• 疾病控制率（DCR）[时间范围：2个月]
  疾病控制率是肿瘤反应（CR或PR）或稳定（SD）的患者的总和。
• 早期答复率[时间范围：2个月]
  早期应答率将在第一次肿瘤评估时在8周（+/- 1周）进行评估。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2个月]
  PFS定义为从随机分段到首先记录的疾病进展或死亡日期的时间间隔，任何原因首先发生。在研究治疗期间或随访期间，将在最后一次肿瘤评估中对没有进展的活着的患者进行审查。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机分配到任何原因死亡日期的时间间隔。在研究开始后长达13个月进行评估]
  OS定义为从随机分配到任何原因死亡日期的时间间隔。活着的患者将在研究期间或随访期间在最后一个已知还活着的日期进行审查。生存状况将通过电话，普通访问，医院记录或其他发现的手段进行评估，直到死亡或研究结束，以先到者为准。如果开始新的治疗方法，将收集有关研究后抗癌疗法的信息。
• 救助手术率[时间范围：2个月]
  救助手术率（％）对应于研究治疗过程中可转移手术的患者数量。将评估R0或R1切除的患者数量。
• 病理缓解率[时间范围：2个月]
  使用肿瘤回归级（TRG），改良的TRG和西装外套等级的患者，将评估病理肿瘤反应。 （Rubbia-Brandt L等，Ann Oncol 2007; Blazer 3rd DG等，J Clin Oncol 2008）
• 公差[时间范围：2周]
  使用NCI CTCAE v5.0，每位患者的AE和SAE频率和每种治疗周期的频率。
• HRQOL [时间范围：2个月]
  最终HRQOL得分恶化（TUDD）（Bonnetain F等人，Eur J Cancer 2010）的时间是没有HRQOL无HRQOL降低生存期（QFS）的时间。 HRQOL将通过EORTC QLQ-C30问卷进行评估
• 探索性生物标志物[时间范围：2个月]
  血液：（ PLGF，VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-C，VEGF-D，SVEGFR1，SVEGFR2，SVEGFR2，SVEGFR3，ANG2，STIE2，SYNDECAN）.EXOSOMAL BIOMARKERS评估（CEA，HSP70，VEGGFR-2）肿瘤：分析：分析将会根据当时的潜在标记知识进行

背景 - 在一项大型III期研究（EFC10262-VELOUR）中评估了对标准FOLFIRI方案中添加为二线治疗的基本原理。这种组合显着改善了PFS（4.7至6.9个月，HR = 0.76； P = <0.001）和OS（12.1至13.5个月，HR = 0.82; P = 0.003）。在可评估的人群（86.5％）中，添加aflibercept（ORR = 19.8％[16.4-23.2]）时，肿瘤反应率也得到了提高（ORR = 11.1％[8.5-13.8]）。

Irinotecan在法国多中心回顾组中评估了Aflibercept与FOLFIRI3（一种优化的基于Irinotecan的方案）的FOLFIRI3的组合。 （Carola C等人，WJCO 2018）在未经伊立替康患者的队列中（n = 30），客观反应率为43.3％，疾病控制率为76.7％。 PFS和OS中位数为11.3个月（95％CI 6.1-29.0）和17.0个月（95％CI 13.0-17.3）。最常见的（> 5％）3-4级不良事件是腹泻（37.9％），中性粒细胞减少症（14.3％），口腔炎和贫血（10.4％），高血压（6.7％）。

在先前用伊立替康治疗的患者队列中（n = 35），客观反应率为34.3％，疾病控制率为60.0％。 PFS和OS的中位数为5.7个月（95％CI 3.9-10.4）和14.3个月（95％CI 12.8-19.5）。

桌子。 FOLFIRI-aflibercept vs. FOLFIRI3-aflibercept: a cross-trial comparison FOLFIRI-aflibercept (VELOUR) FOLFIRI3-aflibercept (Irinotecan-naïve) N = 612 N = 30 Efficacy RR, % 19.3 vs 43.3 PFS, months 6.9 vs 11.3 OS, months 13.5 vs 17.0 3-4级AES，％任何83.4 vs 56.7中性粒细胞减少36.7 vs 14.3腹泻19.3 vs 37.9粘液炎13.8 vs 10.4高血压19.3 vs 19.3 vs 19.3 vs 6.9降级，降级，降级，5.9均为49.8 vs 36.7 vs 36.7反面事件26.6.6.6.6.6.6.6.6.6.6.6.6 vs 46.6 vs 46.7 66.6 vs 46.7 66.76.776.776.7 76.7 66.6 vs vs 46.7 66.7 66.7 66.7 66.7 66.76.77 66.7 66.7 66.7 66.7 66.7 66.77 66.76.77。

研究目标

基本的：

•比较一次（第1天）或两次（第1天，第3天）在转移性结直肠癌的患者总体缓解率（ORR）的患者中，与5-氟尿劳和AFLIBERCECT结合使用Irinotecan作为二线治疗（ORR）。

次要：

• 评估疾病控制率（DRC）和早期应答率（ERR）
• 评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），
• 为了评估局部疗法的转化率，转移手术，切除质量（R0，R1，R2）以及切除转移性疾病患者的病理反应，
• 使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷C30（QLQ-C30）（QLQ-C30），评估与健康相关的生活质量（HRQOL）的影响
• 评估使用国家癌症研究所共同毒性标准（NCI-CTC版本5.0）的不良事件（AES）和严重不良事件（SAE）的发生率。

探索性：

• 评估对选定循环生物标志物（血管生成和外泌体）的影响
• 评估对选定肿瘤生物标志物的影响

• 癌症直肠
• 转移

• 药物：Aflibercept-Folfiri
  Aflibercept-folfiri
  其他名称：zaltrap-folfiri
• 药物：Aflibercept-Mfolfiri3
  Aflibercept-Mfolfiri3
  其他名称：zaltrap- mfolfiri3

• 主动比较器：Aflibercept-Folfiri（ARM 1）
  • Aflibercept（D1）H0：4mg/kg IV输注60分钟（+ 2分钟），
  • 叶酸（D1）H+ 1：400mg/m²IVIV在120分钟（+ 2分钟窗口）上，
  • Irinotecan（D1）H+ 1：180mg/m²IVIV输注60分钟（+ 2分钟），
  • 5-荧光（D1）H+ 3：400mg/m²IVIV输注15分钟（+ 2分钟窗口），
  • 5-氟化物（D1至D3）：H+ 3.5：2400mg/m²IVIV在46小时内输注（+ 1小时窗口）
  • H+49.5：治疗终止
  干预：药物：Aflibercept-Folfiri
• 实验：Aflibercept-Mfolfiri3（ARM 2）
  • Aflibercept（D1）H0：4mg/kg IV输注60分钟（+ 2分钟），
  • 叶酸（D1）H+ 1：400mg/m²IVIV在120分钟（+ 2分钟窗口）上，
  • Irinotecan（D1和D3）H+1和H+49：75mg/m²IVIV在60分钟（+2分钟窗口）上的循环1和2上输注，然后在周期3时90mg/m²，而在没有AES级≥2的情况下进一步，，，，
  • 5-氟化物（D1至D3）H+ 3：2400mg/m²IVIV在46小时内输注（+ 1小时窗口）
  • H+50：治疗终止
  干预：药物：Aflibercept-Mfolfiri3

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• Tournigand C，AndréT，Achille E，Lledo G，Flesh M，Mery-Mignard D，Quinaux E，Couteau C，Buyse M，Ganem G，Landi B，Landi B，Colin P，Louvet C，De Gramont A. Folfiri紧随其后的是Folfox6或Folfox6或Folfox6或晚期结直肠癌的反向序列：一项随机的Gercor研究。 J Clin Oncol。 2004年1月15日； 22（2）：229-37。 Epub 2003年12月2日。
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• Van Cutsem E，Tabernero J，Lakomy ​​R，Prenen H，PrausováJ，Macarulla T，Ruff P，Van Hazel GA，Moiseyenko V，Ferry D，McKendrick J，Polikoff J，Polikoff J，Tellier A，Tellier A，Castan R，Allegra R，Allegra C.在氟尿嘧啶，白细胞和伊立替康的氟尿嘧啶中，在先前接受过奥沙利铂治疗的转移性结直肠癌的患者中，在III期随机试验中提高了生存率。 J Clin Oncol。 2012年10月1日； 30（28）：3499-506。 Epub 2012年9月4日。
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• Carola C, Ghiringhelli F, Kim S, André T, Barlet J, Bengrine-Lefevre L, Marijon H, Garcia-Larnicol ML, Borg C, Dainese L, Steuer N, Richa H, Benetkiewicz M, Larsen AK, de Gramont A, Chibaudel B. Folfiri3-Aflibercept在先前治疗的转移性结直肠癌患者中。世界J Clin Oncol。 2018年9月14日； 9（5）：110-118。 doi：10.5306/wjco.v9.i5.110。
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• Blazer DG 3rd，Kishi Y，Maru DM，Kopetz S，Chun YS，Overman MJ，Fogelman D，Eng C，Chang DZ，Wang H，Zorzi D，Ribero D，Ribero D，Ellis LM，Glover Ky，Wolfff RA，Wolff RA，Curley SA，Curley SA，Abdalla，Abdalla，Abdalla EK，Vauthey Jn。对术前化疗的病理反应：切除肝结肠直肠转移后的新结果终点。 J Clin Oncol。 2008年11月20日； 26（33）：5344-51。 doi：10.1200/jco.2008.17.5299。 Epub 2008年10月20日。
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纳入标准：

1. 提供签署和日期的知情同意书，并表示愿意遵守研究期间的所有研究程序和可用性，签名，书面知情同意书（ICF），
2. 愿意并且能够遵守协议，
3. 年龄18-75岁，
4. 东部合作肿瘤学小组绩效状况（ECOG PS）为0-1，
5. 预期寿命≥3个月，
6. 结肠和/或直肠组织学证明的癌，
7. 确认无法切除的转移性疾病，
8. 根据CT扫描或MRI，至少有一个可测量和/或可评估的肿瘤转移。
9. 先前基于奥沙利铂的转移性疾病的一线治疗（允许使用先前的贝伐单抗或抗EGFR mAB，但不强制性） - 从完成任何先前基于奥沙利帕素的辅助治疗后，少于6个月就可以被视为一线治疗。如果伊立列汀和5FU结合使用Irinotecan，则如果伊立替康的最后一次给药与疾病进展之间的间隔至少为6个月（即无虹膜间隔≥6个月），则允许使用5FU和5FU。
10. 如果女性具有生育潜力，则在纳入前7天内进行阴性尿液和/或血清妊娠试验，

11. 临床实验室参数足够如下：

    • 血清总胆红素水平≤1.5x高正常极限（UNL），，
    • 中性粒细胞计数≥1.5x109/l，
    • 血小板计数≥100x109/l，
    • 血红蛋白≥9g/dL，
    • 血清肌酐水平≤150µm，
    • 血清白蛋白≥25g/l，
    • 钙≥1x ULN
    • 碱性磷酸酶（ALP）<3 x ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3 x ULN（对于肝转移，<5 x ULN），<5 x ULN），<5 x ULN），
    • 蛋白尿<2+（量油尿液分析）或≤1g/24小时
12. 对于生育潜力和男性的妇女，同意从整个研究进行筛查的有效避孕方法，直到服用任何研究药物的最后剂量后6个月。高效的避孕方法包括先前的灭菌，室间装置，宫内激素释放系统，口服或可注射的避孕药障碍方法以及/或真正的性欲），
13. 隶属于法国医疗保健系统。

排除标准：

1. 过去6个月中动脉血栓形成事件的历史（例如，心肌梗塞，脑血管事故或短暂性缺血性发作），
2. 不受控制的高血压（定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg，尽管有最佳药物治疗），或高血压危机的病史或高血压性脑病，
3. 事先使用Aflibercept，
4. 先前抗癌治疗≥2级的不良事件（国家癌症研究所不良事件的共同术语标准[NCI-CTCAE] 5.0版），除神经病和脱发外，
5. 肠梗阻，炎症性肠病
6. 已知的DPD缺乏。如果不知道患者，则应在筛查期内进行DPD的测试（尿素血症≥16ng/mL的患者不合格），
7. 已知的UGT1A1缺乏症（例如，吉尔伯特综合征，克里格勒 - 纳哈尔综合症）。如果不知道患者，则应在筛查期间对高胆红素血症患者（即，胆红素总水平> 1xuln）进行ugt1a1的基因检测。
8. 在研究开始时需要静脉注射抗生素的主动感染，
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV），已知的主动感染，
10. 对任何研究药物的活性物质或成分的已知过敏或超敏反应，
11. 妇女目前怀孕或母乳喂养，
12. 无法遵守研究人员判断的研究和后续程序
13. 伴随计划的抗肿瘤治疗（例如化学疗法，分子靶向治疗，免疫疗法）
14. 同时使用圣约翰·沃特·草药（Millepertuis），黄热病疫苗，活疫苗（LAV）和苯甲驱动
15. 在研究治疗开始之前，在28天内与任何其他研究药物的治疗，或5个研究剂的半衰期（以更长的较长为准）
16. 任何其他疾病，有活性，不受控制的细菌，病毒或真菌感染，需要全身治疗，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，这会导致对疾病或病情的合理怀疑，这些疾病或病情可能会影响可能影响研究药物的使用，这些疾病可能会影响研究药物的解释结果，或可能使受试者处于治疗并发症的高风险。
17. 以前或同时发生的恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基础或鳞状细胞皮肤癌，原位宫颈癌或其他患者在研究入学前三年没有病的癌症，
18. 手术程序（包括开放活检，手术切除，伤口修订或任何其他重大手术，涉及进入体腔）或在开始研究治疗前的28天内或预期在课程期间需要进行重大手术程序的重大外伤性损伤研究。
19. 次要手术程序，包括放置血管通道装置，在开始研究后的2天内，
20. 腹瘘，胃肠道（GI）穿孔，腹腔内脓肿或活跃的GI出血的历史，在开始研究之前的6个月内。
21. 临床上具有重要活性心脏病（包括NYHA III或IV级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭）
22. 在开始研究治疗前6个月内，静脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞）3或4级。

• 疾病控制率（DCR）[时间范围：2个月]
  疾病控制率是肿瘤反应（CR或PR）或稳定（SD）的患者的总和。
• 早期答复率[时间范围：2个月]
  早期应答率将在第一次肿瘤评估时在8周（+/- 1周）进行评估。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2个月]
  PFS定义为从随机分段到首先记录的疾病进展或死亡日期的时间间隔，任何原因首先发生。在研究治疗期间或随访期间，将在最后一次肿瘤评估中对没有进展的活着的患者进行审查。
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机分配到任何原因死亡日期的时间间隔。在研究开始后长达13个月进行评估]
  OS定义为从随机分配到任何原因死亡日期的时间间隔。活着的患者将在研究期间或随访期间在最后一个已知还活着的日期进行审查。生存状况将通过电话，普通访问，医院记录或其他发现的手段进行评估，直到死亡或研究结束，以先到者为准。如果开始新的治疗方法，将收集有关研究后抗癌疗法的信息。
• 救助手术率[时间范围：2个月]
  救助手术率（％）对应于研究治疗过程中可转移手术的患者数量。将评估R0或R1切除的患者数量。
• 病理缓解率[时间范围：2个月]
  使用肿瘤回归级（TRG），改良的TRG和西装外套等级的患者，将评估病理肿瘤反应。 （Rubbia-Brandt L等，Ann Oncol 2007; Blazer 3rd DG等，J Clin Oncol 2008）
• 公差[时间范围：2周]
  使用NCI CTCAE v5.0，每位患者的AE和SAE频率和每种治疗周期的频率。
• HRQOL [时间范围：2个月]
  最终HRQOL得分恶化（TUDD）（Bonnetain F等人，Eur J Cancer 2010）的时间是没有HRQOL无HRQOL降低生存期（QFS）的时间。 HRQOL将通过EORTC QLQ-C30问卷进行评估
• 探索性生物标志物[时间范围：2个月]
  血液：（ PLGF，VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-C，VEGF-D，SVEGFR1，SVEGFR2，SVEGFR2，SVEGFR3，ANG2，STIE2，SYNDECAN）.EXOSOMAL BIOMARKERS评估（CEA，HSP70，VEGGFR-2）肿瘤：分析：分析将会根据当时的潜在标记知识进行

背景 - 在一项大型III期研究（EFC10262-VELOUR）中评估了对标准FOLFIRI方案中添加为二线治疗的基本原理。这种组合显着改善了PFS（4.7至6.9个月，HR = 0.76； P = <0.001）和OS（12.1至13.5个月，HR = 0.82; P = 0.003）。在可评估的人群（86.5％）中，添加aflibercept（ORR = 19.8％[16.4-23.2]）时，肿瘤反应率也得到了提高（ORR = 11.1％[8.5-13.8]）。

Irinotecan在法国多中心回顾组中评估了Aflibercept与FOLFIRI3（一种优化的基于Irinotecan的方案）的FOLFIRI3的组合。 （Carola C等人，WJCO 2018）在未经伊立替康患者的队列中（n = 30），客观反应率为43.3％，疾病控制率为76.7％。 PFS和OS中位数为11.3个月（95％CI 6.1-29.0）和17.0个月（95％CI 13.0-17.3）。最常见的（> 5％）3-4级不良事件是腹泻（37.9％），中性粒细胞减少症（14.3％），口腔炎和贫血（10.4％），高血压（6.7％）。

在先前用伊立替康治疗的患者队列中（n = 35），客观反应率为34.3％，疾病控制率为60.0％。 PFS和OS的中位数为5.7个月（95％CI 3.9-10.4）和14.3个月（95％CI 12.8-19.5）。

桌子。 FOLFIRI-aflibercept vs. FOLFIRI3-aflibercept: a cross-trial comparison FOLFIRI-aflibercept (VELOUR) FOLFIRI3-aflibercept (Irinotecan-naïve) N = 612 N = 30 Efficacy RR, % 19.3 vs 43.3 PFS, months 6.9 vs 11.3 OS, months 13.5 vs 17.0 3-4级AES，％任何83.4 vs 56.7中性粒细胞减少36.7 vs 14.3腹泻19.3 vs 37.9粘液炎13.8 vs 10.4高血压19.3 vs 19.3 vs 19.3 vs 6.9降级，降级，降级，5.9均为49.8 vs 36.7 vs 36.7反面事件26.6.6.6.6.6.6.6.6.6.6.6.6 vs 46.6 vs 46.7 66.6 vs 46.7 66.76.776.776.7 76.7 66.6 vs vs 46.7 66.7 66.7 66.7 66.7 66.76.77 66.7 66.7 66.7 66.7 66.7 66.77 66.76.77。

研究目标

基本的：

•比较一次（第1天）或两次（第1天，第3天）在转移性结直肠癌的患者总体缓解率（ORR）的患者中，与5-氟尿劳和AFLIBERCECT结合使用Irinotecan作为二线治疗（ORR）。

次要：

• 评估疾病控制率（DRC）和早期应答率（ERR）
• 评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），
• 为了评估局部疗法的转化率，转移手术，切除质量（R0，R1，R2）以及切除转移性疾病患者的病理反应，
• 使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷C30（QLQ-C30）（QLQ-C30），评估与健康相关的生活质量（HRQOL）的影响
• 评估使用国家癌症研究所共同毒性标准（NCI-CTC版本5.0）的不良事件（AES）和严重不良事件（SAE）的发生率。

探索性：

• 评估对选定循环生物标志物（血管生成和外泌体）的影响
• 评估对选定肿瘤生物标志物的影响

• 癌症直肠
• 转移

• 药物：Aflibercept-Folfiri
  Aflibercept-folfiri
  其他名称：zaltrap-folfiri
• 药物：Aflibercept-Mfolfiri3
  Aflibercept-Mfolfiri3
  其他名称：zaltrap- mfolfiri3

• 主动比较器：Aflibercept-Folfiri（ARM 1）
  • Aflibercept（D1）H0：4mg/kg IV输注60分钟（+ 2分钟），
  • 叶酸（D1）H+ 1：400mg/m²IVIV在120分钟（+ 2分钟窗口）上，
  • Irinotecan（D1）H+ 1：180mg/m²IVIV输注60分钟（+ 2分钟），
  • 5-荧光（D1）H+ 3：400mg/m²IVIV输注15分钟（+ 2分钟窗口），
  • 5-氟化物（D1至D3）：H+ 3.5：2400mg/m²IVIV在46小时内输注（+ 1小时窗口）
  • H+49.5：治疗终止
  干预：药物：Aflibercept-Folfiri
• 实验：Aflibercept-Mfolfiri3（ARM 2）
  • Aflibercept（D1）H0：4mg/kg IV输注60分钟（+ 2分钟），
  • 叶酸（D1）H+ 1：400mg/m²IVIV在120分钟（+ 2分钟窗口）上，
  • Irinotecan（D1和D3）H+1和H+49：75mg/m²IVIV在60分钟（+2分钟窗口）上的循环1和2上输注，然后在周期3时90mg/m²，而在没有AES级≥2的情况下进一步，，，，
  • 5-氟化物（D1至D3）H+ 3：2400mg/m²IVIV在46小时内输注（+ 1小时窗口）
  • H+50：治疗终止
  干预：药物：Aflibercept-Mfolfiri3

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纳入标准：

1. 提供签署和日期的知情同意书，并表示愿意遵守研究期间的所有研究程序和可用性，签名，书面知情同意书（ICF），
2. 愿意并且能够遵守协议，
3. 年龄18-75岁，
4. 东部合作肿瘤学小组绩效状况（ECOG PS）为0-1，
5. 预期寿命≥3个月，
6. 结肠和/或直肠组织学证明的癌，
7. 确认无法切除的转移性疾病，
8. 根据CT扫描或MRI，至少有一个可测量和/或可评估的肿瘤转移。
9. 先前基于奥沙利铂的转移性疾病的一线治疗（允许使用先前的贝伐单抗或抗EGFR mAB，但不强制性） - 从完成任何先前基于奥沙利帕素的辅助治疗后，少于6个月就可以被视为一线治疗。如果伊立列汀和5FU结合使用Irinotecan，则如果伊立替康的最后一次给药与疾病进展之间的间隔至少为6个月（即无虹膜间隔≥6个月），则允许使用5FU和5FU。
10. 如果女性具有生育潜力，则在纳入前7天内进行阴性尿液和/或血清妊娠试验，

11. 临床实验室参数足够如下：

    • 血清总胆红素水平≤1.5x高正常极限（UNL），，
    • 中性粒细胞计数≥1.5x109/l，
    • 血小板计数≥100x109/l，
    • 血红蛋白≥9g/dL，
    • 血清肌酐水平≤150µm，
    • 血清白蛋白≥25g/l，
    • 钙≥1x ULN
    • 碱性磷酸酶（ALP）<3 x ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3 x ULN（对于肝转移，<5 x ULN），<5 x ULN），<5 x ULN），
    • 蛋白尿<2+（量油尿液分析）或≤1g/24小时
12. 对于生育潜力和男性的妇女，同意从整个研究进行筛查的有效避孕方法，直到服用任何研究药物的最后剂量后6个月。高效的避孕方法包括先前的灭菌，室间装置，宫内激素释放系统，口服或可注射的避孕药障碍方法以及/或真正的性欲），
13. 隶属于法国医疗保健系统。

排除标准：

1. 过去6个月中动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成事件的历史（例如，心肌梗塞，脑血管事故或短暂性缺血性发作），
2. 不受控制的高血压（定义为收缩压> 140 mmHg和/或舒张压> 90 mmHg，尽管有最佳药物治疗），或高血压危机的病史或高血压性脑病，
3. 事先使用Aflibercept，
4. 先前抗癌治疗≥2级的不良事件（国家癌症研究所不良事件的共同术语标准[NCI-CTCAE] 5.0版），除神经病和脱发外，
5. 肠梗阻，炎症性肠病
6. 已知的DPD缺乏。如果不知道患者，则应在筛查期内进行DPD的测试（尿素血症≥16ng/mL的患者不合格），
7. 已知的UGT1A1缺乏症（例如，吉尔伯特综合征，克里格勒 - 纳哈尔综合症）。如果不知道患者，则应在筛查期间对高胆红素血症患者（即，胆红素总水平> 1xuln）进行ugt1a1的基因检测。
8. 在研究开始时需要静脉注射抗生素的主动感染，
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV），已知的主动感染，
10. 对任何研究药物的活性物质或成分的已知过敏或超敏反应，
11. 妇女目前怀孕或母乳喂养，
12. 无法遵守研究人员判断的研究和后续程序
13. 伴随计划的抗肿瘤治疗（例如化学疗法，分子靶向治疗，免疫疗法）
14. 同时使用圣约翰·沃特·草药（Millepertuis），黄热病疫苗，活疫苗（LAV）和苯甲驱动
15. 在研究治疗开始之前，在28天内与任何其他研究药物的治疗，或5个研究剂的半衰期（以更长的较长为准）
16. 任何其他疾病，有活性，不受控制的细菌，病毒或真菌感染，需要全身治疗，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，这会导致对疾病或病情的合理怀疑，这些疾病或病情可能会影响可能影响研究药物的使用，这些疾病可能会影响研究药物的解释结果，或可能使受试者处于治疗并发症的高风险。
17. 以前或同时发生的恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基础或鳞状细胞皮肤癌，原位宫颈癌或其他患者在研究入学前三年没有病的癌症，
18. 手术程序（包括开放活检，手术切除，伤口修订或任何其他重大手术，涉及进入体腔）或在开始研究治疗前的28天内或预期在课程期间需要进行重大手术程序的重大外伤性损伤研究。
19. 次要手术程序，包括放置血管通道装置，在开始研究后的2天内，
20. 腹瘘，胃肠道（GI）穿孔，腹腔内脓肿或活跃的GI出血的历史，在开始研究之前的6个月内。
21. 临床上具有重要活性心脏病（包括NYHA III或IV级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭）
22. 在开始研究治疗前6个月内，静脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞）3或4级。