• 绝对淋巴细胞计数[时间范围：在第7和14天]
  淋巴细胞计数
• CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平[时间范围：第7和14天]
  CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平
• Covid19 RNA的血清水平[时间范围：在第7和14天]
  Covid19 RNA的血清水平
• 所有导致死亡率[时间范围：第7和第14天]
• 无通风天[时间范围：14天]
• ICU免费日子[时间范围：14天]
• D-Dimers [时间范围：3-5天]
  小于250 ng/ml，小于0.4 mcg/ml的血液样本
• 是在NP互换中首次进行SARS-COV-2 PCR的时间[时间范围：14天]
  （如果基线时的pos。）

异维诺因和他莫昔芬的联合疗法预期可完全保护严重的急性呼吸综合症冠状病毒

抽象的：

由SARS-COV-2引起的COVID-19，已感染了200万人，造成15万多人死亡。2019年癌病毒病（Covid-19）是一种由严重的急性急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2（SARS-COV-2）（SARS-COV-2）引起的一种传染病（SARS-COV-2和用于目前尚无批准的治疗。首席研究者根据先前的研究数据报告，与异维诺蛋白和他莫昔芬联合治疗预期可提供完全保护严重的急性呼吸综合征冠状病毒，表达ACE2的细胞可以充当家居细胞，并且容易发生SAR -COV-2感染作为ACE2受体促进了细胞病毒的进入和复制。一项研究表明，高血压和糖尿病的患者可能患有SARS-COV-2感染的风险较高，因为这些患者经常接受ACE抑制剂（ACEIS）治疗（ACEIS）（ACEIS）在Sinha et的另一项研究中阿尔（Al）分析了针对20,000多个小分子的细胞系中转录组概况的公开连接图（CMAP）数据集，是ACE 2受体的最强下调节剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid-通过进行基于目标的虚拟配体筛选进行19处理。正如研究人员之前在其先前的临床试验（NCT04353180）中所讨论的那样，异托摩酸是ACE2的最强下调节剂。主要研究者期望异维诺蛋白可以通过直接相互作用并与跨膜ACE2结合来抑制或下降ACE2，这表明其治疗潜力可以防止Covid 2019进入宿主细胞。第二个联合药物是他莫昔芬，这项研究表明，他莫昔芬会导致弱碱基化疗从酸性细胞器到耐药细胞中的细胞核的重新分布。破坏细胞器酸化的药物（例如Monensin，Bafilycin A1）会导致类似的重新分布。在几种细胞系中细胞pH的测量表明，他莫昔芬抑制内体和溶酶体的酸化而不会影响细胞质pH，他莫昔芬通过回收和分泌途径降低了囊状转运率。许多细胞功能需要细胞器酸化，其破坏可能解释了他莫昔芬的许多副作用。一个sudy表明，吞噬作用在视网膜上皮细胞中居住在他莫昔芬和氯喹，同时，一项研究表明，他莫昔芬的碱基特性较弱并增加了内溶性pH值并改变了内体动力学。重要的是，TAM治疗增强了注射致命剂量的STX1或STX2的小鼠的存活，保护作用与雌激素受体无关，但取决于TAM的弱碱性特性，这允许TAM增加内溶性pH值并改变内体动力学。一项研究表明，他莫昔芬通过治疗感染了伯格氏疟原虫的小鼠具有抗疟疾作用，后者表现出较低的寄生虫血症水平，并且不会产生脑疟疾的迹象，发现他莫昔芬可防止肺纤维化并降低血清TGFβ-1水平。一项研究报告说，他莫昔芬的内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶的抑制作用比氯喹更好，组织蛋白蛋白是内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在包括内侧途径和自动噬菌在内的各种细胞过程中在蛋白质降解中起重要作用，在蛋白质降解中起着重要作用。 Huang等人首先鉴定出组织蛋白酶在病毒感染中的作用，他们发现一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64D和特定的组织蛋白酶l抑制剂Z-FY（T-BU）-DMK能够阻止SARS-COV感染。一项研究的研究表明，组织蛋白酶D对他莫昔芬比对氯喹更敏感。他莫昔芬的暴露在小于10 pm的浓度下降低了组织蛋白酶D活性。氯喹的作用始于15 pm的浓度，最后，主要研究者预计通过这种联合疗法对Covid-19的强烈抑制。

关键词：2019年Covid，异维诺蛋白，他托莫毒素，ACE2，.Endosomal和溶酶体pH。

该研究是一项随机介入的II期试验。预计每位受试者的试验持续时间为3个月。160名成年男性和女性患者具有阳性的COVID-19诊断阳性并履行以下概述的纳入标准。试验人群将由两个性别组成。

研究类型：介入[变化...]

主要目的：治疗

研究阶段：2阶段介入研究模型：顺序分配

武器数：3

掩蔽：无（打开标签）

分配：随机

入学人数：160 [预期]

异托摩酸（13cis ra）可能能够通过下调ACE2，AT1蛋白和ANG II介导的细胞内钙释放而不是抑制interleukin-6（IL-6）来抑制2019年的2019年入口，并且对此进行了讨论：如下：如下：

由SARS-COV-2引起的Covid-19-19造成的大流行感染了2000万人，造成150,000多人死亡。病毒进入所需的关键宿主细胞蛋白是血管紧张素转换酶2（ACE2），其表达在许多组织中都得到了证明，包括肺，口腔粘膜，心脏，肾脏，肾脏，内皮和皮肤的肺泡上皮II型细胞。表达ACE2的细胞可以充当家居细胞，并且容易发生SARS-COV-2感染，作为ACE2受体，可以促进细胞病毒的进入和复制。一项研究的研究表明，高血压和糖尿病患者可能患有SARS-COV-2感染的风险更高，因为这些患者经常接受ACE抑制剂（ACEIS）或血管紧张素II型I型受体阻滞剂（ARB）的治疗，这些患者曾经一直以前先前建议增加ACE2表达。在Sinha等人的另一项研究中，他分析了在细胞系中用于20,000多个小分子的细胞系的公开连通性图（CMAP）数据集，用于药物治疗，同维诺诺蛋白是ACE 2受体的最强下调剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid- 19通过进行基于目标的虚拟配体筛选的治疗。作为在此之前讨论的主要研究者（13CRA）是ACE2的最强下调节剂。并且主要研究者预计13cra可以通过DIDEC相互作用抑制或与跨膜ACE2结合抑制或与Dowenrgulat ACE2，这表明其在防止Covid 2019进入宿主细胞的治疗潜力。

先前关于相关严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-COV）和SARS-COV FP FP FP的研究表明，钙（Ca2+）通过含有保守的谷氨酸（E）和天冬酸酯的Ca2+结合口袋对锻作用起着重要作用。 （d）残基表明，细胞内Ca2+可增强MERS-COV WT PPS感染约2倍，而E891是Ca2+相互作用的关键残基。电子自旋共振表明，这种增强可以归因于Ca2+增加的MERS-COV FP FP融合膜序列。有趣的是，等温量热法滴定表明，MERS-COV FP结合了一个Ca2+，而不是与两个Ca2+离子结合的SARS-COV FP。

血管紧张素II增加了完整肾小球的足细胞中细胞内钙活性。 L型Ca2+通道阻滞剂Nicardipine不影响ANG II介导的[Ca2+]增加，并且已经假设SARS-COV-2与ACE2结合可能会减弱残留ACE2活性，而将ACE/ACE2平衡偏向于一个状态血管紧张素II活性提高导致肺血管收缩以及炎症和氧化器官损伤，从而增加了急性肺损伤（ALI）的风险。 AngII通过AT1受体上调了许多促炎基因，例如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），细胞间粘附分子1（ICAM-1）（ICAM-1），interleukin-6（IL-6）。以剂量和时间依赖的方式调节AT1蛋白。 AT1表达的下调导致血管息介导的细胞内钙释放与受体下调相似，用13CRA处理导致AT1 mRNA的13CRA显着降低。13CRA具有葡萄糖和RAR/RAR/RXR独立机制，可用于转录的机制。 at1，

异维诺因（13CIS RA）可能能够通过反转（DHT）对TMPRSS2表达的雄激素诱导和激活作用来抑制2019年感染，并有助于防止裂解和激活COVID 2019和病毒受体的尖峰蛋白和病毒受体的峰值蛋白这将讨论如下：

TMPRSS2既是原发性前列腺癌中最常见的基因，也是冠状病毒（包括SARS-COV-2）的细胞感染的关键因素。类固醇对其表达的调节可能导致严重感染的男性优势，并且鉴于TMPRSS2没有已知的不可或缺的功能，并且可用抑制剂，这是预防或治疗呼吸道病毒感染的吸引力的目标。

TMPRSS2是前列腺cancertmprss2中的关键调节剂，首先在最初克隆该基因后不久在前列腺癌中鉴定出来。前列腺癌细胞系强烈上调TMPRSS2对雄激素的表达。 TMPRSS2在前列腺上皮的腔侧表达，与非癌性前列腺组织相比，前列腺癌组织的表达增加。值得注意的是，TMPRSS2基因是实体瘤中最常见的基因融合事件之一的伴侣：涉及TMPRSS2的体细胞基因重排具有ETS成员的致癌转录因子，最常见的是ERG。这种融合发生在欧洲血统男性中约50％的原发性前列腺癌中发生。尽管ERG通常不受雄激素的调节，但基因融合将TMPRSS2的雄激素受体调节元素与ERG基因并列。因此，ERG基因由雄激素受体信号传导控制，并在具有TMPRSS2：ERG融合的前列腺癌中表达高度。有趣的是，黑人和亚洲男性的前列腺肿瘤中TMPRSS2：ERG融合的患病率较低。这与当前的Covid-19大流行的相关性尚不清楚。TMPRSS2：ERG融合 - 癌症还具有与荷尔蒙信号传导有关的不同危险因素。例如，雄激素受体具有较高遗传确定的转录活性的男性的TMPRSS2：ERG融合阳性前列腺癌的风险较高，而不是融合 - 阴性前列腺癌

TMPRSS2是一种雄激素受体信号靶基因，雄激素调节的细胞表面丝蛋白蛋白酶主要在前列腺和肺上皮细胞TMPRSS2中以其他任何人体组织（尽管是正常的生理功能）表示，在前列腺和肺上皮细胞TMPRSS2通常在前列腺中表达了几倍。 ）仍然未知。重要的是，与其他TTSP不同，TMPRSS2转录受雄激素配体和雄激素受体（AR）调节。在微解析的原发性肿瘤上皮中，AR和TMPRSS2之间存在正相关（R2 = 0.39； P <0.001）。

二氢睾丸激素（DHT）显着并显着诱导TMPRSS2蛋白的表达，其两个分子质量为60（全长）和38 kDa（N-末端），以剂量响应方式

中国暴发的数据显示，男性的死亡率比妇女高出近50％表明，中国的早期研究表明，如果妇女捕获冠状病毒，男性和儿童死亡的可能性较小。 COVID-19的死亡率，即感染冠状病毒的疾病，每个人都较低：中国研究中有44,672人中只有2.4％死亡。但是，尽管大约数量的男人和女性捕捉到了这种疾病，但男人更有可能发展如此严重的covid-19，他们死了。

意大利的冠状病毒死亡人数中有70％以上是男性中的，但那里的科学家承认，他们被性别差距迷住了。意大利至少有3400人死于毁灭性疾病 - 昨天宣布其死亡人数高于中国 - 但其中只有1000人是女性。根据意大利的公共卫生研究机构的说法，男性也更有可能首先接收感染，占确认病例的60％。较早的分析发现，有80％的死亡是男性，女性只有20％ - 但随着时间的流逝，差距缩小了

根据这些数据，主要研究者认为，男性高死亡率与雄激素作用之间存在密切的关系，具体是DHT对TMPRSS2蛋白的影响，该蛋白在Covid 2019在细胞入侵和进入和进入和根据六种激素有关特别是（DHT），调查人员能够发现乳清妇女和儿童死于疾病的可能性少于男性。因此，研究人员根据其六种激素将受感染的患者划分，因为TMPRSS2是一种雄激素调节的细胞表面丝氨酸蛋白酶，主要在前列腺和肺上皮细胞TMPRSS2中表达。

与儿童和女性相比，雄激素（DHT）对儿童中TMPRSS2表达的潜在影响远小于其在女性和男性中的作用，随后在女性和男性中具有病毒严重程度和毒性。 。

与女性相比，雄激素（DHT）对女性TMPRSS2表达的潜在影响少于男性，随后病毒严重程度和垂体性。

因此，首席研究人员认为，当一些研究人员通过比较感染后的性腺切除术和控制对应物来研究性类固醇在SARS-COV发病机理中的作用时。致命的MA15感染后，非甾体抗抗雄激素的性腺切除术或用氟丁酰胺治疗不影响雄性小鼠的发病率和死亡率，他们的结论可能是错误的，因为他们表明雄激素在SARS-COV病原下不起作用，因为因为性腺切除术或用氟他胺治疗不会完全影响或抑制DHT及其衍生物（5α-androstan-3α，17β-二醇）在组织和血液中的浓度，因为在用氟他胺抑制睾丸激素后。 DHT形成的途径将被激活以补偿抑制的睾丸激素水平，因此DHT将显着诱导TMPRSS2的表达，并且在雌激素治疗的情况下不会影响治疗的动物，但如果促性腺癌的表达将降低TMPRSS2的表达。 DHT抑制只有在及时进行性腺切除术进行的抑制作用，以确保DHT及其衍生物在阻断TMPRSS2和雌性小鼠的表达的水平上完全下降，而在阻断雌激素受体后，其死亡之后死亡，因为增加了雄激素的形成，激素。

一项研究表明，13 -CIS-逆反激酸有竞争力和可逆地抑制二氢睾丸激素，因此，首席研究人员希望通过临时用13- CIS-近红外治疗TMPRSSS的表达对TMPRSS2的表达进行显着调节，从表达。以及II型跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2，可以裂解和激活严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-COV）的尖峰蛋白（SARS-COV）进行膜融合。此外，这些蛋白酶裂解病毒受体，羧肽酶 - 角膜素转化酶2（ACE2），并提出ACE2裂解会增强病毒感染性。

一项研究表明，Covid-19通过改变性腺功能来降低男性睾丸激素水平。由于睾丸激素的降低，男性疾病的严重程度可能会增加。但是，根据首席研究者的解释，Covid-19降低了睾丸激素水平，因为与健康对照组相比，感染了Covid 19的患者的胆固醇水平急剧降低。胆固醇水平在感染的早期阶段迅速下降，随着患者开始康复的增加，胆固醇水平迅速下降。因此，表明胆固醇可能在捍卫身体免受此类感染和取决于主要研究者的解释方面起重要作用，睾丸激素是合成的。从胆固醇从涉及多种酶的顺序作用的特定类固醇生物合成途径开始，因此，当胆固醇水平降低时，这种降低将在睾丸激素水平下降低，并且根据这种解释，但不建议进行睾丸激素治疗，但不建议进行睾丸激素治疗建议使用DHT的抑制剂，例如异维诺蛋白，因为睾丸激素治疗将通过反馈抑制和减少睾丸中的leydig细胞抑制胆固醇的合成，这也会导致DHT LVELS及其衍生物在不同组织中的增加，这将导致不同的组织中的衍生物，这将导致不同组织TMPR SS2。因为DHT是TMPRSS2的有效活化剂，然后将加工和激活Covid2019 Spike蛋白在肺和肾脏中固定其ACE2受体，从而在睾丸中特别损害了它们，因为它含有高水平的蛋白酶和ACE2。丝氨酸蛋白酶正在成为精子生产，成熟和功能能力的重要因素。

他莫昔芬可能能够通过抑制内体和溶酶体抑制酸化而不是抑制溶酶体酶来抑制2019年。

一项研究表明，他莫昔芬会导致弱碱基化疗从酸性细胞器重新分布，从抗药性细胞中的细胞核。破坏细胞器酸化的药物（例如Monensin，Bafilycin A1）会导致类似的重新分布。在几种细胞系中细胞pH的测量表明，他莫昔芬抑制内体和溶酶体的酸化而不会影响细胞质pH。与Monensin相似，他莫昔芬通过回收和分泌途径降低了囊泡转运的速率。许多细胞功能需要细胞器酸化，其破坏可能解释了他莫昔芬的许多副作用。一个sudy表明，吞噬作用在视网膜上皮细胞中居住在他莫昔芬和氯喹的一项研究中，研究表明，他莫昔芬的碱性弱特性较弱并增加了内溶性pH值并改变内体动力学。重要的是，TAM治疗增强了注射致命剂量的STX1或STX2的小鼠的存活，保护作用与雌激素受体无关，但取决于TAM的弱碱性特性，这允许TAM增加内溶性pH值并改变内体动力学。一项研究表明，他莫昔芬通过治疗感染了伯格氏疟原虫的小鼠具有抗疟疾作用，后者表现出较低的寄生虫血症水平，并且不会产生脑疟疾的迹象，发现他莫昔芬可防止肺纤维化并降低血清TGFβ-1水平。 astudy表明，他莫昔芬具有内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶的抑制作用，比氯喹更好，组织蛋白酶是内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶，它们在蛋白质降解中在各种细胞过程中起着重要作用，在各种细胞过程中起着重要的作用，包括内皮细胞和自动途径。 Huang等人首先鉴定出组织蛋白酶在病毒感染中的作用，他们发现一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64D和特定的组织蛋白酶l抑制剂Z-FY（T-BU）-DMK能够阻止SARS-COV感染。组织蛋白酶D对他莫昔芬更敏感，而不是对氯喹。他莫昔芬的暴露在小于10 pm的浓度下降低了组织蛋白酶D活性。氯喹的作用始于15 pm

。

• 药物：药物：异托诺蛋白加他莫昔芬

  每天两次20毫克PO（嘴）14天

  13个顺式视黄酸（2次分配剂量为0.5 mg/kg/kg/天，在服用他莫昔芬三天后开始口服14天

• 药物：雾化的异维生蛋白和他莫昔芬

  每天两次20毫克PO（嘴）14天

  在2分的剂量中逐渐燃烧的13次视黄酸逐渐增加，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，在服用他莫昔芬后三天开始，吸入13个顺式视黄酸治疗，持续14天

• 主动比较器：13个顺式维甲酸剂量，口服他莫昔芬
  80例受感染的患者将每天两次口服20毫克的他莫昔芬，用一杯水和标准治疗三天后，感染的患者将接受13次CIS视黄酸（2次分隔剂量的0.5 mg/kg/day 14天）
  干预措施：药物：药物：异维诺蛋白加他莫昔芬
• 主动比较器：13个顺式维甲酸剂量雾化加和他莫昔芬口服
  80例受感染的患者将每天两次口服20毫克的他莫昔芬，用一杯水和他莫昔芬治疗三天后，感染的患者将接受雾化的13次分别剂量的13次CIS视黄酸，逐渐增加2分的剂量，从0.2 mg/kg/day增加到4毫克/kg/day作为吸入13个顺式视黄酸治疗14天
  干预：药物：雾化的异维生蛋白和他莫昔芬
• 没有干预：没有干预：
  无研究治疗臂无异维生诺或他莫克索芬治疗

纳入标准：

PCR证实的成年纱丽患者2019-NCOV感染；淋巴细胞的绝对值<0。6x109/L;严重的呼吸衰竭在48小时内需要入院ICU。 （严重的呼吸衰竭定义为PAO2/FIO2 <200 mmHg，并得到正压机械通气的支持（包括非侵入性和侵入性机械通气，PEEP> = 5cmH2O））

排除标准：

年龄<18对实验药物和患者的怀孕过敏有以下条件：

1. 高胆固醇血症
2. 高甘油三酯血症
3. 肝病
4. 肾脏疾病
5. Sjögren综合征
6. 怀孕
7. 哺乳
8. 抑郁症
9. 体重指数小于18点或高于25点
10. 荷尔蒙避孕或宫内装置的禁忌症。
11. 自身免疫性疾病疾病是器官，骨髓或造血干细胞移植的病史
12. 接受抗HCV治疗的患者
13. 一只眼睛永久失明
14. 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎15-90天的视网膜脱离或眼科手术
15. 有能力的医生认为参加研究不合适

16. 出血性障碍

    16-1-抗凝凝结使用活性宫颈炎

17. 对他莫昔芬过敏
18. 静脉血栓栓塞史
19. 乳房或子宫恶性肿瘤的个人病史
20. 使用他莫昔芬（Coumadin，Letrozole，Bromocriptine，Rifampicin，Rifampicin，氨基氯丁酰胺，苯巴比妥）禁用的药物使用

• 绝对淋巴细胞计数[时间范围：在第7和14天]
  淋巴细胞计数
• CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平[时间范围：第7和14天]
  CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平
• Covid19 RNA的血清水平[时间范围：在第7和14天]
  Covid19 RNA的血清水平
• 所有导致死亡率[时间范围：第7和第14天]
• 无通风天[时间范围：14天]
• ICU免费日子[时间范围：14天]
• D-Dimers [时间范围：3-5天]
  小于250 ng/ml，小于0.4 mcg/ml的血液样本
• 是在NP互换中首次进行SARS-COV-2 PCR的时间[时间范围：14天]
  （如果基线时的pos。）

异维诺因和他莫昔芬的联合疗法预期可完全保护严重的急性呼吸综合症冠状病毒

抽象的：

由SARS-COV-2引起的COVID-19，已感染了200万人，造成15万多人死亡。2019年癌病毒病（Covid-19）是一种由严重的急性急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2（SARS-COV-2）（SARS-COV-2）引起的一种传染病（SARS-COV-2和用于目前尚无批准的治疗。首席研究者根据先前的研究数据报告，与异维诺蛋白和他莫昔芬联合治疗预期可提供完全保护严重的急性呼吸综合征冠状病毒，表达ACE2的细胞可以充当家居细胞，并且容易发生SAR -COV-2感染作为ACE2受体促进了细胞病毒的进入和复制。一项研究表明，高血压和糖尿病的患者可能患有SARS-COV-2感染的风险较高，因为这些患者经常接受ACE抑制剂（ACEIS）治疗（ACEIS）（ACEIS）在Sinha et的另一项研究中阿尔（Al）分析了针对20,000多个小分子的细胞系中转录组概况的公开连接图（CMAP）数据集，是ACE 2受体的最强下调节剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid-通过进行基于目标的虚拟配体筛选进行19处理。正如研究人员之前在其先前的临床试验（NCT04353180）中所讨论的那样，异托摩酸是ACE2的最强下调节剂。主要研究者期望异维诺蛋白可以通过直接相互作用并与跨膜ACE2结合来抑制或下降ACE2，这表明其治疗潜力可以防止Covid 2019进入宿主细胞。第二个联合药物是他莫昔芬，这项研究表明，他莫昔芬会导致弱碱基化疗从酸性细胞器到耐药细胞中的细胞核的重新分布。破坏细胞器酸化的药物（例如Monensin，Bafilycin A1）会导致类似的重新分布。在几种细胞系中细胞pH的测量表明，他莫昔芬抑制内体和溶酶体的酸化而不会影响细胞质pH，他莫昔芬通过回收和分泌途径降低了囊状转运率。许多细胞功能需要细胞器酸化，其破坏可能解释了他莫昔芬的许多副作用。一个sudy表明，吞噬作用在视网膜上皮细胞中居住在他莫昔芬和氯喹，同时，一项研究表明，他莫昔芬的碱基特性较弱并增加了内溶性pH值并改变了内体动力学。重要的是，TAM治疗增强了注射致命剂量的STX1或STX2的小鼠的存活，保护作用与雌激素受体无关，但取决于TAM的弱碱性特性，这允许TAM增加内溶性pH值并改变内体动力学。一项研究表明，他莫昔芬通过治疗感染了伯格氏疟原虫的小鼠具有抗疟疾作用，后者表现出较低的寄生虫血症水平，并且不会产生脑疟疾的迹象，发现他莫昔芬可防止肺纤维化并降低血清TGFβ-1水平。一项研究报告说，他莫昔芬的内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶的抑制作用比氯喹更好，组织蛋白蛋白是内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在包括内侧途径和自动噬菌在内的各种细胞过程中在蛋白质降解中起重要作用，在蛋白质降解中起着重要作用。 Huang等人首先鉴定出组织蛋白酶在病毒感染中的作用，他们发现一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64D和特定的组织蛋白酶l抑制剂Z-FY（T-BU）-DMK能够阻止SARS-COV感染。一项研究的研究表明，组织蛋白酶D对他莫昔芬比对氯喹更敏感。他莫昔芬的暴露在小于10 pm的浓度下降低了组织蛋白酶D活性。氯喹的作用始于15 pm的浓度，最后，主要研究者预计通过这种联合疗法对Covid-19的强烈抑制。

关键词：2019年Covid，异维诺蛋白，他托莫毒素，ACE2，.Endosomal和溶酶体pH。

该研究是一项随机介入的II期试验。预计每位受试者的试验持续时间为3个月。160名成年男性和女性患者具有阳性的COVID-19诊断阳性并履行以下概述的纳入标准。试验人群将由两个性别组成。

研究类型：介入[变化...]

主要目的：治疗

研究阶段：2阶段介入研究模型：顺序分配

武器数：3

掩蔽：无（打开标签）

分配：随机

入学人数：160 [预期]

异托摩酸（13cis ra）可能能够通过下调ACE2，AT1蛋白和ANG II介导的细胞内钙释放而不是抑制interleukin-6（IL-6）来抑制2019年的2019年入口，并且对此进行了讨论：如下：如下：

由SARS-COV-2引起的Covid-19-19造成的大流行感染了2000万人，造成150,000多人死亡。病毒进入所需的关键宿主细胞蛋白是血管紧张素转换酶2（ACE2），其表达在许多组织中都得到了证明，包括肺，口腔粘膜，心脏，肾脏，肾脏，内皮和皮肤的肺泡上皮II型细胞。表达ACE2的细胞可以充当家居细胞，并且容易发生SARS-COV-2感染，作为ACE2受体，可以促进细胞病毒的进入和复制。一项研究的研究表明，高血压和糖尿病患者可能患有SARS-COV-2感染的风险更高，因为这些患者经常接受ACE抑制剂（ACEIS）或血管紧张素II型I型受体阻滞剂（ARB）的治疗，这些患者曾经一直以前先前建议增加ACE2表达。在Sinha等人的另一项研究中，他分析了在细胞系中用于20,000多个小分子的细胞系的公开连通性图（CMAP）数据集，用于药物治疗，同维诺诺蛋白是ACE 2受体的最强下调剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid- 19通过进行基于目标的虚拟配体筛选的治疗。作为在此之前讨论的主要研究者（13CRA）是ACE2的最强下调节剂。并且主要研究者预计13cra可以通过DIDEC相互作用抑制或与跨膜ACE2结合抑制或与Dowenrgulat ACE2，这表明其在防止Covid 2019进入宿主细胞的治疗潜力。

先前关于相关严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-COV）和SARS-COV FP FP FP的研究表明，钙（Ca2+）通过含有保守的谷氨酸（E）和天冬酸酯的Ca2+结合口袋对锻作用起着重要作用。 （d）残基表明，细胞内Ca2+可增强MERS-COV WT PPS感染约2倍，而E891是Ca2+相互作用的关键残基。电子自旋共振表明，这种增强可以归因于Ca2+增加的MERS-COV FP FP融合膜序列。有趣的是，等温量热法滴定表明，MERS-COV FP结合了一个Ca2+，而不是与两个Ca2+离子结合的SARS-COV FP。

血管紧张素II增加了完整肾小球的足细胞中细胞内钙活性。 L型Ca2+通道阻滞剂Nicardipine不影响ANG II介导的[Ca2+]增加，并且已经假设SARS-COV-2与ACE2结合可能会减弱残留ACE2活性，而将ACE/ACE2平衡偏向于一个状态血管紧张素II活性提高导致肺血管收缩以及炎症和氧化器官损伤，从而增加了急性肺损伤（ALI）的风险。 AngII通过AT1受体上调了许多促炎基因，例如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），细胞间粘附分子1（ICAM-1）（ICAM-1），interleukin-6（IL-6）。以剂量和时间依赖的方式调节AT1蛋白。 AT1表达的下调导致血管息介导的细胞内钙释放与受体下调相似，用13CRA处理导致AT1 mRNA的13CRA显着降低。13CRA具有葡萄糖和RAR/RAR/RXR独立机制，可用于转录的机制。 at1，

异维诺因（13CIS RA）可能能够通过反转（DHT）对TMPRSS2表达的雄激素诱导和激活作用来抑制2019年感染，并有助于防止裂解和激活COVID 2019和病毒受体的尖峰蛋白和病毒受体的峰值蛋白这将讨论如下：

TMPRSS2既是原发性前列腺癌中最常见的基因，也是冠状病毒（包括SARS-COV-2）的细胞感染的关键因素。类固醇对其表达的调节可能导致严重感染的男性优势，并且鉴于TMPRSS2没有已知的不可或缺的功能，并且可用抑制剂，这是预防或治疗呼吸道病毒感染的吸引力的目标。

TMPRSS2是前列腺cancertmprss2中的关键调节剂，首先在最初克隆该基因后不久在前列腺癌中鉴定出来。前列腺癌细胞系强烈上调TMPRSS2对雄激素的表达。 TMPRSS2在前列腺上皮的腔侧表达，与非癌性前列腺组织相比，前列腺癌组织的表达增加。值得注意的是，TMPRSS2基因是实体瘤中最常见的基因融合事件之一的伴侣：涉及TMPRSS2的体细胞基因重排具有ETS成员的致癌转录因子，最常见的是ERG。这种融合发生在欧洲血统男性中约50％的原发性前列腺癌中发生。尽管ERG通常不受雄激素的调节，但基因融合将TMPRSS2的雄激素受体调节元素与ERG基因并列。因此，ERG基因由雄激素受体信号传导控制，并在具有TMPRSS2：ERG融合的前列腺癌中表达高度。有趣的是，黑人和亚洲男性的前列腺肿瘤中TMPRSS2：ERG融合的患病率较低。这与当前的Covid-19大流行的相关性尚不清楚。TMPRSS2：ERG融合 - 癌症还具有与荷尔蒙信号传导有关的不同危险因素。例如，雄激素受体具有较高遗传确定的转录活性的男性的TMPRSS2：ERG融合阳性前列腺癌的风险较高，而不是融合 - 阴性前列腺癌

TMPRSS2是一种雄激素受体信号靶基因，雄激素调节的细胞表面丝蛋白蛋白酶主要在前列腺和肺上皮细胞TMPRSS2中以其他任何人体组织（尽管是正常的生理功能）表示，在前列腺和肺上皮细胞TMPRSS2通常在前列腺中表达了几倍。 ）仍然未知。重要的是，与其他TTSP不同，TMPRSS2转录受雄激素配体和雄激素受体（AR）调节。在微解析的原发性肿瘤上皮中，AR和TMPRSS2之间存在正相关（R2 = 0.39； P <0.001）。

二氢睾丸激素（DHT）显着并显着诱导TMPRSS2蛋白的表达，其两个分子质量为60（全长）和38 kDa（N-末端），以剂量响应方式

中国暴发的数据显示，男性的死亡率比妇女高出近50％表明，中国的早期研究表明，如果妇女捕获冠状病毒，男性和儿童死亡的可能性较小。 COVID-19的死亡率，即感染冠状病毒的疾病，每个人都较低：中国研究中有44,672人中只有2.4％死亡。但是，尽管大约数量的男人和女性捕捉到了这种疾病，但男人更有可能发展如此严重的covid-19，他们死了。

意大利的冠状病毒死亡人数中有70％以上是男性中的，但那里的科学家承认，他们被性别差距迷住了。意大利至少有3400人死于毁灭性疾病 - 昨天宣布其死亡人数高于中国 - 但其中只有1000人是女性。根据意大利的公共卫生研究机构的说法，男性也更有可能首先接收感染，占确认病例的60％。较早的分析发现，有80％的死亡是男性，女性只有20％ - 但随着时间的流逝，差距缩小了

根据这些数据，主要研究者认为，男性高死亡率与雄激素作用之间存在密切的关系，具体是DHT对TMPRSS2蛋白的影响，该蛋白在Covid 2019在细胞入侵和进入和进入和根据六种激素有关特别是（DHT），调查人员能够发现乳清妇女和儿童死于疾病的可能性少于男性。因此，研究人员根据其六种激素将受感染的患者划分，因为TMPRSS2是一种雄激素调节的细胞表面丝氨酸蛋白酶，主要在前列腺和肺上皮细胞TMPRSS2中表达。

与儿童和女性相比，雄激素（DHT）对儿童中TMPRSS2表达的潜在影响远小于其在女性和男性中的作用，随后在女性和男性中具有病毒严重程度和毒性。 。

与女性相比，雄激素（DHT）对女性TMPRSS2表达的潜在影响少于男性，随后病毒严重程度和垂体性。

因此，首席研究人员认为，当一些研究人员通过比较感染后的性腺切除术和控制对应物来研究性类固醇在SARS-COV发病机理中的作用时。致命的MA15感染后，非甾体抗抗雄激素的性腺切除术或用氟丁酰胺治疗不影响雄性小鼠的发病率和死亡率，他们的结论可能是错误的，因为他们表明雄激素在SARS-COV病原下不起作用，因为因为性腺切除术或用氟他胺治疗不会完全影响或抑制DHT及其衍生物（5α-androstan-3α，17β-二醇）在组织和血液中的浓度，因为在用氟他胺抑制睾丸激素后。 DHT形成的途径将被激活以补偿抑制的睾丸激素水平，因此DHT将显着诱导TMPRSS2的表达，并且在雌激素治疗的情况下不会影响治疗的动物，但如果促性腺癌的表达将降低TMPRSS2的表达。 DHT抑制只有在及时进行性腺切除术进行的抑制作用，以确保DHT及其衍生物在阻断TMPRSS2和雌性小鼠的表达的水平上完全下降，而在阻断雌激素受体后，其死亡之后死亡，因为增加了雄激素的形成，激素。

一项研究表明，13 -CIS-逆反激酸有竞争力和可逆地抑制二氢睾丸激素，因此，首席研究人员希望通过临时用13- CIS-近红外治疗TMPRSSS的表达对TMPRSS2的表达进行显着调节，从表达。以及II型跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2，可以裂解和激活严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-COV）的尖峰蛋白（SARS-COV）进行膜融合。此外，这些蛋白酶裂解病毒受体，羧肽酶 - 角膜素转化酶2（ACE2），并提出ACE2裂解会增强病毒感染性。

一项研究表明，Covid-19通过改变性腺功能来降低男性睾丸激素水平。由于睾丸激素的降低，男性疾病的严重程度可能会增加。但是，根据首席研究者的解释，Covid-19降低了睾丸激素水平，因为与健康对照组相比，感染了Covid 19的患者的胆固醇水平急剧降低。胆固醇水平在感染的早期阶段迅速下降，随着患者开始康复的增加，胆固醇水平迅速下降。因此，表明胆固醇可能在捍卫身体免受此类感染和取决于主要研究者的解释方面起重要作用，睾丸激素是合成的。从胆固醇从涉及多种酶的顺序作用的特定类固醇生物合成途径开始，因此，当胆固醇水平降低时，这种降低将在睾丸激素水平下降低，并且根据这种解释，但不建议进行睾丸激素治疗，但不建议进行睾丸激素治疗建议使用DHT的抑制剂，例如异维诺蛋白，因为睾丸激素治疗将通过反馈抑制和减少睾丸中的leydig细胞抑制胆固醇的合成，这也会导致DHT LVELS及其衍生物在不同组织中的增加，这将导致不同的组织中的衍生物，这将导致不同组织TMPR SS2。因为DHT是TMPRSS2的有效活化剂，然后将加工和激活Covid2019 Spike蛋白在肺和肾脏中固定其ACE2受体，从而在睾丸中特别损害了它们，因为它含有高水平的蛋白酶和ACE2。丝氨酸蛋白酶正在成为精子生产，成熟和功能能力的重要因素。

他莫昔芬可能能够通过抑制内体和溶酶体抑制酸化而不是抑制溶酶体酶来抑制2019年。

一项研究表明，他莫昔芬会导致弱碱基化疗从酸性细胞器重新分布，从抗药性细胞中的细胞核。破坏细胞器酸化的药物（例如Monensin，Bafilycin A1）会导致类似的重新分布。在几种细胞系中细胞pH的测量表明，他莫昔芬抑制内体和溶酶体的酸化而不会影响细胞质pH。与Monensin相似，他莫昔芬通过回收和分泌途径降低了囊泡转运的速率。许多细胞功能需要细胞器酸化，其破坏可能解释了他莫昔芬的许多副作用。一个sudy表明，吞噬作用在视网膜上皮细胞中居住在他莫昔芬和氯喹的一项研究中，研究表明，他莫昔芬的碱性弱特性较弱并增加了内溶性pH值并改变内体动力学。重要的是，TAM治疗增强了注射致命剂量的STX1或STX2的小鼠的存活，保护作用与雌激素受体无关，但取决于TAM的弱碱性特性，这允许TAM增加内溶性pH值并改变内体动力学。一项研究表明，他莫昔芬通过治疗感染了伯格氏疟原虫的小鼠具有抗疟疾作用，后者表现出较低的寄生虫血症水平，并且不会产生脑疟疾的迹象，发现他莫昔芬可防止肺纤维化并降低血清TGFβ-1水平。 astudy表明，他莫昔芬具有内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶的抑制作用，比氯喹更好，组织蛋白酶是内体和溶酶体半胱氨酸蛋白酶，它们在蛋白质降解中在各种细胞过程中起着重要作用，在各种细胞过程中起着重要的作用，包括内皮细胞和自动途径。 Huang等人首先鉴定出组织蛋白酶在病毒感染中的作用，他们发现一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64D和特定的组织蛋白酶l抑制剂Z-FY（T-BU）-DMK能够阻止SARS-COV感染。组织蛋白酶D对他莫昔芬更敏感，而不是对氯喹。他莫昔芬的暴露在小于10 pm的浓度下降低了组织蛋白酶D活性。氯喹的作用始于15 pm

。

• 药物：药物：异托诺蛋白加他莫昔芬

  每天两次20毫克PO（嘴）14天

  13个顺式视黄酸（2次分配剂量为0.5 mg/kg/kg/天，在服用他莫昔芬三天后开始口服14天

• 药物：雾化的异维生蛋白和他莫昔芬

  每天两次20毫克PO（嘴）14天

  在2分的剂量中逐渐燃烧的13次视黄酸逐渐增加，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，在服用他莫昔芬后三天开始，吸入13个顺式视黄酸治疗，持续14天

• 主动比较器：13个顺式维甲酸剂量，口服他莫昔芬
  80例受感染的患者将每天两次口服20毫克的他莫昔芬，用一杯水和标准治疗三天后，感染的患者将接受13次CIS视黄酸（2次分隔剂量的0.5 mg/kg/day 14天）
  干预措施：药物：药物：异维诺蛋白加他莫昔芬
• 主动比较器：13个顺式维甲酸剂量雾化加和他莫昔芬口服
  80例受感染的患者将每天两次口服20毫克的他莫昔芬，用一杯水和他莫昔芬治疗三天后，感染的患者将接受雾化的13次分别剂量的13次CIS视黄酸，逐渐增加2分的剂量，从0.2 mg/kg/day增加到4毫克/kg/day作为吸入13个顺式视黄酸治疗14天
  干预：药物：雾化的异维生蛋白和他莫昔芬
• 没有干预：没有干预：
  无研究治疗臂无异维生诺或他莫克索芬治疗

纳入标准：

PCR证实的成年纱丽患者2019-NCOV感染；淋巴细胞的绝对值<0。6x109/L;严重的呼吸衰竭在48小时内需要入院ICU。 （严重的呼吸衰竭定义为PAO2/FIO2 <200 mmHg，并得到正压机械通气的支持（包括非侵入性和侵入性机械通气，PEEP> = 5cmH2O））

排除标准：

年龄<18对实验药物和患者的怀孕过敏有以下条件：

1. 高胆固醇血症
2. 高甘油三酯血症
3. 肝病
4. 肾脏疾病
5. Sjögren综合征
6. 怀孕
7. 哺乳
8. 抑郁症
9. 体重指数小于18点或高于25点
10. 荷尔蒙避孕或宫内装置的禁忌症。
11. 自身免疫性疾病疾病是器官，骨髓或造血干细胞移植的病史
12. 接受抗HCV治疗的患者
13. 一只眼睛永久失明
14. 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎15-90天的视网膜脱离或眼科手术
15. 有能力的医生认为参加研究不合适

16. 出血性障碍

    16-1-抗凝凝结使用活性宫颈炎

17. 对他莫昔芬过敏
18. 静脉血栓栓塞史
19. 乳房或子宫恶性肿瘤的个人病史
20. 使用他莫昔芬（Coumadin，Letrozole，Bromocriptine，Rifampicin，Rifampicin，氨基氯丁酰胺，苯巴比妥）禁用的药物使用