受体放射性核素治疗（PRRT）中进展后的嗜铬细胞瘤和副瘤瘤，如果指示，则允许先前的化学疗法和生物学疗法（例如生物抑制素类似物）。

队列5：在发展为生长抑素类似物，靶向药物，PRRT和/或化学疗法后，消化系统的分化良好的神经内分泌肿瘤。

队列6：3级神经内分泌肿瘤，不包括小细胞肺癌，在化学疗法或靶向药物/PRRT中进展后。

• 神经内分泌肿瘤
• 型甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌
• 腺癌
• 嗜铬细胞瘤
• paraganglioma

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 愿意通过签署中央伦理委员会（CEIM）批准的知情同意书（ICF）参加研究。
3. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
4. 由研究者确定的每条恢复1.1的可测量疾病。

5. 组织病理学确认疾病的患者（根据局部病理报告），符合以下一名（根据WHO 2010年分类）：

   1. 队列1：肺和胸腺的神经内分泌肿瘤（WHO 1和2级，典型和非典型类癌）在向生长抑制素类似物，靶向药物，PRRT和/或化学疗法中进展后。
   2. 队列2：一线或进展为化学疗法或研究药物后的甲状腺甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌。可以切除原发性肿瘤，但应排除气化压缩或出血的风险。
   3. 队列3：进展为化学疗法和/或Mitotane后的肾上腺皮质癌。
   4. 队列4：如果指示为肽受体放射性核素治疗（PRRT）后，嗜铬细胞瘤和副瘤瘤。允许先前的化学疗法和生物疗法，例如生长抑素类似物。
   5. 队列5：在发展为生长抑素类似物，靶向剂，PRRT和/或化学疗法后，消化系统的神经内分泌肿瘤（WHO 1和2级）。
   6. 队列6：3级神经内分泌肿瘤（WHO 3级，包括任何起源的神经内分泌（NET）和神经内分泌癌（NEC）G3），不包括小细胞肺癌，在化学疗法或靶向药物/靶向药物/PRRT后进展后出现小细胞肺癌。
6. 除非不良事件（AE）在临床上不显着和/或在支持治疗方面，否则与≤1级的任何先前治疗相关的毒性恢复。
7. 能够吞咽平板电脑。

8. 适当的正常器官和骨髓功能如下所定义：

   1. 血红蛋白≥9.0g/dL。
   2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500。
   3. 血小板计数≥100,000。
   4. 血清胆红素≤1.5倍正常（ULN）的机构上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤2xULN。这将不适用于确认的吉尔伯特综合征（持续或复发性高胆红素血症，在没有伸血或肝病病理学的情况下都是不偶然的）；但是，只有在与医师协商时，他们才能得到允许。
   5. 除非存在肝转移，否则天冬氨酸转氨酶（AST）（SGOT）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（SGPT）（SGPT）（SGPT）≤2.2.5倍机构上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤3xULN。
   6. 通过Cockcroft-Gault公式（Cockcroft and Gault 1976）或24小时的尿液收集，用于确定肌酐清除率，通过Cockcroft-Gault配方（Cockcroft and Gault 1976）进行测量的肌酐清除率（CL）> 40 mL/min或计算出的肌酐CL> 40 ml/min。
9. 育儿潜力的女性受试者（绝经后至少2年）必须在筛查时提供阴性尿液妊娠试验，并使用医学上接受的双障碍避孕方法（即带有精子 + iud或宫颈帽的避孕套）。此外，他们必须同意在研究期间以及参与研究后的4个月内继续使用这种双重障碍方法。
10. 男性应同意放弃与女性伴侣的性交，或同意使用双重障碍方法（除了让女性伴侣使用某些避孕措施，例如宫内术（IUD）或宫颈帽） ，在研究期间和参与研究后的4个月内。
11. 患者在研究期间遵守该方案的意愿和能力，包括接受治疗以及预定的就诊和检查的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 先前用Cabozantinib或任何免疫检查点抑制剂治疗（例如，CTLA4，PD-1或PD-L1靶向剂）治疗。
2. 在2周或5个半衰期的药物中，以任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）接收任何类型的小分子激酶抑制剂，以较长者为准。患者应该至少从Mitotane中脱出4周。
3. 在开始治疗前2周内，在2周内收到任何类型的抗癌抗体（包括研究抗体）或全身化疗。
4. 在首次服用Cabozantinib和Atezolizumab之前的2周内，目前或先前使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，生理剂量不得超过10 mg/天的耐胃蛋白酶，或者不超过10毫克。
5. 在过去的两年中，主动或先前的自身免疫性疾病。注意：没有排除（在过去2年内）患有白癜风，坟墓氏病或牛皮癣的受试者。
6. 活跃或事先记录的炎症性肠病（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
7. 同种异体器官移植的历史。
8. 在首次试验治疗前的28天内，具有诊断为免疫缺陷或接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者。
9. 在纳入前4周内，在2周内或任何其他放射疗法内接受了骨转移的放射治疗。尚未完全解决的先前放射治疗中临床相关并发症的受试者不符合资格（例如，辐射食管炎或内脏的其他炎症）。
10. 除非接受放射疗法和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在纳入前至少稳定4周。符合条件的受试者必须在研究治疗时神经学无症状，并且在研究时不接受皮质类固醇治疗。

11. 与口服抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶和XA抑制剂）或血小板抑制剂（例如，氯吡格雷）伴随抗凝剂（例如

    • 低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据局部适用的指南）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
    • 在没有已知脑转移的受试者中，与治疗剂量的LMWH抗凝治疗，并且在纳入前至少6周，他们在稳定剂量的LMWH中，并且没有抗癌方案或肿瘤中的临床显着出血并发症。

12. 该受试者不受控制，大量的间流或最近疾病，包括但不限于以下情况：

    A。心血管疾病：i。纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重的心律不齐的3或4类心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭。

    ii。尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续的血压> 150 mm Hg收缩期或> 100 mM Hg舒张压。

    iii。中风，包括短暂性缺血发作（TIA），心肌梗塞，其他缺血性事件或血栓栓塞事件，例如，在纳入前6个月内，例如，例如，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）和肺栓塞）。如果稳定，无症状，并在研究治疗前至少6周，允许使用最新诊断为DVT的受试者。

    b。胃肠道疾病（例如，吸收不良综合征或胃出口障碍物），包括与穿孔或瘘管配方高风险相关的疾病：i。入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺导管急性阻塞，或胆汁管道的急性阻塞，或抗胆管阻塞的肿瘤。 ii。腹部瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：必须在治疗开始前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

    C。在治疗前3个月内，临床上有显着的肢体或血有> 0.5茶匙（> 2.5 ml）的红血或其他明显出血的病史。

    d。肺部病变或已知的支撑疾病表现。 e。侵入主要肺血管的病变。 F。其他具有临床意义的疾病，例如：i。需要全身治疗，人类免疫缺陷病毒感染或获得的免疫缺陷综合症相关疾病或慢性丙型肝炎或C感染的活动感染。

    ii。严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。 iii。中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。 iv。血液透析或腹膜透析的要求。 v。不受控制的糖尿病。 vi。固体器官移植的历史。

13. 纳入前的8周内，大手术（例如，胃肠道手术，去除或进行脑转移活检）。在研究治疗前4周，必须在研究治疗前10天进行大术治疗前4周（例如，简单切除，拔牙，拔牙，拔牙，拔牙，拔牙，拔牙，提取牙齿，拔牙，拔牙的，例如，完全手术）的完全伤口愈合。具有临床相关的持续并发症的受试者不符合资格。

14. 在研究治疗前28天内，由Fridericia公式（QTCF）计算出的QT间隔> 500毫秒。

    注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500 ms的QTCF，则必须在初始ECG之后的30分钟内以大约3分钟的间隔进行两个ECG，并且将使用这3个连续的QTCF结果的平均值。确定资格。

15. 怀孕或哺乳的女性。
16. 无法吞咽平板电脑。
17. 先前确定对研究治疗配方组成部分的过敏或过敏性。
18. 在研究治疗前3年内，诊断另一种恶性肿瘤，除了表面皮肤癌或局部的低级肿瘤被认为治愈，未接受全身治疗治疗。

• ipsen
• Roche Pharma Ag