• 个体内的％变化等离子体脱氨氨酸/等级摩氨酸[时间范围：基线，第2周]
  为了评估每天两次（BID）对中性粒细胞弹性酶活性的血液标记的Alvelestat（MPH996）的影响，将测量血浆脱糖苷/异地胺的个体内部变化。
• 至少经历1个治疗急需不良事件的受试者的人数和百分比[时间范围：基线，第2周]
  为了评估Alvelestat（MPH996）的安全性和耐受性，每天两次（BID）进行2周的治疗编号，并且将测量至少经历1个治疗急需不良事件的受试者的百分比。

• CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型Interferon的血清水平[时间范围：在Randimization后的第7和14天处]
  CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平
• Covid19 RNA的血清水平[时间范围：在第7和14天]
  Covid19 RNA的血清水平
• D-Dimers [时间范围：14天内]
  小于250 ng/ml，小于0.4 mcg/ml的血液样本
• 绝对淋巴细胞计数[时间范围：在兰德米化后的第7和第14天]
  淋巴细胞计数
• 免疫相关的保护与未来接触SARS-COV-2的保护相关性[时间范围：14天内]
  确定病毒清除率的免疫相关性（抗体滴度足以进行病毒清除和中和），以使未来暴露于SARS-COV-2
• 免疫学概况[时间范围：14天内]
  CD4 HLA-DR+和CD38+的数量，CD8淋巴细胞
• 机械通气的总持续时间，通气断奶和晶状处理[时间范围：第7和14天]
• 发生与免疫球蛋白有关的不良事件[时间范围：第14天]
  肾功能衰竭，皮肤或血液动力学表现，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，白细胞 - 中性损伤，输血相关的急性肺损伤（TRALI）
• IgG，IgA和IgM针对COVID-19 [时间范围：第7和14天]
  IgG和IgM的血清水平针对COVID-19
• COVID-19感染患者的ACE2表达[时间范围：第7和14天]
  Covid-19感染患者的ACE2表达
• 所有导致死亡率[[时间范围：在第7和第14天]
• 无通风天[时间范围：14天]
• ICU免费日子[时间范围：14天]

• 肺损伤评分[时间范围：7和14天]
  治疗后肺损伤评分的比例降低或增加
• CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型Interferon的血清水平[时间范围：在Randimization后的第7和14天处]
  CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平
• Covid19 RNA的血清水平[时间范围：在第7和14天]
  Covid19 RNA的血清水平
• D-Dimers [时间范围：14天内]
  小于250 ng/ml，小于0.4 mcg/ml的血液样本
• 绝对淋巴细胞计数[时间范围：在兰德米化后的第7和第14天]
  淋巴细胞计数
• 免疫相关的保护与未来接触SARS-COV-2的保护相关性[时间范围：14天内]
  确定病毒清除率的免疫相关性（抗体滴度足以进行病毒清除和中和），以使未来暴露于SARS-COV-2
• 免疫学概况[时间范围：14天内]
  CD4 HLA-DR+和CD38+的数量，CD8淋巴细胞
• 机械通气的总持续时间，通气断奶和晶状处理[时间范围：第7和14天]
• 发生与免疫球蛋白有关的不良事件[时间范围：第14天]
  肾功能衰竭，皮肤或血液动力学表现，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，白细胞 - 中性损伤，输血相关的急性肺损伤（TRALI）
• IgG，IgA和IgM针对COVID-19 [时间范围：第7和14天]
  IgG和IgM的血清水平针对COVID-19
• COVID-19感染患者的ACE2表达[时间范围：第7和14天]
  Covid-19感染患者的ACE2表达
• 所有导致死亡率[[时间范围：在第7和第14天]
• 无通风天[时间范围：14天]
• ICU免费日子[时间范围：14天]

全反式视黄酸和异托摩蛋白的气溶胶组合疗法是一种新型治疗方法，用于诱导与疫苗相比，在Covid -19受感染的患者中诱导中和抗体：一种创新治疗

Mahmoud Elkazzaz（1），Tamer Haydara（2），Mohamed Abdelaal（3），Ahmed M. Kabel（4），Abedelaziz Elsayed（5）（5），Yousry Abo-Amer（6），Hesham Attia（7）（7）

1. 埃及达米埃塔大学科学学院化学与生物化学系。
2. 埃及Kafrelsheikh大学医学院内科学系
3. 埃及Kafrelsheikh大学医学学院心胸外科系
4. 埃及坦塔大学医学院临床药学系。
5. 埃及塔塔大学药学院药物生物技术系。
6. 埃及玛哈拉肝教学医院的肝病学，胃肠病学和传染病系

7. 埃及开罗大学科学学院免疫学和寄生虫学系。

   • 学习主席（（（（（（（塔米尔hydara））
   • 首席调查员（（（（（（（Mahmoud elkazzaz））
   • 研究协调员（（教授/穆罕默德·阿卜杜拉（Mohamed Abdelaal）），埃及卡弗雷尔塞赫大学医学院心胸外科系），埃及联系人：00201001422577

抽象的

Covid-19的大流行是由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）引起的，已感染了超过700,000人死亡的20,000,000多人。目前尚无批准的治疗方法。在这项临床研究中，根据先前的研究和研究的发现，同维诺蛋白和所有反式视网膜酸的组合都可以比疫苗更好地治疗SARS-COV-2。在电晕病毒（COVID-19）的情况下，通过对CD13和血管紧张素转换酶-2（ACE2）恢复了不安和耗尽的T细胞，可以在电晕病毒（COVID-19）的情况下诱导中和抗体。 CD13淀粉样蛋白受体在淋巴细胞，棘皮细胞，巨噬细胞，巨噬细胞，颗粒细胞和单核细胞上大量过表达，并在呼吸道上皮细胞中无处不在此外，抑制血管紧张素转化酶-2（ACE2），血管紧张素T1蛋白和血管紧张素II介导的细胞内钙释放途径，该途径负责Covid-19细胞融合和进入。作为ACE2受体感染促进了细胞病毒的进入和复制。一项研究的研究表明，高血压和糖尿病患者可能患有SARS-COV-2感染的风险更高，因为这些患者经常接受ACE抑制剂（ACEIS）或血管紧张素II型I型受体阻滞剂（ARB）的治疗，这些患者曾经一直以前先前建议增加ACE2表达的表达。丁二诺摩酸是ACE 2受体的最强下调节剂。这将为糖尿病患者或患有COVID的高血压患者带来希望。可能增强抗体依赖性增强的因素（ADE），这是由Covid-19引起的现象，预计将导致疫苗接种，特别是在Corona病毒（Covid-19）中，作为一种超级突变的Covid-19抗原，可以导致（ADE） ）现象，其中IgG抗体通过摄取通过FC受体摄取病毒-IGG复合物，并与抗原融合抗原融合抗原呈现细胞（如通过新生儿FCR代替抗体引起的病毒凝集，这被称为抗体依赖性增强（ADE）（2）ADE可能会阻碍疫苗的发展，因为疫苗可能导致抗体产生哪些抗体的抗体，这被称为抗体依赖性增强（ADE）（2） ，通过ADE，疫苗旨在预防疾病，使这种疾病恶化。 COVID-19感染中的ADE可能是由编码峰值蛋白的基因的高突变率引起的。在这项临床研究中，我们建议高突变的尖峰蛋白，淋巴细胞减少症和牙本质细胞受损，所有这些因素都可以帮助并导致延迟的抗体反应，并在一段时间COVID -19症状发作后出现，并且这可能造成抗体依赖性依赖性的增强（ADE）

关键词：Covid 2019，视黄酸，淋巴细胞减少症，T细胞，牙科细胞，ADE，疫苗

这是一项2阶段，随机（1：1：1），安慰剂对照，2周，概念证明研究，以评估口服有效抑制剂的安全性和耐受性以及机械作用弹性蛋白酶（吸入所有反式视网膜酸和吸入的异托摩酸 - 感染了COVID -19的受试者

不幸的是，所有被称为Chadox1 NCOV-19治疗的接种猴子的接种猴子正在英国进行人类试验。当前，当鼻分泌物从鼻分泌物中恢复病毒基因组RNA所判断的挑战时，被感染了。”哈佛医学院的教授在早期艾滋病毒/艾滋病治疗的发展中起着关键作用。通常，将来依赖于灭活病毒疫苗的Covid-19疫苗接种将仅限于具有强烈免疫力的健康患者，并且不会给予患者与SARS-COV-2感染接触的病史（核酸测试阳性）。除了19个病毒抗原外，还导致急性期IgM的抗体形成，而IgG类型则在慢性期刺激了IgM，这有助于病毒进入并通过摄入病毒-IGG复合物通过FC的受体家族和随后与抗原呈现的细胞（如巨噬细胞）（例如巨噬细胞，B细胞，单核细胞）融合感染细胞。通过FCR家族和通过新生儿FC受体（NFCR）而不是抗体诱导病毒凝集的TE，这被称为抗体依赖性增强（ADE）（2）（2）。

关于ADE的发生方式有多种假设，并且可能存在多种机制。在这样的途径中，免疫系统的某些细胞缺少病毒用于进入进入的表面上的常规受体，但它们具有结合抗体一端的FC受体。该病毒在另一端与抗原结合位点结合，并以此方式获得并感染免疫细胞。登革热病毒可以使用这种机制感染人类巨噬细胞，如果先前患有不同菌株的病毒感染，从而导致正常温和的病毒感染威胁生命。是否及如果是这样，则在何种程度上可以从其他病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染中获得ADE。

ADE可能会阻碍疫苗的开发：ADE可以阻碍疫苗的发育，因为疫苗可能会导致抗体产生，而抗体通过ADE恶化了该疫苗旨在预防的疾病。登革热病毒和猫感染性腹膜炎病毒（CAT冠状病毒）的疫苗候选者必须停止，因为它们引起了ADE。（4）

病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染中的ADE可能是由编码峰值蛋白的基因的高突变率引起的。包括S蛋白在内的SARS-COV-2病毒蛋白中氨基酸变异性的彻底分析表明，最不保守的氨基酸是S蛋白的大多数暴露片段，包括受体结合结构域（RBD）。（5）延迟延迟。抗体的反应和分泌-19症状发作后抗体依赖性增强（ADE）

一项研究表明，IgA的第一个血清转化日是初始症状发作后2天，而IgM和IgG的第一个血清转化日是发病后5天。 IgA，IgM和IgG的183个样品中抗体的阳性抗体分别为98.9％，93.4％和95.1％。症状发作后32天，IgA，IgM或IgG的血清转化率为100％。根据累积血清转化曲线，IgA，IgM和IgG的中值转换时间分别为13、14和14天。 （6）

由于这种免疫反应需要一段时间才能出现，因此抗体测试对于新近感染Covid-19的人将是阴性的，这就是为什么不用于诊断的原因。

格拉德斯通研究所的病毒学家和免疫学家梅兰妮·奥特（Melanie Ott）博士，加利福尼亚大学旧金山分校的教授。 （7）

因此，主要研究者期望延迟的抗体反应和延迟的免疫球蛋白类切换是高度突变的Covid-19感染中抗体感染性和非特异性的主要原因

高亲和力IgG抗体可能有效地解决COVID -19感染

开发中的100多种Covid-19疫苗主要集中于另一种免疫反应：抗体。这些蛋白质是由B细胞制成的，理想地将其锁在SARS-COV-2上，并防止其进入细胞。相反，T细胞以两种不同的方式阻止了感染。助手T细胞刺激B细胞和其他免疫防御者，而杀手T细胞靶向并破坏感染的细胞。疾病的严重程度取决于这些T细胞反应的强度（1）。

对感染的体液反应的研究主要针对有效解决感染的高亲和力IgG抗体的产生。然而，人们已经充分认识到，对感染的体液免疫反应可能是一把双刃剑，可以用作解决感染或加剧组织损伤的保护机制，例如，通过歪曲炎症 - 在SARS中解决响应。（8）

在呼吸道感染的情况下，虽然IgM和IgG同种型一直是表征免疫力，粘膜和全身IgA反应的主要重点，这些反应可能在疾病发病机理中起关键作用，但受到了关注。（9），（11），（11），（11），（11）

在199年感染中，高嗜中性粒细胞可能是抗体反应延迟和严重并发症的原因

体液免疫反应，尤其是中和抗体的产生，通过限制后期感染并防止将来再感染来起保护作用。在SARS-COV中，将T和B细胞的表位广泛映射到结构蛋白S，N，M和E蛋白的结构蛋白。（12）报告了SARS-COV-2的血清学细节有限。在一项初步研究中，一名患者在疾病发作后的第9天表现出峰值特异性IgM，并在第2.25周之前转为IgG，有趣的是，来自5例确认的Covid-19患者的血清显示出与SARS-COV的交叉反应性，但没有其他冠状病毒。此外，所有患者的血清都能够在体外斑块测定中中和SARS-COV-2，这表明可能成功地安装了体液反应。（13）特异性抗体的动力/滴度是否与疾病严重程度相关调查（14）

在2019年冠状病毒疾病的严重病例中，病毒性肺炎发展为呼吸衰竭。中性粒细胞外陷阱（网）是由中性粒细胞释放以含有感染的染色质，微生物蛋白和氧化酶的细胞外网。但是，如果不适当调节，网络可能会传播炎症和微血管血栓形成，包括急性呼吸遇险综合征患者的肺部。虽然血液中性粒细胞的水平升高预测COVID-19的结果较差，但尚未研究网络的作用。现在，我们报告说，来自COVID-19患者的血清（n = 50例，n = 84个样本）的无细胞DNA水平升高，骨髓过氧化物酶（MPO）-DNA和柠檬酸硫化组蛋白H3（CIT-H3）；后两个是网的高度特异性标记。（15）

中性粒细胞是能够适应炎症变化的复杂细胞

嗜中性粒细胞不是在适应性免疫细胞移入之前杀死病原体的简单酶。实际上，它们能够应对改变的炎症状态。嗜中性粒细胞可以产生细胞因子，改变其在炎症期间和整个“衰老”中的基因表达，并在整个“衰老”中生存的时间比传统上想象的要长得多，其中一项研究的寿命为5.4天。结果，中性粒细胞能够适应不断变化的条件并指导其他细胞的行为 - 他们可以通过一定的复杂性执行的任务。

在许多鼠模型中，T细胞反应可以通过耗尽嗜中性粒细胞来加剧，这意味着它们具有调节作用。嗜中性粒细胞对T细胞反应的抑制需要紧密接触和发展免疫突触 - 也许是介体认为负责任的，活性氧和H2O2并不能扩散的。凋亡或坏死性嗜中性粒细胞的摄取也抑制了直流抗原的表现和共刺激，从而导致T细胞反应降低 - 可以被病原体利用的情况。例如，嗜中性粒细胞捕获L. a的l。

NE还显示出抑制树突状细胞的成熟和功能，包括表达共刺激分子CD40，CD80和CD86炎性肺分泌物，可通过中性粒细胞弹性酶抑制树突状细胞的成熟和功能。（16）

COVID-19感染中的弹性酶抑制剂：

1. Alvelestat是作为治疗肺部疾病等慢性阻塞性肺疾病的治疗方法。 Alevelestat的作用是阻止人体中某些蛋白质，这些蛋白质导致炎症和对肺部损害的损害，这可能导致COPD症状。

   弹性蛋白酶的Alvelestat抑制剂通过免疫球蛋白类切换和诱导同样称为同种型转换，同种型换向或类别开关重新组合（CSR），刺激鼠B淋巴细胞分化为IgG和IgA产生细胞的IgG和IgA产生细胞，是一种生物学机制，是一种生物学机制，是一种生物学机制从一种类型到另一种类型的免疫球蛋白，例如从同种型IgM到同种型IgG

   一项研究表明，嗜中性粒细胞的耗竭可改善用炭疽芽孢杆菌水肿作为辅助症状的舌下免疫后的粘膜IgA和IgG的产生。这些过去的研究还表明，中性粒细胞的数量与B细胞产生IgA之间存在反相关性。使用弹性酶的特定抑制剂，我们解决了中性粒细胞的弹性酶活性是否可能是干扰IgA产生以及可能其他免疫球蛋白同种型的因素。我们发现，在存在中性粒细胞弹性酶抑制剂的存在下，鼠脾细胞和肠系膜淋巴结细胞培养了5天，而在没有抑制剂的情况下，分泌的IgG和IgA较高的IgG和IgA水平更高，但是，这种治疗的频率增加了CD4+ T细胞的频率。（17）作为粘膜靶向病毒，SARS-COV-2有望产生分泌的IgA（SIGA）并诱导强烈的粘膜免疫。实际上，粘膜抗病毒免疫已显示出与致病性微生物的相互作用的一部分，以防止病原体粘附到细胞表面。（17）上调IGA的产生可能是TGF水平增加的结果-β和IL-10促进SARS-COV-2感染中抗体转化的抗体转化。（17）一项研究报告说，全身注射疫苗之前的中性粒细胞的耗竭增加了抗原特异性CD4+ T细胞反应的幅度，以及抗原的水平 - 特异性血清IgG反应。（18）

   发现Alvelestat和Sivelestat刺激了辅助mRNA合成。 NE抑制剂还以剂量依赖性方式诱导BAFF，April和IL-10 mRNA的表达。中性粒细胞弹性酶和相关的丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶G和蛋白酶3被证明可以通过激活或降解细胞因子，细胞因子受体或类似Toll样受体来调节细胞因子反应。 10表达，但在脾细胞培养物中也表达了Baff和April。据报道，IL-10调节IG CSR诱导的辅助表达。 （19），并且很好地确定IL-10促进了IG类转换IgA的生产（20）。因此，这些数据表明，NE抑制剂通过刺激AID和抑制弹性酶刺激细胞因子和细胞因子受体的激活/降解来刺激抗体的产生。 NE还显示出抑制树突状细胞的成熟和功能，包括共刺激分子CD40，CD80和CD86的表达。（21）。因此，中性粒细胞抑制剂的存在可能促进了树突状细胞的成熟及其表达BAFF和APRIL，也许可以促进抗体产生的增强抗体。尽管Alvelestat和Sivelestat是特定的NE抑制剂，但应该认为它们也可能抑制相关的弹性酶样酶。在这方面，据报道，活化的人B细胞在细胞表面表达胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。（22）结论说，先前证明中性粒细胞肽防御素增强了IgG，但不能针对鼻共辅助疫苗抗原的IgA反应。（23）在这里，研究表明，中性粒细胞弹性酶的丝氨酸蛋白酶活性以及其他丝氨酸蛋白酶（例如B细胞弹性酶）也参与了B细胞生物学和适应性免疫的调节。但是，与中性粒细胞肽防御素不同，NE对B淋巴细胞分化为IgG和IgA分泌细胞。辅助的存在通常可以改善基于抗体的免疫力。（24）。

   相互感染的患者中的高中性粒细胞能够通过释放有毒蛋白酶和活性氧对肺组织造成严重损害，如果不受抗蛋白酶的平衡。

2. 在各种炎症性皮肤条件下使用时，全型视黄酸（RA）具有有益的作用。在一项研究中，作者发现RA抑制了人和大鼠中性粒细胞释放的超氧化阴离子的产生和蛋白水解酶。同时，作者发现，即使未经治疗的嗜中性粒细胞的能力较小，即使未经治疗的中性粒细胞在培养中损伤内皮细胞，即使经过RA处理的嗜中性粒细胞对内皮细胞单层的粘附没有减小。抑制细胞毒性在抑制氧自由基形成和蛋白酶释放的相同浓度范围内发生。在其他研究中，观察到具有RA诱导的内皮细胞对激活的中性粒细胞对随后损伤的抗性的预处理。最后，体内研究表明，用RA（1-10 mg/day，IP）对大鼠进行3天的预处理可降低用牛血清白蛋白治疗后肺和皮肤部位的损伤程度反对逆反应。因此，RA可以通过对中性粒细胞及其靶细胞的影响来调节中性粒细胞介导的内皮细胞损伤。总之，这些作用可能是实验动物中免疫复合物介导的损伤的减少的基础。类视网膜类似在多种炎症性皮肤疾病中产生的有益作用也可能反映了它们对中性粒细胞和内皮细胞生理学的影响。

口服棕榈酸酯或视黄酸纠正粘膜IgA对维生素A缺乏小鼠中鼻内流感病毒疫苗的粘膜IgA反应。类视网膜类动物抑制炎症性Th17 T细胞反应，促进调节性T细胞（TREG）反应并调节Toll样受体（TLR）的表达。（57）

因此，首席研究者预计，视黄酸比Alvelestat这样的其他嗜中性粒细胞抑制剂更好地在互联-19位患者中有效，因为Attia等人（2018年）表明，Sivelestat以剂量依赖性的方式减少IgM的分泌，IgM类型的IGM类型在病毒性中和，另一方面，视黄酸会通过对中性粒细胞及其靶细胞的影响来阻止中性粒细胞介导的内皮细胞损伤。

Seconed药物是异维诺蛋白（13cis ra），ATRA可能能够通过诱导抗病毒免疫来抑制2019年的COVID感染，这将讨论如下：

一项研究表明，使用13个视网膜毒性用于治疗肺气肿（肺气肿是导致呼吸急促的肺部疾病），因为针对病毒感染的有效免疫反应取决于细胞毒性T细胞的激活，可以通过杀死病毒感染来清除感染。细胞，增强COVID-19患者T细胞的数量和功能对于成功康复至关重要。最近的一项研究报告说，共82.1％的Covid-19病例表现出低循环淋巴细胞计数。 COV感染巨噬细胞，然后巨噬细胞向T细胞呈现COV抗原。该过程导致T细胞激活和分化，包括与不同T细胞亚群相关的细胞因子的产生（TH17），然后大量释放细胞因子以进行免疫反应扩增。由于病毒持续性而导致的这些介体的持续产生对NK和CD8 T细胞激活产生负面影响。（25）

最近对武汉两家医院的522名相互covid患者和40例健康对照的研究表明，T细胞数与血清IL-6，IL-10和TNF-α浓度呈负相关，其中患者的下降时间降低了IL-6 ，IL-10和TNF-α浓度并恢复T细胞计数。与健康对照相比，来自COVID-19患者的T细胞具有耗尽的标记物程序死亡蛋白（PD-1）的水平明显更高。此外，随着患者从前瞻性发展到明显的症状阶段，可以将T细胞上的PD-1和TIM-3表达增加，这进一步表明了T细胞的衰竭。 T细胞耗尽是由于长时间的抗原刺激（慢性感染的特征）引起的效应子功能的逐渐丧失。树突状细胞抑制与慢性丙型肝炎病毒感染期间CD8+ T细胞多功能性的耗尽有关。 CD8 T细胞产生非常有效的介体以清除NCOV2019。（26）

树突状细胞（DC）在先天免疫和适应性免疫反应中起关键作用。作为生物体中最强的抗原呈现细胞，它们有效地刺激了T淋巴细胞和B淋巴细胞的激活，从而结合了先天和适应性免疫。未成熟的DC具有强大的迁移能力，成熟的DC可以有效地激活T细胞在启动，调控和免疫反应的中心联系中。因此，一旦DC的成熟过程被阻断，它将直接影响随后的适应性免疫反应的启动。 MERS-COV-2能够影响人类的树突状细胞和巨噬细胞，体内。在单核细胞来源的树突状细胞中，中东呼吸综合征冠状病毒的生产性复制可调节先天的免疫反应。（27）（27）

另一项研究提出，C -C趋化因子受体4型（CCR4）有助于T细胞肺饲养印记。发现肺DCS在T细胞上诱导CCR4的表达。与其他组织激活的T细胞相比，肺DCS激活的T细胞更有效地进入肺部，并更有效地预防流感。 Lim及其同事认为CXCR4在CD8+ T细胞向气道组织中起作用。（28）

树突状细胞抑制与慢性丙型肝炎病毒感染期间CD8+ T细胞多功能性的耗尽有关。 CD8 T细胞产生非常有效的介体以清除NCOV2019。（29）

在不同组织中的存在对于免疫诱导和与病毒感染作斗争非常有用，例如，由于肠道上皮细胞代谢饮食维生素A，在小肠中以高浓度存在RA。在这种本地环境中，RA激活和素数树突状细胞（DC）成为产生Ra.3，4CD103+ DC的CD103+ DC，是激活肠系膜淋巴结中幼稚T细胞的迁移细胞，使其在肠道淋巴结中成为效应的细胞，从免疫力也是RA是诱导IgA产生B细胞的重要信号。肠道的T细胞和B细胞在保护消化道免受病原体的保护中起着至关重要的作用。（30）视黄酸（ATRA）可以在体外抑制激活人T淋巴细胞的自发凋亡。 13-CIS RA激活Th2细胞因子的产生增强了循环的树突细胞数量。（40）

因此，根据这项先前的研究，主要研究者认为T细胞淋巴细胞和疲惫可能是由树突状细胞（DCS）感染和MERS-COV-2抑制作用引起的。

视黄酸对细胞增殖和分化具有深远的影响。此外，据报道，ATRA表现出抗炎和免疫调节作用。最近的研究表明，在患者和MIC的免疫系统中，ATRA可以增强FOXP3表达和调节性T细胞的免疫功能（TREG）。13retinoicAcid（RA）由许多细胞类型（包括巨噬细胞和包括巨噬细胞）产生树突状细胞表达视网膜脱氢酶，可将维生素A转化为其主要具有生物活性代谢物的全反型RA。 All-Trans RA结合其在淋巴样细胞中表达的核视黄酸受体，并充当转录因子，以调节细胞的归纳和分化。 CD103+树突状细胞和肺泡巨噬细胞的RA产生与TGF-B发挥作用，以促进幼稚T细胞转化为Foxp3+调节性T细胞，从而保持粘膜耐受性。（50）因此，主要研究者期望对树枝状细胞（DCS）（DCS）高诱导较高通过视黄酸治疗，将导致T细胞激活和迁移，而衰竭现象较少。

来自中国温州的研究人员研究了临床实验室特征，包括脂质的脂质水平19.Covid 19。他们发现感染了Covid 19的患者的胆固醇水平急剧降低，与健康对照组相比。该研究提供了数据，以表明胆固醇水平下降了相当大的下降。在感染的早期阶段迅速迅速增加，随着患者开始康复而增加。因此，表明胆固醇可能在捍卫身体免受此类感染的方案方面起重要作用，具体取决于先前的研究，首席研究者证明，免疫系统与胆固醇水平之间存在密切的关系。 ： -

细胞胆固醇是质膜的组成部分，在细胞增殖中也是必不可少的。已经提出了细胞内胆固醇水平的调节，以作为调节T细胞和巨噬细胞增殖的一种机制。细胞内胆固醇水平受两种竞争途径，胆固醇的吸收和外排调节，而ABCA1在胆固醇外排途径中起着重要作用。 ATRA在活化的原代人CD4+ T细胞中诱导ABCA1表达和ABCA1依赖性胆固醇外排，这意味着RA可以通过调节细胞胆固醇水平来影响T细胞功能。（51）ATRA上调ABCA1仅在激活的CD4+ T细胞中仅在激活的CD4+ T细胞中表达ABCA1表达ATRA的ABCA1和13个顺式视黄酸可能在免疫反应中起重要作用。

视黄酸和肝X受体激动剂通过上调ABCA1介导的胆固醇外排，协同抑制CD4+ T细胞中的HIV感染。（52）（53）

RA还直接作用于粘膜部位和其他免疫部位的巨噬细胞。 ATRA通过抑制TNF产生和一氧化氮（NO）合成来调节内毒素和IFN-γ的腹膜巨噬细胞激活。加上RA抑制PGE2和COX-2的表达，TNF的释放以及TNF的释放，这些氧化物由细菌脂多糖诱导（ lps）在鼠腹膜巨噬细胞中。（54）

一项研究最近报道说，物质（ATRA）通过抑制IL-6依赖性增殖和TGF-β1依赖性的肺成纤维细胞的TGF-β1依赖性跨分化对肺纤维化具有预防作用。另外，另一项研究表明，13- cis-反毒酸和其他类类类似类似物抑制IL-1诱导的IL-6产生，并且这种作用是类似物特异性的，至少部分地是转录介导的。这种作用依赖于10（-7）m Ra的IC50的剂量，并且ATRA给药抑制了RA剂量低至10（-8）的M. IL-10产生的明显抑制作用。（55）。（55）

一项研究表明，TLR3（ - / - ），TLR4（ - / - ）和电车（ - / - ）小鼠比野生型小鼠更容易受到SARS-COV的影响感染。相反，缺乏TLR3/TLR4适配器TRIF的小鼠非常容易受到SARS-COV感染的影响，显示体重减轻，死亡率，肺功能降低，肺病理增加和更高的病毒滴度。新研究表明，由TLR3-IRF3/IRF7途径产生的高水平的IFN-α/β和IFN-β是抑制DENV复制的原因。 13cis视黄酸诱导了Toll样受体3（TLR3）的显着上调，导致对DSRNA中间体的免疫反应，在Cov-2 ReplicationTlr3中，DSRNA和由DSRNA和信号途径的cascade敏感（分别为IRF和NFκB活化）在COV-2 ReplicationTlr3期间产生。激活以产生I型IFN。（56）

。

口服棕榈酸酯或视黄酸纠正粘膜IgA对维生素A缺乏小鼠中鼻内流感病毒疫苗的粘膜IgA反应。类视黄素抑制炎症性Th17 T细胞反应，促进调节性T细胞（TREG）反应并调节Toll样受体（TLRS）的表达。（57）在体外治疗正常人类单核细胞的全反式视网膜酸（ATRA）下降 - 调节TLR-2表达（58），但是在接受全身性类维生素类药物治疗的患者中尚未检查这种作用。异维诺因（13 cis视黄酸； 13-CIS RA）是唯一能够诱导长期或永久缓解痤疮的药物；但是，导致这种持久反应的机制尚不清楚。鉴于TLR-2在启动对痤疮疟原虫的免疫反应中的作用，我们假设TLR-2对单核细胞的下调和/或体内TREG反应的诱导可能代表异托诺诺蛋白的长期效应，这可能代表其长期影响的机制。 。

异托摩酸（13cis ra）可能能够通过下调ACE2，AT1蛋白和ANG II介导的细胞内钙释放而不是抑制interleukin-6（IL-6）来抑制2019年的2019年入口，并且对此进行了讨论：如下：如下：

许多作者误解了ARB之间的差异，ARB阻断了ATR1受体和假设的药物，该药物可能阻止ACE2受体上的COVID-19结合位点，这与ATR1和2完全不同。

由SARS-COV-2引起的COVID-19大流行感染了2,000,000多人，造成150,000多人死亡。（59）该病毒进入所需的关键宿主细胞蛋白是角度转化酶2（ACE2），其表达在其中已被证明许多组织，包括肺部肺粘膜和肠道，心脏，肾脏，内皮和皮肤的肺泡上皮II型细胞。表达ACE2的细胞可以充当家居细胞，并且容易发生SARS-COV-2感染，因为ACE2受体促进了细胞病毒的进入和复制。（60）一项研究表明，高血压和糖尿病的患者可能处于SARS--SARS-风险更高的风险。 COV-2感染，因为这些患者经常接受ACE抑制剂（ACEI）或血管紧张素II型I型受体阻滞剂（ARB）治疗，这些患者以前曾建议增加ACE2的表达。（61）在Sinha等人的另一项研究中分析了一个超过20,000个小分子的细胞系中的前/后转录概要图的公开连接图（CMAP）数据集，同维二诺蛋白是ACE 2受体的最强下调节剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid- 19通过进行基于目标的虚拟配体筛选的治疗。作为在此之前讨论的主要研究者（13CRA）是ACE2的最强下调节剂。

首席研究者预计，13CRA可以通过DIDEC相互作用抑制或与跨膜ACE2结合抑制或与Dowenrgulat Ace2，这表明其在防止Covid 2019进入宿主细胞的治疗潜力。

先前关于相关严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-COV）和SARS-COV FP FP FP的研究表明，钙（Ca2+）通过含有保守的谷氨酸（E）和天冬酸酯的Ca2+结合口袋对锻作用起着重要作用。 （d）残基表明，细胞内Ca2+可增强MERS-COV WT PPS感染约2倍，而E891是Ca2+相互作用的关键残基。电子自旋共振表明，这种增强可以归因于Ca2+增加的MERS-COV FP FP融合膜序列。有趣的是，等温量热法滴定表明，MERS-COV FP结合了一个Ca2+，而不是与两个Ca2+离子结合的SARS-COV FP。（62）

血管紧张素II增加了完整肾小球的足细胞中细胞内钙活性。 L型Ca2+通道阻滞剂Nicardipine不影响ANG II介导的[Ca2+]增加，并且已经假设SARS-COV-2与ACE2结合可能会减弱残留ACE2活性，而将ACE/ACE2平衡偏向于一个状态血管紧张素II活性提高导致肺血管收缩以及炎症和氧化器官损伤，从而增加了急性肺损伤（ALI）的风险。 AngII通过AT1受体上调了许多促炎基因，例如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），细胞间粘附分子1（ICAM-1）（ICAM-1），interleukin-6（IL-6）。以剂量和时间依赖的方式调节AT1蛋白。 AT1表达的下调导致Angii介导的细胞内钙与受体下调相似，用13CRA治疗导致AT1 mRNA显着降低。（63）（63）

最后，首席研究者期望异维诺蛋白会通过诱导不同类型的抗病毒免疫因子来帮助对COVID -19的抗体诱导，还可以通过阻断其ACE2受体并防止病毒进入细胞进入和复制和复制，以及复制和复制，以及复制和复制，以及降低Covid -19超突变。这将使免疫系统有时间识别Covid -19。

• 药物：雾化13个顺式视黄酸
  受感染的患者将在一剂量逐渐逐渐获得13次雾化的视黄酸，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，吸入13次CIS视黄酸治疗14天
• 药物：所有反式视网膜酸的雾化
  受感染的患者将在逐渐剂量的一剂量中接受雾化的所有反式视网膜酸。
• 其他：安慰剂
  安慰剂是不含任何​​研究药物的药丸或片剂。

• 主动比较器：雾化13个顺式视黄酸
  COVID 19受感染的患者每天将接受一剂的13剂量视黄酸，逐渐剂量从0.2 mg/kg/day增加到4 mg/kg/day，因为吸入13个CIS视黄酸治疗14天
  干预：药物：雾化13个顺式视黄酸
• 主动比较器：所有反式视网膜酸
  Covid 19受感染的患者每天将每天接受一剂逐剂的所有反式视网膜酸，逐渐剂量从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，因为吸入了所有反式视网膜酸治疗14天
  干预：药物：所有反式视网膜酸的雾化
• 安慰剂比较器：安慰剂比较器
  每天两次安慰剂平板电脑2周
  干预：其他：安慰剂

纳入标准：

PCR证实的成年纱丽患者2019-NCOV感染；淋巴细胞的绝对值<0。6x109/L;严重的呼吸衰竭在48小时内需要入院ICU。 （严重的呼吸衰竭定义为PAO2/FIO2 <200 mmHg，并得到正压机械通气的支持（包括非侵入性和侵入性机械通气，PEEP> = 5cmH2O））

排除标准：

年龄<18对实验药物和患者的怀孕过敏有以下条件：

1. 高胆固醇血症
2. 高甘油三酯血症
3. 肝病
4. 肾脏疾病
5. Sjögren综合征
6. 怀孕
7. 哺乳
8. 抑郁症
9. 体重指数小于18点或高于25点
10. 荷尔蒙避孕或宫内装置的禁忌症。
11. 自身免疫性疾病疾病是器官，骨髓或造血干细胞移植的病史
12. 接受抗HCV治疗的患者
13. 一只眼睛永久失明
14. 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎15-90天的视网膜脱离或眼科手术
15. 有能力的医生认为参加研究不合适
16. HIV感染或其他免疫缺陷或绝对中性粒细胞计数≤1.0×109/L
17. 异常肝生物化学（丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，γ-谷氨酰转移酶）> 1.5倍正常或总胆红素的上限>正常的上限（除非吉尔伯特氏病与正常偶联的胆红素）

18. 基线时存在以下任何实验室异常：

    • 血小板计数<150×109/l
    • 血清白蛋白≤3.5g/dl
    • INR≥1.2
    • CPK≥ULN。
19. 纤维化4（FIB-4）得分> 3.25，明显的肝纤维化证明
20. 对视黄酸或其任何赋形剂或中性粒细胞弹性酶抑制剂的过敏病史，已知对研究程序中使用的药物过敏（例如，用于支气管镜检查的米唑仑，芬太尼和利多卡因）