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与常规疗法（替莫唑胺和放射疗法）相比，测试免疫疗法药物ipilimumab和nivolumab Plus放射治疗的使用，用于新诊断的MGMT未甲基化胶质母细胞瘤
研究描述
简要摘要：
这项II/III期试验将放射疗法和替莫唑胺与放射治疗与免疫疗法与ipilimumab和nivolumab结合使用，在治疗新诊断的MGMT未甲基化胶质母细胞瘤的患者中，将通常的治疗方法与放射治疗进行了比较。放射治疗使用高能量光子杀死肿瘤和收缩肿瘤。化学疗法药物（例如替莫唑胺）以不同的方式起作用，以阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞，阻止它们分裂或阻止它们扩散。替莫唑胺可能不适用于治疗具有未甲基化MGMT的肿瘤。用称为免疫检查点抑制剂的单克隆抗体的免疫疗法，例如ipilimumab和nivolumab，可能有助于人体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。免疫检查点抑制剂在首次诊断时可能会更好地工作，而不是肿瘤何时诊断。通过ipilimumab和nivolumab进行放射疗法可能会延长时间，而没有脑肿瘤恢复或生长，并且与放射治疗和替莫唑胺的常规治疗相比，患者的寿命可能会延长患者的寿命。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| Gliosarcoma mgmt-非甲基化胶质母细胞瘤 | 生物学：ipilimumab生物学：Nivolumab设备：Novottf-100A设备其他：生活质量评估其他：问卷管理辐射：放射治疗药物：替莫唑莫利米德 | 第2阶段3 |
显示详细说明
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 485名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 在新诊断的MGMT（肿瘤O-6-甲基鸟嘌呤DNA DNA甲基转移酶）的患者中，iimimumab和nivolumab与替莫唑胺的随机II/III相关性研究未甲基化胶质母细胞瘤 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年8月6日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2024年8月23日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2024年8月23日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 主动比较器：ARM I（放射治疗，替莫唑胺） 患者每周接受放射治疗5天（星期一至周五），共6周，共30个分数，同时每天接受替莫唑胺PO，持续6周。辐射后，患者可能会由患者及其治疗医师酌情佩戴光完成。放射治疗后1个月开始，患者在第1-5天接受替莫唑胺。如果没有疾病进展或不可接受的毒性，治疗每28天就每28天重复12个周期。 | 设备：Novottf-100A设备 佩戴光节设备 其他名称：
其他：生活质量评估 辅助研究 其他名称：生活质量评估 其他：问卷管理 辅助研究 辐射：辐射疗法 接受放射疗法 其他名称：
药物：替莫唑胺 给定po 其他名称：
|
| 实验：ARM II（放射治疗，ipilimumab，nivolumab） 患者每周接受放射治疗5天（星期一至周五），在6周内总共30个部分。从辐射的第一天开始，患者还会在90分钟内接受ipilimumab IV 4剂4剂，而nivolumab IV在每2周内30分钟，直到疾病进展。 | 生物学：ipilimumab 给定iv 其他名称：
生物学：Nivolumab 给定iv 其他名称：
其他：生活质量评估 辅助研究 其他名称：生活质量评估 其他：问卷管理 辅助研究 辐射：辐射疗法 接受放射疗法 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 无进展生存期（PFS）（II阶段）[时间范围：从随机到疾病进展或死亡，评估长达4年]分析将以意图对待进行。每个治疗组的PFS分布将通过Kaplan-Meier生存函数估算。将利用联盟A071102（NCT02152982）研究中提供的“ PFS解决方案”指南，即神经肿瘤学标准（RANO）标准的最新响应评估。
- 总生存期（OS）（第三阶段）[时间范围：从任何原因从任何原因的随机分组到死亡，最多4年]分析将以意图对待进行。每个治疗组的总生存分布将通过Kaplan-Meier生存函数估算。
次要结果度量 ：
- 整个队列的PFS（II/III期）[时间范围：长达4年]PFS曲线将通过Kaplan-Meier方法和分层对数秩检验估算。
- OS比例[时间范围：2年]在治疗组之间将比较2年的OS，以确定在实验（ipilimumab [ipi] + nivolumab [nivo]）ARM中，与该地标生存的比例是否增加。将从Kaplan Meier曲线中获得估计值，并将使用适当的差异项进行比较，该测试将使用审查（Greenwood的公式）的适当方差项。
- 感兴趣的特定不利事件的比较频率[时间范围：最多4年]不良事件（AES）将根据不良事件（CTCAE）版本（V）5.0的常见术语标准和患者报告的结果 - 常见术语标准（Pro-CTCAE）对分级进行分级。
- 所有不良事件类型的频率摘要[时间范围：最多4年]不良事件将根据CTCAE V5.0和Pro-CTCAE进行评分。将生成和检查所有AE的全面摘要。每位患者的计数和频率最差（最高得分）将通过分配的治疗组分别呈现为总体和AE类型类别。辅助医师评估的AE将被选为pro-CTCAE症状项目，这些项目表现出对免疫疗法相关毒性的敏感性，但与MDASI-BT没有重叠。将监测以下亲CTCAE症状项目：皮疹，瘙痒，肌肉疼痛，关节疼痛，头痛，发冷，口腔/喉咙疮，皮肤干燥，脱发，脱发，咳嗽，口味变化，头晕，肿胀，潮热。
- 患者报告症状负担[时间范围：最多4年]将使用MD Anderson症状清单 - 脑肿瘤（MDASI-BT）进行评估。 MDASI-BT由23个症状组成，以11分的顺序量表（0至10）额定症状，以表明过去24小时内症状的存在和严重程度，其中0个“不存在”，而10个症状如你可以想象。”这些干扰项目包括：一般活动，心情，工作（包括家庭外和家务劳动），与其他人的关系，步行和生活享受。辅助MDASI-BT将被选为对与免疫疗法相关的毒性敏感的pro-CTCAE症状项目，但与MDASI-BT没有重叠。
- 神经认知功能（NCF）[时间范围：最多4年]
- 患者报告的毒性结果[时间范围：最多4年]是否会利用亲CTCAE来评估以下物品：腹痛，皮疹，瘙痒，肌肉疼痛，关节疼痛，疼痛，疼痛和肿胀，头痛，发冷，口腔/喉咙疮，皮肤干燥，脱发，脱发，咳嗽，咳嗽，口味变化，头晕，肿胀和潮热。
其他结果措施：
- OS（如果在II阶段中停止研究）[时间范围：在研究的第二阶段结束时]
- 肿瘤生物标志物分析[时间范围：最多4年]将专门评估PD-L1表达和突变负担表达。
- MGMT蛋白表达[时间范围：最多4年]将分别评估MGMT蛋白表达的预后价值（就预测临床结果（例如PFS，OS和2年OS）在两个处理臂中分别评估。另外，将评估MGMT蛋白表达是否可以预测两个治疗组之间的差异治疗效应。相关方法和生存建模将用于解决这些问题。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 在步骤1注册之前：
- 没有已知的IDH突变。 （如果在第1步注册之前进行了测试，则已知在局部或其他测试中有IDH突变的患者不符合条件，不应注册）
- 福尔马林固定的石蜡包裹（FFPE）肿瘤组织块和苏木精和曙红（H＆E）的染色幻灯片的可用性被发送以确认组织学和MGMT启动子甲基化状态。请注意，纽约大学（纽约大学）生物传播研究与发展中心（CBRD）必须在术后日历第23天或之前接受纽约大学（NYU）生物测试研究与开发中心（CBRD）的组织。因此，患者可能不会参加此试验，因为中枢性病理审查将无法及时完成手术后6周的时间开始治疗。中央病理综述和中央MGMT分析的结果通常会在收到组织后的10个工作日内传达给NRG肿瘤学。注意：如果进行其他肿瘤切除术，则必须在最新切除后的23天内接受组织，并且最新切除必须在初次切除后的30天内进行。需要手术切除；不允许活检，因为它不会提供足够的组织进行MGMT分析
手术后3天内的对比度增强大脑MRI
- 磁共振成像（MRI）具有轴向T2加权{首选}或T2 Turbo Spin Echo（TSE）/快速自旋回波（FSE）和3维（3D）对比度增强T1序列
- 强烈建议3D前对比增强的T1序列
- 有生育潜力的妇女（WOCBP）和与WOCBP进行性活跃的男性必须愿意使用适当的避孕荷尔蒙或障碍方法的节育方法；或治疗期间和之后的禁欲
- 在研究入学之前，患者或合法授权的代表必须提供特定于学习的知情同意书
- 在第2步注册之前：
- 在组织病理学上证实的胶质母细胞瘤（或胶质肉瘤作为胶质母细胞瘤亚型）的诊断，通过中枢病理学综述证实
- MGMT启动子无甲基化通过中央病理综述证实。注意：排除了不足或不充分分析的组织患者，将不确定或不确定或甲基化的MGMT启动子进行。
- 必须通过至少一种方法（例如IDH1 R132H的免疫组织化学）进行IDH突变测试，作为护理标准的一部分，必须找到突变（即IDH WildType）。 （如果确定突变，则该患者将不合格，并且必须在步骤2中注册为不合格。）
- 步骤2注册前28天内的历史/体格检查
- Karnofsky性能状态（KPS）> = 70在步骤2注册之前的28天内
- 在步骤2注册之前28天内的神经功能评估
- 血红蛋白> = 10 g/dl（注意：输血或其他干预措施以实现HGB> = 10.0 g/dl是可以接受的）
- 白细胞> = 2,000/mm^3（在步骤2注册之前的7天内）
- 绝对中性粒细胞> = 1,500/mm^3（在步骤2注册前的7天内）
- 血小板> = 100,000/mm^3（在步骤2注册之前的7天内）
- 总胆红素= <1.5 x正常的机构/实验室上限（ULN）（在步骤2注册之前的7天内）
- 天冬氨酸转氨酸酶（AST）（血清谷氨酸 - 奥恶核乙酰脱发酶[SGOT]）= <2.5 x ULN（在步骤2前7天内）
- 丙氨酸转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转基因酶[SGPT]）= <2.5 x ULN（在步骤2注册之前的7天内）
- 血清肌酐= <1.5 x ULN或肌酐清除率（CRCL）> = 50ml/min（如果使用Cockcroft-Gault-Gault公式）（在步骤2之前的7天内）
- 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指出，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的。患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
对于生育潜力的女性（WOCBP），在第2步注册前的7天内，血清阴性或尿液妊娠测试。请注意，如果在治疗开始前的3天内也可能不需要重复
- 生育潜力（WOCBP）的妇女被定义为任何经历过初任且未接受手术灭菌的女性（子宫切除术或双侧卵巢切除术），或者不是绝经后的女性。在没有其他生物学或生理原因的情况下，更年期在临床上被定义为45岁以上女性的12个月闭经
排除标准：
除切除外，肿瘤的先前治疗。例如，不允许对GBM或较低胶质瘤的先前化学疗法，免疫疗法或靶向治疗（包括但不限于替莫唑胺，Lomustine，bevacizumab，任何病毒疗法，ipilimumab或其他CTLA-4抗体，PD-1抗体，PD-1抗体，CD-CD-CD-CD-CD- CD-CD-1 137激动剂，CD40抗体，PDL-1或2抗体，疫苗治疗，脊髓灰质炎或类似的病毒注射作为肿瘤治疗，以及/或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的其他抗体或药物）先前的激光间质热疗法（LITT），Gliadel晶圆，放射疗法，放射外科手术，伽马刀，网络刀，疫苗或其他免疫疗法，近距离放射治疗或对流增强；
- 请注意，5-氨基乙烯酸（ALA）介导的荧光引导切除术（FGR）光动力疗法（PDT）或手术前/在手术期间服用的荧光素进行辅助切除并不是排他性的，也不被视为化学疗法或脑室内疗法
- 与任何其他研究剂进行研究癌症的当前或计划治疗
- 大脑外转移性疾病的确切临床或放射学证据
- 除非无疾病至少2年
- 先前对头部或颈部的放疗，这会导致放射治疗领域重叠
- 由于潜在的致畸作用和哺乳婴儿不良事件的潜在风险，怀孕和哺乳女性
- 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
- 归因于与ipilmimumab，nivolumab或temozolomide相似的化学或生物形成化合物的过敏反应史
- 在步骤2注册前3天内的任何系统施用（口服，直肠，静脉注射）皮质类固醇的任何剂量。允许允许吸入，局部和眼皮质类固醇，但必须记录。请注意，允许根据需要进行系统治疗后系统施用的皮质类固醇治疗
- 可能无法对抗CTLA 4抗体反应的已知免疫损伤的患者
- 间质性肺疾病的史，包括但不限于结节炎或肺炎
- 不受控制的发生间发病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，定义为纽约心脏协会功能分类III/IV（注意：患有已知病史或心脏疾病症状的患者心脏毒性剂应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估），不稳定的心绞痛，心律失常或精神病/社交状况，以限制限制对研究要求的遵守
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）测试阳性的已知史
患有活跃的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的患者可能会影响重要的器官功能或需要免疫抑制性治疗，包括全身性皮质类固醇，以及对主动免疫抑制治疗的患者也被排除在外。其中包括但不限于：具有免疫相关神经系统疾病，中枢神经系统（CNS）或运动神经病，多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，自身免疫性（脱髓式）神经病，吉兰龙 - 巴雷综合征，肌无力的疗程疗法的患者；全身性自身免疫性疾病，例如自身免疫性血管炎[EG，Wegener的肉芽肿病]，全身性狼疮性红细胞（SLE），结缔组织疾病（例如，全身性累进性硬化症），硬皮病，硬皮病，炎症性肠病（IBD），Cro cro cro cro croh's，crohs，ulcerceratis cerceratis cerisation clititis，Hepatiit，Hepatiit;有毒性表皮坏死病史（十），Stevens-Johnson综合征或磷脂综合征，桥本甲状腺甲状腺炎，自身免疫性肝炎的患者被排除在外
- 有活性或急性憩室炎，腹腔内脓肿，胃肠道（GI）阻塞和腹部癌症的患者，这是已知的肠穿孔危险因素
- 华法林的当前或计划的治疗
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