背景：

肌萎缩性侧索硬化症4型（ALS4）是一种遗传性运动神经元疾病。患有ALS4的人的RNA和DNA量变化。 RNA与DNA的结合形成称为R环的单元。研究人员想了解R-loops与ALS4的关系。为此，他们将研究具有可能影响R环水平的遗传神经系统疾病的人。其中包括ALS4，带有线粒体缺失（PEOB2）的渐进性外科治疗，Aicardi-goutieres综合征（AGS），共济失调和眼动型2型（AOAA2）。

客观的：

要了解RNA与DNA（R-loops）的结合如何与神经系统疾病有关。

合格：

5岁以上的人与ALS4，PEOB2，AGS和AOA2。还需要健康的亲戚和非依赖。

设计：

参与者可以对X射线和其他病历进行审查。

健康的相对和非重视参与者将进行1次访问。所有其他参与者将在3年内进行4次访问。

在访问中，参与者将经历以下一些或全部：

病史

体检

肌肉力量，体积和身体功能的测试

血液检查

妊娠试验（某些女性）

前臂的皮肤活检

磁共振成像（MRI）

双X射线吸收法（DEXA）。

一些测试是可选的。

MRI使用磁场和无线电波拍照。参与者将躺在滑入扫描仪的桌子上。扫描仪发出噪音。他们会得到耳塞。

DEXA扫描使用X射线拍照。

MRI和DEXA将用于测量肌肉，脂肪和瘦体重。

...

目的：肌萎缩性横向硬化症4型（ALS4）是由Senataxin（SETX）基因突变引起的运动神经元疾病的遗传形式。这项研究的主要目标是从ALS4患者中收集临床和分子生物标志物，以了解疾病的自然病史和进展。确定的生物标志物将作为评估ALS4的未来治疗研究功效的潜在工具。该方案将主要寻求在SETX基因中注册突变的患者，并每年跟随这些人3年。在基因中有突变的个体预测会导致类似的RNA加工破坏（例如核糖核酸酶H1和H2（RNASEH1+2）基因和SETX中隐性突变，将作为疾病控制，并参与随访3年以进行3年收集临床和分子生物标志物。ALS4和疾病控制受试者在方案00-N-0043或方案12-N-0095中鉴定出突变的受试者，或者先前进行过基因测试的受试者，将是本研究参与的潜在候选者。在本研究中，将筛选健康对照人群（相关，未受影响的健康对照和无关，健康对照），并参与一次访问以收集临床和分子生物标志物。健康对照组将参与临床和分子生物标志物收集，以比较ALS4队列。与协议00-N-0043相关，未受影响的健康对照。在此协议下；但是，可以对遗传修饰剂进行研究测试。

研究人群：根据该协议，总共将有315名受试者。该方案将寻求在SETX（ALS4）中最多注册有65名参与者进行年度随访，并在其他基因中最多有50名疾病控制参与者，这些基因改变了RNA处理（例如，RNASEH1+2和功能SETX的丧失共济失调和动眼障碍2型患者的突变[AOA2]）。 ALS4和疾病对照组的最多150个相关的，未受影响的健康亲戚也可以作为对照组成。此外，年龄和性别与受影响的ALS4和疾病控制参与者的年龄和性别相匹配的最多50名无关的健康志愿者也将被录取。

研究设计：SETX中ALS4遗传缺陷的患者将在NIH临床中心进行评估，以表征该疾病的临床特征并收集临床和分子生物标志物。将评估疾病控制以收集分子生物标志物和临床测量，并由研究者酌情决定。患有ALS4和疾病控制参与者的患者将每12个月向NIH（另外或减去60天）报告临床和分子研究，总共4次就诊。将评估健康控制群体（相关，未受影响的健康对照和无关的健康对照），以进行一次访问，以收集临床和分子生物标志物。在参与者的家中亲自进行的异地访问可能会为相关，未受影响的健康对照组，疾病对照组以及多达15名ALS4参与者完成。

结果指标：未指定特定的主要和次要结果；但是，在研究过程中，可以使用以下措施的变化来表征基线状态和疾病的进展：下肢的磁共振成像（MRI）评估（肌肉体积和脂肪分数），双能量全身成分（瘦体重），上肢和下肢的定量肌肉力量测试（QMT）的X射线吸收法（DEXA）扫描，6分钟定时步行测试（6MTWT），定时升高并进行（TUG），30第二椅支架测试，捏强度测试，活动卡排序（ACS），手臂的残疾，肩膀和手（仪表板）以及凹槽的Pegboard测试。 RNA加工的分子生物标志物将在ALS4组和对照组（健康和疾病）中进行评估，以鉴定那些特异性疾病的分子生物标志物（疾病与对照）以及ALS4中疾病进展的内容（早期vs） 。晚期疾病）。神经肌肉超声，MRI，DEXA扫描全身成分（瘦体重），上肢和下肢的QMT，6mtwt，Tug，Tug，30秒椅子支架测试，捏钉强度，ACS，DASH和GROVED PEGBORD测试将将将临床测量在ALS4患者和其他RNA处理的神经系统疾病中确定疾病严重程度。将将来自ALS4患者的分子生物标志物与健康对照组和疾病对照组进行比较，以确定哪些测量值针对ALS4疾病。

• 肌萎缩性横向硬化症4型
• RNA处理的遗传神经系统疾病

• ALS4患者
  ALS4遗传缺陷（SETX）基因的患者。
• 疾病控制参与者
  疾病控制参与者在其他基因中改变RNA加工的基因（例如，RNASEH1+2和功能SETX突变的丧失（aoA2]）。
• 相关的，不受影响的健康对照
  ALS4和疾病对照组的无关，不受影响的健康亲属作为对照组。
• 无关，健康的对照
  年龄和性别与受影响的ALS4和疾病控制参与者相匹配的无关，健康的志愿者。

• Rabin BA，Griffin JW，Crain BJ，Scavina M，Chance PF，Cornblath DR。常染色体显性幼年肌萎缩性侧硬化症。脑。 1999年8月; 122（PT 8）：1539-50。
• Grunseich C，Wang IX，Watts JA，Burdick JT，Guber RD，Zhu Z，Bruzel A，Lanman T，Chen K，Chen K，Schindler AB，Edwards N，Ray-Chaudhury A，Yao J，Lehky J，Lehky T，Piszczek G，Piszczek G，Piszczek G，Crain B，Crain B，Crain B，Crain B，Crain B，Crain B，B，，Crain B，B，，B，Crain b，，B，，Crain b，B，，Crain B，B，，B，，B，，Crain B，Crain b，b，b，crain b。 Fischbeck KH，Cheung VG。 Senataxin突变揭示了R-loops如何通过阻断基因启动子的DNA甲基化来促进转录。摩尔细胞。 2018年2月1日； 69（3）：426-437.e7。 doi：10.1016/j.molcel.2017.12.030。 EPUB 2018 JAN 27。

• 纳入标准：

ALS4纳入标准：

• 5岁或以上
• ALS4的遗传诊断（SETX中的杂合突变）
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

疾病控制纳入标准：

• 5岁或以上
• RNA加工缺陷突变的遗传诊断（RNASEH1，RNASEH2，SETX中隐性突变）
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

相关的，未受影响的健康控制纳入标准：

• 5岁或以上
• RNA加工缺陷突变（RNASEH1，RNASEH2，杂合或隐性突变）的家族史（第一，二级或三级亲戚）（setx中的杂合或隐性突变）
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

无关，健康控制的纳入标准：

• 5岁或以上
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

排除标准：

ALS4排除标准：

• 患有已知幽闭恐惧症的患者，起搏器的存在，体内铁磁物质或任何其他将排除MRI评估的疾病
• 怀孕

• 疾病控制排除标准：

  - 怀孕

• 相关的，不受影响的健康控制排除标准：

  • 诊断神经肌肉疾病或身体检查无力
  • 怀孕

• 无关，健康控制排除标准：

  • 诊断神经肌肉疾病或身体检查无力
  • 患有已知幽闭恐惧症的患者，起搏器的存在，体内铁磁物质或任何其他将排除MRI评估的疾病
• 怀孕

背景：

肌萎缩性侧索硬化症4型（ALS4）是一种遗传性运动神经元疾病。患有ALS4的人的RNA和DNA量变化。 RNA与DNA的结合形成称为R环的单元。研究人员想了解R-loops与ALS4的关系。为此，他们将研究具有可能影响R环水平的遗传神经系统疾病的人。其中包括ALS4，带有线粒体缺失（PEOB2）的渐进性外科治疗，Aicardi-goutieres综合征（AGS），共济失调和眼动型2型（AOAA2）。

客观的：

要了解RNA与DNA（R-loops）的结合如何与神经系统疾病有关。

合格：

5岁以上的人与ALS4，PEOB2，AGS和AOA2。还需要健康的亲戚和非依赖。

设计：

参与者可以对X射线和其他病历进行审查。

健康的相对和非重视参与者将进行1次访问。所有其他参与者将在3年内进行4次访问。

在访问中，参与者将经历以下一些或全部：

病史

体检

肌肉力量，体积和身体功能的测试

血液检查

妊娠试验（某些女性）

前臂的皮肤活检

磁共振成像（MRI）

双X射线吸收法（DEXA）。

一些测试是可选的。

MRI使用磁场和无线电波拍照。参与者将躺在滑入扫描仪的桌子上。扫描仪发出噪音。他们会得到耳塞。

DEXA扫描使用X射线拍照。

MRI和DEXA将用于测量肌肉，脂肪和瘦体重。

...

目的：肌萎缩性横向硬化症4型（ALS4）是由Senataxin（SETX）基因突变引起的运动神经元疾病的遗传形式。这项研究的主要目标是从ALS4患者中收集临床和分子生物标志物，以了解疾病的自然病史和进展。确定的生物标志物将作为评估ALS4的未来治疗研究功效的潜在工具。该方案将主要寻求在SETX基因中注册突变的患者，并每年跟随这些人3年。在基因中有突变的个体预测会导致类似的RNA加工破坏（例如核糖核酸酶H1和H2（RNASEH1+2）基因和SETX中隐性突变，将作为疾病控制，并参与随访3年以进行3年收集临床和分子生物标志物。ALS4和疾病控制受试者在方案00-N-0043或方案12-N-0095中鉴定出突变的受试者，或者先前进行过基因测试的受试者，将是本研究参与的潜在候选者。在本研究中，将筛选健康对照人群（相关，未受影响的健康对照和无关，健康对照），并参与一次访问以收集临床和分子生物标志物。健康对照组将参与临床和分子生物标志物收集，以比较ALS4队列。与协议00-N-0043相关，未受影响的健康对照。在此协议下；但是，可以对遗传修饰剂进行研究测试。

研究人群：根据该协议，总共将有315名受试者。该方案将寻求在SETX（ALS4）中最多注册有65名参与者进行年度随访，并在其他基因中最多有50名疾病控制参与者，这些基因改变了RNA处理（例如，RNASEH1+2和功能SETX的丧失共济失调和动眼障碍2型患者的突变[AOA2]）。 ALS4和疾病对照组的最多150个相关的，未受影响的健康亲戚也可以作为对照组成。此外，年龄和性别与受影响的ALS4和疾病控制参与者的年龄和性别相匹配的最多50名无关的健康志愿者也将被录取。

研究设计：SETX中ALS4遗传缺陷的患者将在NIH临床中心进行评估，以表征该疾病的临床特征并收集临床和分子生物标志物。将评估疾病控制以收集分子生物标志物和临床测量，并由研究者酌情决定。患有ALS4和疾病控制参与者的患者将每12个月向NIH（另外或减去60天）报告临床和分子研究，总共4次就诊。将评估健康控制群体（相关，未受影响的健康对照和无关的健康对照），以进行一次访问，以收集临床和分子生物标志物。在参与者的家中亲自进行的异地访问可能会为相关，未受影响的健康对照组，疾病对照组以及多达15名ALS4参与者完成。

结果指标：未指定特定的主要和次要结果；但是，在研究过程中，可以使用以下措施的变化来表征基线状态和疾病的进展：下肢的磁共振成像（MRI）评估（肌肉体积和脂肪分数），双能量全身成分（瘦体重），上肢和下肢的定量肌肉力量测试（QMT）的X射线吸收法（DEXA）扫描，6分钟定时步行测试（6MTWT），定时升高并进行（TUG），30第二椅支架测试，捏强度测试，活动卡排序（ACS），手臂的残疾，肩膀和手（仪表板）以及凹槽的Pegboard测试。 RNA加工的分子生物标志物将在ALS4组和对照组（健康和疾病）中进行评估，以鉴定那些特异性疾病的分子生物标志物（疾病与对照）以及ALS4中疾病进展的内容（早期vs） 。晚期疾病）。神经肌肉超声，MRI，DEXA扫描全身成分（瘦体重），上肢和下肢的QMT，6mtwt，Tug，Tug，30秒椅子支架测试，捏钉强度，ACS，DASH和GROVED PEGBORD测试将将将临床测量在ALS4患者和其他RNA处理的神经系统疾病中确定疾病严重程度。将将来自ALS4患者的分子生物标志物与健康对照组和疾病对照组进行比较，以确定哪些测量值针对ALS4疾病。

• 肌萎缩性横向硬化症4型
• RNA处理的遗传神经系统疾病

• ALS4患者
  ALS4遗传缺陷（SETX）基因的患者。
• 疾病控制参与者
  疾病控制参与者在其他基因中改变RNA加工的基因（例如，RNASEH1+2和功能SETX突变的丧失（aoA2]）。
• 相关的，不受影响的健康对照
  ALS4和疾病对照组的无关，不受影响的健康亲属作为对照组。
• 无关，健康的对照
  年龄和性别与受影响的ALS4和疾病控制参与者相匹配的无关，健康的志愿者。

• Rabin BA，Griffin JW，Crain BJ，Scavina M，Chance PF，Cornblath DR。常染色体显性幼年肌萎缩性侧硬化症。脑。 1999年8月; 122（PT 8）：1539-50。
• Grunseich C，Wang IX，Watts JA，Burdick JT，Guber RD，Zhu Z，Bruzel A，Lanman T，Chen K，Chen K，Schindler AB，Edwards N，Ray-Chaudhury A，Yao J，Lehky J，Lehky T，Piszczek G，Piszczek G，Piszczek G，Crain B，Crain B，Crain B，Crain B，Crain B，Crain B，B，，Crain B，B，，B，Crain b，，B，，Crain b，B，，Crain B，B，，B，，B，，Crain B，Crain b，b，b，crain b。 Fischbeck KH，Cheung VG。 Senataxin突变揭示了R-loops如何通过阻断基因启动子的DNA甲基化来促进转录。摩尔细胞。 2018年2月1日； 69（3）：426-437.e7。 doi：10.1016/j.molcel.2017.12.030。 EPUB 2018 JAN 27。

• 纳入标准：

ALS4纳入标准：

• 5岁或以上
• ALS4的遗传诊断（SETX中的杂合突变）
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

疾病控制纳入标准：

• 5岁或以上
• RNA加工缺陷突变的遗传诊断（RNASEH1，RNASEH2，SETX中隐性突变）
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

相关的，未受影响的健康控制纳入标准：

• 5岁或以上
• RNA加工缺陷突变（RNASEH1，RNASEH2，杂合或隐性突变）的家族史（第一，二级或三级亲戚）（setx中的杂合或隐性突变）
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

无关，健康控制的纳入标准：

• 5岁或以上
• 能够与研究人员良好沟通，了解并遵守研究的要求
• 同意的能力（成人）或同意（儿科受试者）

排除标准：

ALS4排除标准：

• 患有已知幽闭恐惧症的患者，起搏器的存在，体内铁磁物质或任何其他将排除MRI评估的疾病
• 怀孕

• 疾病控制排除标准：

  - 怀孕

• 相关的，不受影响的健康控制排除标准：

  • 诊断神经肌肉疾病或身体检查无力
  • 怀孕

• 无关，健康控制排除标准：

  • 诊断神经肌肉疾病或身体检查无力
  • 患有已知幽闭恐惧症的患者，起搏器的存在，体内铁磁物质或任何其他将排除MRI评估的疾病
• 怀孕