• 低危GTN患者的甲氨蝶呤和AVELUMAB组合的剂量限制毒性的发生率是第一线。 [时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  安全磨合：剂量限制性毒性（DLT）将在治疗开始后的头三个月确定
• HCG成功归一化的患者率[时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  这项研究的主要终点是成功进行HCG归一化的患者允许治疗停药（HCG归一化）。患者将继续进行治疗，直到每周的HCG测定达到机构正常阈值，然后再进行3个周期，或者在电阻的情况下将停止以其他方式定义为上升（两个测定之间的增长> 20％，观察到了两次，观察到了两倍在连续三个每周三个测定中）或高原（在连续四个每周的两次测定中观察到的两个测定在HCG水平上降低了<10％），或者是无法接受的毒性和/或死亡。

• 低危GTN患者的甲氨蝶呤和AVELUMAB组合的剂量限制毒性的发生率是第一线。 [时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  安全磨合：剂量限制性毒性（DLT）将在治疗开始后的头三个月确定
• HCG成功归一化的患者率[时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  这项研究的主要终点是成功进行HCG归一化的患者允许治疗停药（HCG归一化）。患者将继续进行治疗，直到每周的HCG测定达到机构正常阈值，然后再进行3个周期，或者在电阻的情况下将停止以其他方式定义为上升（两个测定之间的增长> 20％，观察到了两次，观察到了两倍在连续三个每周三个测定中）或高原（在连续四个每周的两次测定中观察到的两个测定在HCG水平上降低了<10％），或者是无法接受的毒性和/或死亡。

• 评估甲氨蝶呤和AVELUMAB组合给药的安全性[时间范围：在治疗持续时间（3个月），治疗结束后1个月和治疗结束后的36个月（中位数：8个月1/2）。这是给出的
  根据国家癌症研究所（NCI）公共术语标准，评估治疗生气不良事件（TEAE）和与治疗相关的不良事件（AES），与治疗相关的级≥3AE和与免疫相关的AE的速率。事件5.0版（CTCAE v5.0）
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  电阻率将根据HCG水平评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  无抗性生存率将根据HCG水平进行评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无复发生存的疗效作为在初始HCG归一化之后作为第一线设置，从而使研究治疗中断[时间范围：在治疗期间（3个月），在中位数（3个月），治疗结束和治疗结束后的36个月]
  在HCG归一化后需要恢复治疗的情况下，将评估无复发生存率
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中的总生存率方面的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月，治疗结束后36个月，
  总体生存

• 评估甲氨蝶呤和AVELUMAB联合施用的安全性[时间范围：在治疗持续时间（3个月），治疗结束后1个月和治疗结束后的36个月（中位数：8个月1/2）。这是给出的
  根据国家癌症研究所（NCI）公共术语标准，评估治疗生气不良事件（TEAE）和与治疗相关的不良事件（AES），与治疗相关的级≥3AE和与免疫相关的AE的速率。事件5.0版（CTCAE v5.0）
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  电阻率将根据HCG水平评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  无抗性生存率将根据HCG水平进行评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无复发生存的疗效作为在初始HCG归一化之后作为第一线设置，从而使研究治疗中断[时间范围：在治疗期间（3个月），在中位数（3个月），治疗结束和治疗结束后的36个月]
  在HCG归一化后需要恢复治疗的情况下，将评估无复发生存率
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中的总生存率方面的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月，治疗结束后36个月，
  总体生存

妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）的特征在于半氢化菌摩尔（PHM）或完整的氢氢化痣的完全子宫疏散后，HCG滴度升高的持续性。

低风险的GTN患者（FIGO评分≤6）通常通过单药治疗（甲氨蝶呤或放线霉素-D）治疗，通过HCG归一化评估的治疗率在65％至75％的患有耐药性的患者的患者中获得了65％至75％这些治疗方法是用另一种单一药物或多化化学疗法方案（例如EMA-CO或BEP方案）处理的。

化学疗法标准方案对这些年轻女士患者来说是古老的，有毒，潜在的长期影响不利于进一步的产妇和生活质量

在化学耐药的GTN患者中，研究抗PDL1单克隆抗体avelumab具有很强的合理性。几个元素表明，正常的妊娠免疫耐受性被GTN细胞“劫持”以增殖：

• 定期观察到转移GTN的自发回归，从而免疫系统拒绝GTN细胞的作用。
• 在法国参考妊娠滋养细胞中心的GTN肿瘤的所有亚型和设置中，PDL1和NK细胞的强且恒定的过表达已被发现。
• 据报道，在英国有3例多位化GTN患者中，据报道，对pembrolizumab的完全耐用反应。
• 在6例接受Trophimmun cohort A（对单化学疗法的耐药性）中，有6例HCG标准化与AVELUMAB的归一化为6例。
• AVELUMAB的细胞毒性是通过NK细胞通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）介导的。

• 药物：avelumab注射
  AVELUMAB给药为800mg A 1小时IV输注一次，每14天4个月½（中值）
• 药物：甲氨蝶呤1 gm注射
  甲氨蝶呤在4个月期间以1mg/kg/天的1毫克给药（中值）

纳入标准：

• - 18岁以上的女人
• 根据FIGO评分（FIGO评分≤6），低风险的妊娠滋养细胞肿瘤，甲氨蝶呤作为第一线处理
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态≤2的患者

• 在进行研究治疗前28天内测量的足够骨髓功能的患者如下定义

  • 绝对粒细胞计数≥1.5x 10 9 /l
  • 血小板计数≥100x 10 9 /l
  • 血红蛋白≥9.0g/dL（可能已输血）

• 具有足够肾功能的患者：

  *根据Cockcroft-Gault公式（或本地机构标准方法）计算的肌酐清除度≥30ml/min

• 足够的肝功能的患者

  *血清胆红素≤1.5x UNL和AST/ALT≤2.5x UNL（≤5x UNL（肝转移患者）

• 患者的预期寿命≥16周
• 确认生育潜力的妇女的非儿童身份。

在以下情况下，可以排除进化的怀孕：

• 如果先前的子宫切除术
• 如果血清HCG水平≥2000IU/L，并且在骨盆超声上未检测到内术或外胎妊娠囊

• 如果第一次测量的血清HCG水平<2 000 iu/L，而血清HCG在3天后进行的第二次测量值<100％。

  • 如果存在观念的风险，则高效的避孕。 （注意：试验药物对发展中胎儿的影响尚不清楚；因此，生育潜力的妇女必须同意使用2种高效避孕措施，该方法定义为每年失败率少于1％的方法。高效避孕至少在抗链球菌治疗后至少需要28天，至少需要12个月。
  • 给予书面知情同意参加该研究的患者
  • 隶属于社会保险制度的患者
  • 患者愿意并且能够在治疗期间遵守该方案

排除标准：

• 先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA 4抗体进行治疗（包括ipilimumab，tremelimenab或任何其他针对T细胞coldimulation或Druge的药物免疫检查点途径）。
• 疾病，与Avelumab不相容，例如心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；呼吸窘迫；肝衰竭；不受控制的癫痫；过敏。
• 对甲氨蝶呤或任何其他成分的已知过敏性过敏的患者（氯化钠，氢氧化钠和盐酸（如果赋形剂））
• 第二次原发性癌症患者除外：经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌，经过严格治疗的子宫颈的原位癌或其他经过治疗的实体瘤≥5年没有疾病的迹象。

• 所有具有脑转移的受试者，但符合以下标准的受试者：

  • 脑转移已在局部治疗并在临床上稳定至少在入学前2周，没有与疾病的大脑定位有关的持续神经系统症状（后遗症是治疗脑转移的结果） 。
  • 患有脑转移的受试者必须脱离类固醇，除了稳定或减少<10mg每日泼尼松（或同等）的剂量。
• 从研究治疗前的最后一个剂量开始2周内，接受任何全身化疗，放疗（除姑息性原因除外）的患者（或根据所使用的药物的定义特征）。在研究药物治疗前至少4周开始研究之前和期间，患者可以在研究之前和期间接受稳定的双膦酸盐剂量。
• 持续的毒性（> = CTCAE 2级），除了先前的癌症治疗引起的脱发和感觉神经病外。
• 与其他研究剂的治疗。
• 肠闭塞综合征，炎症性肠病，免疫结肠炎或其他不允许口服药物（例如吸收不良）的胃肠道疾病。
• 口腔炎，口腔的溃疡和已知的活性胃肠道溃疡病
• 根据研究者的意见，例如心肌梗塞（入学前6个月）
• 免疫肺炎，肺纤维化患者
• 已知的对单克隆抗体，过敏反应或不受控制的哮喘的已知严重的超敏反应（即，部分控制的哮喘全球哮喘全球倡议的3个或更多特征，2011年的部分哮喘全球倡议）。
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
• 需要全身治疗的主动感染。
• HBV表面抗原和 /或确认性HCV RNA的阳性测试（如果抗HCV抗体测试阳性）
• 在研究入学前30天内进行活疫苗。
• 在开始治疗前7天内，当前或事先使用免疫抑制药物。

以下是此排除标准的例外：

• 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；
• 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过泼尼松或同等的10 mg/天；

• 类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。

  • 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化。

I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病的患者不需要免疫抑制治疗。

• 怀孕或哺乳的女性患者，或具有生育潜力，并且不采用医学上可接受的节育方法。
• 用口服抗凝剂治疗这种香豆素。
• 酒精中毒（患者面试，调查员判断）
• 用QTC> 470msec在24小时或长时间QT综合征的家族史内与QTC> 470msec休息。扭转尖点，心律不齐（包括持续的心室心律失常和心室纤颤，心动过缓，定义为<50 bpm），右束分支块和左前半骨架（双面块）（双面块），不稳定的肾小管，冠状/外交/外交/外部/外部手术，心脏病，伴随着同时的症状。 CHF纽约心脏协会III类或IV类，脑血管事故，短暂性缺血发作或有症状的肺栓塞。
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植（不包括自体骨髓移植）
• 受监护的患者。

• 低危GTN患者的甲氨蝶呤和AVELUMAB组合的剂量限制毒性的发生率是第一线。 [时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  安全磨合：剂量限制性毒性（DLT）将在治疗开始后的头三个月确定
• HCG成功归一化的患者率[时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  这项研究的主要终点是成功进行HCG归一化的患者允许治疗停药（HCG归一化）。患者将继续进行治疗，直到每周的HCG测定达到机构正常阈值，然后再进行3个周期，或者在电阻的情况下将停止以其他方式定义为上升（两个测定之间的增长> 20％，观察到了两次，观察到了两倍在连续三个每周三个测定中）或高原（在连续四个每周的两次测定中观察到的两个测定在HCG水平上降低了<10％），或者是无法接受的毒性和/或死亡。

• 低危GTN患者的甲氨蝶呤和AVELUMAB组合的剂量限制毒性的发生率是第一线。 [时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  安全磨合：剂量限制性毒性（DLT）将在治疗开始后的头三个月确定
• HCG成功归一化的患者率[时间范围：治疗持续时间3个月（中位估计）]
  这项研究的主要终点是成功进行HCG归一化的患者允许治疗停药（HCG归一化）。患者将继续进行治疗，直到每周的HCG测定达到机构正常阈值，然后再进行3个周期，或者在电阻的情况下将停止以其他方式定义为上升（两个测定之间的增长> 20％，观察到了两次，观察到了两倍在连续三个每周三个测定中）或高原（在连续四个每周的两次测定中观察到的两个测定在HCG水平上降低了<10％），或者是无法接受的毒性和/或死亡。

• 评估甲氨蝶呤和AVELUMAB组合给药的安全性[时间范围：在治疗持续时间（3个月），治疗结束后1个月和治疗结束后的36个月（中位数：8个月1/2）。这是给出的
  根据国家癌症研究所（NCI）公共术语标准，评估治疗生气不良事件（TEAE）和与治疗相关的不良事件（AES），与治疗相关的级≥3AE和与免疫相关的AE的速率。事件5.0版（CTCAE v5.0）
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  电阻率将根据HCG水平评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  无抗性生存率将根据HCG水平进行评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无复发生存的疗效作为在初始HCG归一化之后作为第一线设置，从而使研究治疗中断[时间范围：在治疗期间（3个月），在中位数（3个月），治疗结束和治疗结束后的36个月]
  在HCG归一化后需要恢复治疗的情况下，将评估无复发生存率
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中的总生存率方面的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月，治疗结束后36个月，
  总体生存

• 评估甲氨蝶呤和AVELUMAB联合施用的安全性[时间范围：在治疗持续时间（3个月），治疗结束后1个月和治疗结束后的36个月（中位数：8个月1/2）。这是给出的
  根据国家癌症研究所（NCI）公共术语标准，评估治疗生气不良事件（TEAE）和与治疗相关的不良事件（AES），与治疗相关的级≥3AE和与免疫相关的AE的速率。事件5.0版（CTCAE v5.0）
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  电阻率将根据HCG水平评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无抵抗生存的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月和结束后36个月治疗]
  无抗性生存率将根据HCG水平进行评估。
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中无复发生存的疗效作为在初始HCG归一化之后作为第一线设置，从而使研究治疗中断[时间范围：在治疗期间（3个月），在中位数（3个月），治疗结束和治疗结束后的36个月]
  在HCG归一化后需要恢复治疗的情况下，将评估无复发生存率
• 评估AVELUMAB和甲氨蝶呤在低风险GTN患者中的总生存率方面的疗效作为第一线设置[时间范围：治疗期间（3个月），治疗结束后1个月，治疗结束后36个月，
  总体生存

妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）的特征在于半氢化菌摩尔（PHM）或完整的氢氢化痣的完全子宫疏散后，HCG滴度升高的持续性。

低风险的GTN患者（FIGO评分≤6）通常通过单药治疗（甲氨蝶呤或放线霉素-D）治疗，通过HCG归一化评估的治疗率在65％至75％的患有耐药性的患者的患者中获得了65％至75％这些治疗方法是用另一种单一药物或多化化学疗法方案（例如EMA-CO或BEP方案）处理的。

化学疗法标准方案对这些年轻女士患者来说是古老的，有毒，潜在的长期影响不利于进一步的产妇和生活质量

在化学耐药的GTN患者中，研究抗PDL1单克隆抗体avelumab具有很强的合理性。几个元素表明，正常的妊娠免疫耐受性被GTN细胞“劫持”以增殖：

• 定期观察到转移GTN的自发回归，从而免疫系统拒绝GTN细胞的作用。
• 在法国参考妊娠滋养细胞中心的GTN肿瘤的所有亚型和设置中，PDL1和NK细胞的强且恒定的过表达已被发现。
• 据报道，在英国有3例多位化GTN患者中，据报道，对pembrolizumab的完全耐用反应。
• 在6例接受Trophimmun cohort A（对单化学疗法的耐药性）中，有6例HCG标准化与AVELUMAB的归一化为6例。
• AVELUMAB的细胞毒性是通过NK细胞通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）介导的。

• 药物：avelumab注射
  AVELUMAB给药为800mg A 1小时IV输注一次，每14天4个月½（中值）
• 药物：甲氨蝶呤1 gm注射
  甲氨蝶呤在4个月期间以1mg/kg/天的1毫克给药（中值）

纳入标准：

• - 18岁以上的女人
• 根据FIGO评分（FIGO评分≤6），低风险的妊娠滋养细胞肿瘤，甲氨蝶呤作为第一线处理
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态≤2的患者

• 在进行研究治疗前28天内测量的足够骨髓功能的患者如下定义

  • 绝对粒细胞计数≥1.5x 10 9 /l
  • 血小板计数≥100x 10 9 /l
  • 血红蛋白≥9.0g/dL（可能已输血）

• 具有足够肾功能的患者：

  *根据Cockcroft-Gault公式（或本地机构标准方法）计算的肌酐清除度≥30ml/min

• 足够的肝功能的患者

  *血清胆红素≤1.5x UNL和AST/ALT≤2.5x UNL（≤5x UNL（肝转移患者）

• 患者的预期寿命≥16周
• 确认生育潜力的妇女的非儿童身份。

在以下情况下，可以排除进化的怀孕：

• 如果先前的子宫切除术
• 如果血清HCG水平≥2000IU/L，并且在骨盆超声上未检测到内术或外胎妊娠囊

• 如果第一次测量的血清HCG水平<2 000 iu/L，而血清HCG在3天后进行的第二次测量值<100％。

  • 如果存在观念的风险，则高效的避孕。 （注意：试验药物对发展中胎儿的影响尚不清楚；因此，生育潜力的妇女必须同意使用2种高效避孕措施，该方法定义为每年失败率少于1％的方法。高效避孕至少在抗链球菌治疗后至少需要28天，至少需要12个月。
  • 给予书面知情同意参加该研究的患者
  • 隶属于社会保险制度的患者
  • 患者愿意并且能够在治疗期间遵守该方案

排除标准：

• 先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA 4抗体进行治疗（包括ipilimumab，tremelimenab或任何其他针对T细胞coldimulation或Druge的药物免疫检查点途径）。
• 疾病，与Avelumab不相容，例如心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭；呼吸窘迫；肝衰竭；不受控制的癫痫；过敏。
• 对甲氨蝶呤或任何其他成分的已知过敏性过敏的患者（氯化钠，氢氧化钠和盐酸（如果赋形剂））
• 第二次原发性癌症患者除外：经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌，经过严格治疗的子宫颈的原位癌或其他经过治疗的实体瘤≥5年没有疾病的迹象。

• 所有具有脑转移的受试者，但符合以下标准的受试者：

  • 脑转移已在局部治疗并在临床上稳定至少在入学前2周，没有与疾病的大脑定位有关的持续神经系统症状（后遗症是治疗脑转移的结果） 。
  • 患有脑转移的受试者必须脱离类固醇，除了稳定或减少<10mg每日泼尼松（或同等）的剂量。
• 从研究治疗前的最后一个剂量开始2周内，接受任何全身化疗，放疗（除姑息性原因除外）的患者（或根据所使用的药物的定义特征）。在研究药物治疗前至少4周开始研究之前和期间，患者可以在研究之前和期间接受稳定的双膦酸盐剂量。
• 持续的毒性（> = CTCAE 2级），除了先前的癌症治疗引起的脱发和感觉神经病外。
• 与其他研究剂的治疗。
• 肠闭塞综合征，炎症性肠病，免疫结肠炎或其他不允许口服药物（例如吸收不良）的胃肠道疾病。
• 口腔炎，口腔的溃疡和已知的活性胃肠道溃疡病
• 根据研究者的意见，例如心肌梗塞（入学前6个月）
• 免疫肺炎，肺纤维化患者
• 已知的对单克隆抗体，过敏反应或不受控制的哮喘的已知严重的超敏反应（即，部分控制的哮喘全球哮喘全球倡议的3个或更多特征，2011年的部分哮喘全球倡议）。
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
• 需要全身治疗的主动感染。
• HBV表面抗原和 /或确认性HCV RNA的阳性测试（如果抗HCV抗体测试阳性）
• 在研究入学前30天内进行活疫苗。
• 在开始治疗前7天内，当前或事先使用免疫抑制药物。

以下是此排除标准的例外：

• 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）；
• 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过泼尼松或同等的10 mg/天；

• 类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。

  • 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化。

I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病的患者不需要免疫抑制治疗。

• 怀孕或哺乳的女性患者，或具有生育潜力，并且不采用医学上可接受的节育方法。
• 用口服抗凝剂治疗这种香豆素。
• 酒精中毒（患者面试，调查员判断）
• 用QTC> 470msec在24小时或长时间QT综合征的家族史内与QTC> 470msec休息。扭转尖点，心律不齐（包括持续的心室心律失常和心室纤颤，心动过缓，定义为<50 bpm），右束分支块和左前半骨架（双面块）（双面块），不稳定的肾小管，冠状/外交/外交/外部/外部手术，心脏病，伴随着同时的症状。 CHF纽约心脏协会III类或IV类，脑血管事故，短暂性缺血发作或有症状的肺栓塞。
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植（不包括自体骨髓移植）
• 受监护的患者。