• 这种个性化放疗对急性毒性的影响[时间范围：从随机分组到3个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表评估和分级的急性效应发生率；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• 这种个性化放疗对晚期毒性的影响[时间范围：从随机分组到3年]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表对后期副作用进行评估和分级；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• pravastatine引起的不良事件[时间范围：从随机分配到2年]
  肌痛和关节痛的速度
• 局部复发[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  局部复发率
• 无复发生存（RFS）[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  RFS的无复发生存率（RFS）率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因））的时间，以首先发生。
• 无乳腺纤维化生存期（BF-FS）[时间范围：在6个月，1和3年时]
  BF-FS费率
• 乳房纤维化无释放的生存率（BF-RFS）[时间范围：在1、2、3和5年]
  BF-RFS的BF-RF速率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因）或第一个记录的≥2级乳腺纤维化）的时间。
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：在基线，RT和6、12、18、24和36个月之后5周，在4和5年时]
  EORTC QLQ-C30问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：在基线，RT和6、12、18、24和36个月之后5周，在4和5年时]
  QLQ-BR23问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 化妆品影响[时间范围：在基线，12个月和2年的Pravastatin/安慰剂治疗时]
  照片的急性和后来副作用的速率
• NovagrayrilaBress®测试的新生产技术的可行性[时间范围：基线]
  测试分数灵敏度
• 测试的稳定性[时间范围：12个月]
  辐射诱导的淋巴细胞凋亡（RILA）分析是主要候选者作为放射疗法毒性的生物学预测因子

• 这种个性化放疗对急性毒性的影响[时间范围：从随机分组到3个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表评估和分级的急性效应发生率；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• 这种个性化放疗对晚期毒性的影响[时间范围：从随机分组到3年]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表对后期副作用进行评估和分级；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• pravastatin安全性[时间范围：从随机分配到2年]
  肌痛和关节痛的速度
• 局部复发[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  局部复发率
• 无复发生存（RFS）[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  RFS的无复发生存率（RFS）率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因））的时间，以首先发生。
• 无乳腺纤维化生存期（BF-FS）[时间范围：在6个月，1和3年时]
  BF-FS费率
• 乳房纤维化无释放的生存率（BF-RFS）[时间范围：在1、2、3和5年]
  BF-RFS的BF-RF速率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因）或第一个记录的≥2级乳腺纤维化）的时间。
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：基线，RT的末尾以及6、12、18、24和36个月，4和5年时]
  EORTC QLQ-C30问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：基线，RT的末尾以及6、12、18、24和36个月，4和5年时]
  QLQ-BR23问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 化妆品影响[时间范围：基线，在结束时和2年时]
  照片的急性和后来副作用的速率
• NovagrayrilaBress®测试的新生产技术的可行性[时间范围：基线]
  测试分数灵敏度
• 测试的稳定性[时间范围：12个月]
  放射治疗结束时的测试分数

- 干预试验旨在防止通过个人放射敏性选择的卑诗省患者的严重RIF发生：

Pravaprev-01将是首次介入的双盲试验，该试验将为乳腺癌患者提供个性化策略，这些乳腺癌患者将在乳房保存手术后接受辅助RT治疗：

• 通过评估严重RIF开发的个人风险
• 通过向确定的高危患者提供他汀类药物的靶向疗法。

根据Vican5的报告，与总体人口相比，近50％的生存乳腺癌（BC）患者在BC诊断后的QOL 2和5年遭受了损害。在法国，辅助放疗（RT）对卑诗省88.5％进行。辅助RT后的严重毒性，例如卑诗省患者的射线诱导的纤维化（RIF）可能会对生活质量产生负面影响，并对随后的心理结局产生显着影响。

但是，当前的实践标准通常规定RT，无论个人放射线敏感性风险如何。这项研究建议通过使用抗纤维化剂（pravastatin）来鉴定该选定的BC种群中的BC，并防止此选定的BC种群发生严重的RIF。

如何确定个体辐射敏感性的风险？自1995年以来，已经开发了基于放射线诱导的CD8 T淋巴细胞凋亡（RILA）的流式细胞术评估（RILA）的快速（72 h）放射敏性测定。许多实验室观察到RILA与毒性发生之间的显着关系，尤其是在一项前瞻性多中心研究中（NCT00893035，Azria等人，Ebioomedicine 2015）。这项研究的数据已验证了NovagrayRilaBress®在临床常规中的使用，并在2016年获得了CE-MARK的使用。

如何预防严重的RIF发生？很少有II期临床试验评估了某些药物在预防性环境中的抗纤维化特性（五氧化氨/维生素E，Ambroxol，Ace抑制剂，amifostine），并在功效和/或耐受性方面显示出有争议的结果。迄今为止，尚无大型III期临床试验证实了预防严重乳房RIF发生的这些治疗策略。

自2000年以来，RHO/岩石途径抑制HABE，特别是Pravastatin，能够预防和治愈不同临床前RIF模型中的严重RIF。根据这些结果，已经进行了II期临床试验Pravacur（NCT01268202），评估了在头颈放射治疗后建立的RIF患者中提供12个月Pravastatin的疗效。 Pravastatin的使用可显着降低51％的患者（12个月的临床评估），而pravastatin完成后没有任何反弹效应（Bourgier IJROBP 2019）。

因此，这种假设是在预防方法中给出的pravastin将显着降低由辅助乳腺RT治疗的高度选择的乳腺癌种群的严重乳腺纤维化的发生，并被认为是以RIF的高风险（由NovagrayRilaBress®测试量身定制）。

• 药物：实验臂

  实验部门的患者将收到：

  • 在12个月内每日pravastatin（40mg/d）（Pravastatin启动：放射疗法的第一天）。
  • 标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房的50GY/ 25分数）随后是或不增加肿瘤床（16GY/ 8级分）。
  其他名称：pravastatin组
• 其他：对照组

  标准臂中的患者将收到：

  • 每日安慰剂在12个月内（安慰剂启动：放射疗法的第一天）
  • 标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房的50GY/ 25分数）随后是或不增加肿瘤床（16GY/ 8级分）。
  其他名称：安慰剂组
• 辐射：标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房50GY/ 25分数），然后不增加肿瘤床（16GY/ 8个部分）
  放射疗法将持续5周在pravastatine或安慰剂治疗期间

• 实验：实验组
  放射疗法 + pravastatin
  干预措施：

  • 药物：实验臂
  • 辐射：标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房50GY/ 25分数），然后不增加肿瘤床（16GY/ 8个部分）
• 安慰剂比较器：对照组
  放疗 +安慰剂
  干预措施：

  • 其他：对照组
  • 辐射：标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房50GY/ 25分数），然后不增加肿瘤床（16GY/ 8个部分）

纳入标准：

1. 女性≥18岁（无年龄限）
2. 保守性乳腺癌手术
3. 由集中式novagray rila rila®测试确定的高风险水平
4. 侵入性癌：PT1-T2； PN0（阴性前哨节点或腋窝淋巴结清扫）和/或原位癌
5. 阴性手术边缘
6. 仅显示整个乳房照射（根据医师的判断，有或不带肿瘤床）
7. 仅允许使用3D符合的RT
8. 血液样本允许使用pravastatin：血清肌酐≤130µmol/L; ASAT和ALAT≤2N;总胆红素≤1.5N; ≥70岁的女性（至少在随机分组前15天）的CK MM水平<3 x ULN。
9. 育种潜力女性的负妊娠试验（β-HCG剂量≤7天，在随机分组前7天），从研究开始到上次治疗剂量后4周，应使用足够的避孕。没有生殖潜力的女性是绝经后的女性患者（至少一年没有月经，没有其他医疗原因）或永久性地进行了灭菌：例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双边分解切除术）。
10. 必须在地理上访问以进行后续
11. 书面和日期知情同意书
12. 隶属于法国国家社会保障系统

排除标准：

1. 当前的治疗方法：他汀类药物，纤维化，ciclosporin，全身熔融酸，长期治疗皮质激素
2. 营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良疾病或慢性和/或遗传性肌肉疾病的病史
3. 远处转移的患者
4. 淋巴结照射的适应症（腋或锁骨上或乳腺链）
5. T3-4或N1-3乳腺癌
6. 接受根治性乳房切除术的患者
7. 新辅助系统治疗（化学疗法，激素疗法，靶向疗法）
8. 过去5年内患有以前或伴随的其他（非乳腺癌）恶性肿瘤的患者，除了对皮肤的基底或鳞状细胞癌或子宫颈的原位癌。先前其他恶性肿瘤的患者必须无病至少五年
9. 患有其他非恶性全身性疾病（心血管，肾脏，肝，肺栓塞，感染等）的患者会破坏延长的随访
10. 未经治疗的甲状腺功能减退症
11. 人类免疫缺陷病毒（HIV），乙型肝炎表面抗原（HBSAG）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体的已知阳性测试
12. 怀孕或母乳喂养的女人
13. 从研究开始到上次治疗后4周，不愿使用足够避孕的育儿妇女
14. 已知对pravastatine或产品的任何成分的已知超敏反应。
15. 滥用酒精的患者。
16. 法律无能力或身体，心理或心理状况会干扰患者签署知情同意或终止研究的能力。

• 这种个性化放疗对急性毒性的影响[时间范围：从随机分组到3个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表评估和分级的急性效应发生率；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• 这种个性化放疗对晚期毒性的影响[时间范围：从随机分组到3年]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表对后期副作用进行评估和分级；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• pravastatine引起的不良事件[时间范围：从随机分配到2年]
  肌痛和关节痛的速度
• 局部复发[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  局部复发率
• 无复发生存（RFS）[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  RFS的无复发生存率（RFS）率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因））的时间，以首先发生。
• 无乳腺纤维化生存期（BF-FS）[时间范围：在6个月，1和3年时]
  BF-FS费率
• 乳房纤维化无释放的生存率（BF-RFS）[时间范围：在1、2、3和5年]
  BF-RFS的BF-RF速率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因）或第一个记录的≥2级乳腺纤维化）的时间。
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：在基线，RT和6、12、18、24和36个月之后5周，在4和5年时]
  EORTC QLQ-C30问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：在基线，RT和6、12、18、24和36个月之后5周，在4和5年时]
  QLQ-BR23问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 化妆品影响[时间范围：在基线，12个月和2年的Pravastatin/安慰剂治疗时]
  照片的急性和后来副作用的速率
• NovagrayrilaBress®测试的新生产技术的可行性[时间范围：基线]
  测试分数灵敏度
• 测试的稳定性[时间范围：12个月]
  辐射诱导的淋巴细胞凋亡（RILA）分析是主要候选者作为放射疗法毒性的生物学预测因子

• 这种个性化放疗对急性毒性的影响[时间范围：从随机分组到3个月]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表评估和分级的急性效应发生率；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• 这种个性化放疗对晚期毒性的影响[时间范围：从随机分组到3年]
  根据NCI-CTCAE V5.0量表对后期副作用进行评估和分级；将报告在每位患者期间观察到的最严重的成绩。
• pravastatin安全性[时间范围：从随机分配到2年]
  肌痛和关节痛的速度
• 局部复发[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  局部复发率
• 无复发生存（RFS）[时间范围：在1、2、3、5和10年]
  RFS的无复发生存率（RFS）率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因））的时间，以首先发生。
• 无乳腺纤维化生存期（BF-FS）[时间范围：在6个月，1和3年时]
  BF-FS费率
• 乳房纤维化无释放的生存率（BF-RFS）[时间范围：在1、2、3和5年]
  BF-RFS的BF-RF速率定义为从随机日期到首次复发日期（包括局部复发或遥远的转移或死亡（所有原因）或第一个记录的≥2级乳腺纤维化）的时间。
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：基线，RT的末尾以及6、12、18、24和36个月，4和5年时]
  EORTC QLQ-C30问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 乳腺癌患者的特定生活质量测量[时间范围：基线，RT的末尾以及6、12、18、24和36个月，4和5年时]
  QLQ-BR23问卷：最小值= 1（无效）最大值= 4（效果不好）
• 化妆品影响[时间范围：基线，在结束时和2年时]
  照片的急性和后来副作用的速率
• NovagrayrilaBress®测试的新生产技术的可行性[时间范围：基线]
  测试分数灵敏度
• 测试的稳定性[时间范围：12个月]
  放射治疗结束时的测试分数

- 干预试验旨在防止通过个人放射敏性选择的卑诗省患者的严重RIF发生：

Pravaprev-01将是首次介入的双盲试验，该试验将为乳腺癌患者提供个性化策略，这些乳腺癌患者将在乳房保存手术后接受辅助RT治疗：

• 通过评估严重RIF开发的个人风险
• 通过向确定的高危患者提供他汀类药物的靶向疗法。

根据Vican5的报告，与总体人口相比，近50％的生存乳腺癌（BC）患者在BC诊断后的QOL 2和5年遭受了损害。在法国，辅助放疗（RT）对卑诗省88.5％进行。辅助RT后的严重毒性，例如卑诗省患者的射线诱导的纤维化（RIF）可能会对生活质量产生负面影响，并对随后的心理结局产生显着影响。

但是，当前的实践标准通常规定RT，无论个人放射线敏感性风险如何。这项研究建议通过使用抗纤维化剂（pravastatin）来鉴定该选定的BC种群中的BC，并防止此选定的BC种群发生严重的RIF。

如何确定个体辐射敏感性的风险？自1995年以来，已经开发了基于放射线诱导的CD8 T淋巴细胞凋亡（RILA）的流式细胞术评估（RILA）的快速（72 h）放射敏性测定。许多实验室观察到RILA与毒性发生之间的显着关系，尤其是在一项前瞻性多中心研究中（NCT00893035，Azria等人，Ebioomedicine 2015）。这项研究的数据已验证了NovagrayRilaBress®在临床常规中的使用，并在2016年获得了CE-MARK的使用。

如何预防严重的RIF发生？很少有II期临床试验评估了某些药物在预防性环境中的抗纤维化特性（五氧化氨/维生素E，Ambroxol，Ace抑制剂，amifostine），并在功效和/或耐受性方面显示出有争议的结果。迄今为止，尚无大型III期临床试验证实了预防严重乳房RIF发生的这些治疗策略。

自2000年以来，RHO/岩石途径抑制HABE，特别是Pravastatin，能够预防和治愈不同临床前RIF模型中的严重RIF。根据这些结果，已经进行了II期临床试验Pravacur（NCT01268202），评估了在头颈放射治疗后建立的RIF患者中提供12个月Pravastatin的疗效。 Pravastatin的使用可显着降低51％的患者（12个月的临床评估），而pravastatin完成后没有任何反弹效应（Bourgier IJROBP 2019）。

因此，这种假设是在预防方法中给出的pravastin将显着降低由辅助乳腺RT治疗的高度选择的乳腺癌种群的严重乳腺纤维化的发生，并被认为是以RIF的高风险（由NovagrayRilaBress®测试量身定制）。

• 药物：实验臂

  实验部门的患者将收到：

  • 在12个月内每日pravastatin（40mg/d）（Pravastatin启动：放射疗法的第一天）。
  • 标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房的50GY/ 25分数）随后是或不增加肿瘤床（16GY/ 8级分）。
  其他名称：pravastatin组
• 其他：对照组

  标准臂中的患者将收到：

  • 每日安慰剂在12个月内（安慰剂启动：放射疗法的第一天）
  • 标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房的50GY/ 25分数）随后是或不增加肿瘤床（16GY/ 8级分）。
  其他名称：安慰剂组
• 辐射：标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房50GY/ 25分数），然后不增加肿瘤床（16GY/ 8个部分）
  放射疗法将持续5周在pravastatine或安慰剂治疗期间

• 实验：实验组
  放射疗法 + pravastatin
  干预措施：

  • 药物：实验臂
  • 辐射：标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房50GY/ 25分数），然后不增加肿瘤床（16GY/ 8个部分）
• 安慰剂比较器：对照组
  放疗 +安慰剂
  干预措施：

  • 其他：对照组
  • 辐射：标准的辅助全乳腺放射疗法（全乳房50GY/ 25分数），然后不增加肿瘤床（16GY/ 8个部分）

纳入标准：

1. 女性≥18岁（无年龄限）
2. 保守性乳腺癌手术
3. 由集中式novagray rila rila®测试确定的高风险水平
4. 侵入性癌：PT1-T2； PN0（阴性前哨节点或腋窝淋巴结清扫）和/或原位癌
5. 阴性手术边缘
6. 仅显示整个乳房照射（根据医师的判断，有或不带肿瘤床）
7. 仅允许使用3D符合的RT
8. 血液样本允许使用pravastatin：血清肌酐≤130µmol/L; ASAT和ALAT≤2N;总胆红素≤1.5N; ≥70岁的女性（至少在随机分组前15天）的CK MM水平<3 x ULN。
9. 育种潜力女性的负妊娠试验（β-HCG剂量≤7天，在随机分组前7天），从研究开始到上次治疗剂量后4周，应使用足够的避孕。没有生殖潜力的女性是绝经后的女性患者（至少一年没有月经，没有其他医疗原因）或永久性地进行了灭菌：例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双边分解切除术）。
10. 必须在地理上访问以进行后续
11. 书面和日期知情同意书
12. 隶属于法国国家社会保障系统

排除标准：

1. 当前的治疗方法：他汀类药物，纤维化，ciclosporin，全身熔融酸，长期治疗皮质激素
2. 营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良疾病或慢性和/或遗传性肌肉疾病的病史
3. 远处转移的患者
4. 淋巴结照射的适应症（腋或锁骨上或乳腺链）
5. T3-4或N1-3乳腺癌
6. 接受根治性乳房切除术的患者
7. 新辅助系统治疗（化学疗法，激素疗法，靶向疗法）
8. 过去5年内患有以前或伴随的其他（非乳腺癌）恶性肿瘤的患者，除了对皮肤的基底或鳞状细胞癌或子宫颈的原位癌。先前其他恶性肿瘤的患者必须无病至少五年
9. 患有其他非恶性全身性疾病（心血管，肾脏，肝，肺栓塞，感染等）的患者会破坏延长的随访
10. 未经治疗的甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症
11. 人类免疫缺陷病毒（HIV），乙型肝炎表面抗原（HBSAG）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体的已知阳性测试
12. 怀孕或母乳喂养的女人
13. 从研究开始到上次治疗后4周，不愿使用足够避孕的育儿妇女
14. 已知对pravastatine或产品的任何成分的已知超敏反应。
15. 滥用酒精的患者。
16. 法律无能力或身体，心理或心理状况会干扰患者签署知情同意或终止研究的能力。