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将抗癌药物Olaparib添加到通常的化疗（替莫唑胺）中，以进行晚期神经内分泌癌

研究描述
简要摘要：
这项II期试验研究了在通常治疗中添加Olaparib的替莫唑胺，可在治疗神经内分泌癌患者（pheochromocytoma或paraganglioma）方面，该患者已扩散到体内其他地方（转移性）或无法通过手术（无效）（无效） ）。 PARP是有助于修复DNA突变的蛋白质。 PARP抑制剂（例如Olaparib）可以阻止PARP工作，因此肿瘤细胞无法修复，并且可能停止生长。化学疗法中使用的药物（例如替莫唑胺）以不同的方式起作用，以阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞，阻止它们分裂或阻止它们扩散。与单独的替莫唑胺相比，将甲状腺素的Olaparib具有替莫唑胺可以缩小或稳定癌症。

病情或疾病 干预/治疗阶段
晚期肾上腺嗜铬细胞瘤晚期paraganglioma转移性肾上腺pheochromopytoma pheochromocytoma pheochromopytoma paraganglioma无法切除药物：Olaparib其他：生活质量评估药物：Temozolomide阶段2

详细说明：

主要目标：

I.要比较接受替莫唑胺（剂量密集）和olaparib的晚期嗜铬细胞瘤和paraganglioma（APP）患者的无进展生存期（PFS）与仅接受替莫唑胺（脉搏剂量）的患者的患者。

次要目标：

I.仅比较接受替莫唑胺（剂量密集）和Olaparib与（VS.）替莫唑胺（脉冲剂量）患者的总体存活率（OS）。

ii。比较与替莫唑胺（剂量密集）和Olaparib与替莫唑胺（脉冲剂量）相关的客观反应率（ORR）。

iii。评估和比较基于替莫唑胺的组合（替莫唑胺[剂量密集]和Olaparib vs. temozolomide [脉冲剂量]）的毒性特征，并使用不良事件的常见术语标准（CTCAE）和患者重新报道的露天（PRO）（PRO）（PRO）（PRO）（PRO） -ctcae。

另一个目标：

I.将检查主要分析的结果是否一致性，同时考虑到基线生活质量（QOL）和疲劳的分层因素和/或协变量。

探索性目标：

I.评估生化反应：血清儿茶酚胺和替甲肾上腺素；尿液儿茶酚胺和替甲肾上腺素。

ii。为了评估与临床结果相关的生物分子标记：种系琥珀酰脱氢酶（SDH）突变和修复酶甲基鸟嘌呤 - 脱氧核糖核酸（DNA）甲基转移酶（MGMT）的肿瘤状态。

轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。

ARM I：患者每天每天两次接受替莫唑胺（PO）（QD）（QD）和Olaparib PO，每天在第1-7天接受两次（BID）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，用替莫唑胺的治疗每21天重复每21天，最多13个周期。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，奥拉帕里的周期每21天重复一次。

ARM II：患者在第1-5天接受替莫唑胺PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每28天进行13个周期。

每8周，疾病进展以外的其他原因停止治疗，直到疾病进展为止，然后每6个月直到开始治疗后5年。治疗开始后5年，每6个月一次终止因疾病进展而停止治疗的患者。

学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 76名参与者
分配：随机
干预模型：并行分配
掩蔽：无（打开标签）
主要意图：治疗
官方标题：一项预期的，多机构的II期试验，评估了替莫唑胺与替莫唑胺和olaparib，用于晚期嗜铬细胞瘤和paraganglioma
实际学习开始日期 ： 2020年11月2日
估计的初级完成日期 ： 2023年2月28日
估计 学习完成日期 ： 2023年2月28日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：ARM I（Temozolomide，Olaparib）
患者在第1-7天接受替莫唑胺PO QD和Olaparib PO BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，用替莫唑胺的治疗每21天重复每21天，最多13个周期。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，奥拉帕里的周期每21天重复一次。
药物：Olaparib
给定po
其他名称：
  • AZD 2281
  • AZD-2281
  • AZD2281
  • KU-0059436
  • Lynparza
  • PARP抑制剂AZD2281

其他：生活质量评估
辅助研究
其他名称：生活质量评估

药物：替莫唑胺
给定po
其他名称：
  • CCRG-81045
  • imidazo [5,1-D] -1,2,3,5-四嗪-8-羧酰胺，3，4-二氢-3-甲基-4-oxo-
  • M＆B 39831
  • M和B 39831
  • 甲酸唑啉
  • RP-46161
  • SCH 52365
  • Temcad
  • 温泉
  • Temodar
  • Temomedac
  • TMZ

主动比较器：ARM II（Temozolomide）
患者在第1-5天接受替莫唑胺PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每28天进行13个周期。
其他：生活质量评估
辅助研究
其他名称：生活质量评估

药物：替莫唑胺
给定po
其他名称：
  • CCRG-81045
  • imidazo [5,1-D] -1,2,3,5-四嗪-8-羧酰胺，3，4-二氢-3-甲基-4-oxo-
  • M＆B 39831
  • M和B 39831
  • 甲酸唑啉
  • RP-46161
  • SCH 52365
  • Temcad
  • 温泉
  • Temodar
  • Temomedac
  • TMZ

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 无进展生存期（PFS）[时间范围：从随机到第一个疾病进展的文献（根据实体瘤的每个反应评估标准[Recist] 1.1版）或死亡，评估长达5年]
    将使用未分层的对数秩测试在单方面的0.11进行比较，将使用p值进行决策。将使用COX比例危害模型估算危险比，并提供95％的危险比率。还将提供分层分析的结果。 Kaplan-Meier方法将用于估计每个治疗组的中位PF，并将产生Kaplan-Meier曲线。 Brookmeyer-Crowley方法将用于为每个治疗组的中位PF构建95％的置信区间。


次要结果度量 ：
  1. 总生存期（OS）[时间范围：由于任何原因从随机分组到死亡，评估长达5年]
    活着的患者将在最后一次随访中进行审查。生存时间的分布将使用Kaplan-Meier的方法估算。使用对数秩检验将在治疗臂之间比较OS。 OS中位数，生存率和危害比率将估计以及95％的置信区间。

  2. 客观响应[时间范围：最多5年]
    将通过Recist 1.1版标准进行评估。将使用客观反应率进行估计，在将目标反应率定义为在研究​​治疗期间，可评估的患者数量（每次recist版本1.1）获得了反应（部分反应或完全反应），从而除以可评估患者的总数。使用卡方检验的比例将在跨臂上比较响应率。每个ARM内的客观响应率将产生点估计以及95％的二项式置信区间。

  3. 不良事件的发生率[时间范围：最多5年]
    根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）5.0版评估。该术语毒性被定义为不良事件，这些事件可能被归类为可能，或绝对与研究治疗有关。将通过对不良事件标准毒性分级的序数公共术语标准评估毒性。同样，将为每位患者记录每个患者报告的CTCAE项目的分数（0-4）和每个患者报告的最高分数。


其他结果措施：
  1. 生化反应[时间范围：最多5年]
    染色体蛋白A，尿液和/或血浆儿茶酚胺和替甲肾上腺素的水平可以预测对治疗的反应。由等离子体和/或尿液儿茶酚胺和替甲素确定的部分反应生化反应的患者比例将计算，并将95％的置信区间放在这一比例上。对于每个因素，我们将计算平均值+/-标准偏差，最小，最大和四分位数；此外，我们将生成盒子和晶须图。

  2. 与临床结果相关的生物分子标记[时间范围：最多5年]
    将分析档案肿瘤中的MGMT甲基化表达，并与转移性嗜铬细胞瘤/paraganglioma中的X线照相反应率相关。这是假设生成的框和晶须图。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  • 疾病记录

    • 组织学文档：组织学验证的晚期（转移或不可切除的原发性）嗜铬细胞瘤或paraganglioma瘤
    • 阶段：晚期（转移性或不可切除的原发性）疾病
    • 肿瘤部位：组织学性嗜铬细胞瘤或paraganglioma瘤
    • 射线照相评估：在注册前的12个月内，实体瘤（recist）版本（v）1.1的疾病进展的放射学证据

  • 可测量的疾病

    • 必须在至少一个维度（要记录的最长直径）中准确测量病变，为> = 1 cm，使用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（MRI）（淋巴结的1.5 cm）。不可估量的疾病包括小于这些维度或病变的疾病，被认为是真正不可衡量的疾病，包括：瘦脑疾病，腹水，胸膜或心包积液，皮肤或肺
  • 对其他化学疗法的事先治疗，放疗（包括放射性核素受体疗法[PRRT]）或必须在注册前完成> = 28天。在注册之前，患者必须从任何重大手术的任何作用中恢复过来
  • 先前用放射标记的母苯二苯胺（MIBG）治疗必须在注册前> = = 12周，并且寿命累积131i-MiBG剂量必须<1000 MBQ KG-KG-1（36 MCI KG-1）
  • 抗生素的事先治疗必须在注册前完成> = 7天

  • 避孕

    • 该试验中使用的治疗与中/高胎儿风险有关
    • 有性潜力的妇女及其性活跃的伴侣必须同意使用两种高效的避孕形式组合。这应该从注册开始，并在整个学习治疗期间继续进行，至少在最后剂量的研究药物后1个月，否则它们必须完全/必须完全避免任何形式的性交
    • 男性患者在治疗期间必须使用避孕套，并在与孕妇发生性关系或具有生育潜力的妇女性交时，在最后剂量的研究药物后三个月使用避孕套。男性患者的女性伴侣如果有生育潜力，也应使用高效的避孕形式。在服用研究药物的整个过程中，男性患者不应捐赠精子，在最后剂量的研究药物后3个月
  • 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态：0-2
  • 绝对中性粒细胞> = 1,500/mm^3
  • 血小板计数> = 100,000/mm^3

  • 血红蛋白> = 10 mg/dl

    • 在过去24小时内没有输血的情况下

  • 总胆红素= <<1.5 x正常的上限（ULN）

  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（alt）= <3.0 x ULN

  • 肌酐<1.5 x ULN或计算出（计算）肌酐清除率> 50 ml/min

    • 由Cockcroft-Gault方程计算
  • 如果CD4计数> 250个细胞/UL，并且在注册后的6个月内，允许患有人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的患者，并且患有无法检测到的HIV病毒载量

排除标准：

  • 没有先前用替莫唑胺，达卡巴嗪或多ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗
  • 没有先前的同种同种异体骨髓移植或双脐带血移植（DUCBT）
  • 没有怀孕，也不是护理，因为这项研究涉及一种已知的遗传毒性，诱变和致畸作用的药物。因此，仅对于生育潜力的妇女，需要进行负妊娠测试= <<7天之前
  • 没有指示由研究者确定的不受控制的，可能可逆的心脏病（例如，不稳定的缺血，不受控制的症状性心律失常，促进性心力衰竭，QTCF延长> 500毫秒> 500 msec，电解质干扰等），没有已知
  • 没有广泛的双侧肺病或肺炎
  • 注册前没有异常器官或骨髓功能= <<28天
  • 没有主动感染
  • 没有骨髓增生综合征（MDS）（或任何暗示MDS）或白血病' target='_blank'>急性髓性白血病的病史
  • 没有已知的胃肠道疾病，可能会使药物不耐受性或药物吸收不良
  • 没有已知的医疗状况导致无法吞咽药物的口腔配方
  • 没有过敏反应的史归因于与PARP抑制剂相似的化学或生物学成分的化合物
  • 不允许同时使用抗逆转录病毒疗法（ART）
  • 不允许使用强或中度CYP3A4诱导剂或抑制剂进行慢性同时治疗。患者必须终止注册前21天> = = = = = = = 21天；恩扎拉胺和/或苯巴比妥必须在注册前停止> = 5周
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