• 评估APR-246与Pembrolizumab结合使用实体瘤的受试者的安全性和耐受性。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  确定剂量限制毒性（DLT）的发生，根据国家癌症研究所的常见术语标准对治疗伴随不良事件的不良事件频率（TEAE）和与APR-246相关的严重不良事件（SAE）进行分类和分级。与pembrolizumab结合使用。
• 确认APR-246的最大耐受剂量（MTD）与pembrolizumab结合使用[时间范围：通过时期的安全铅，大约6个月]
  确定根据安全评估期间经历的剂量限制毒性（DLT）的出现，将APR-246的剂量选择用于扩展阶段

这是一项1/2阶段的开放标签研究，可确定APR-246（Eprenetapopt）与Pembrolizumab结合使用实体肿瘤恶性肿瘤的受试者的安全性和初步疗效。在研究的安全性领先部分（第1阶段）中，将研究APR-246的安全性和建议的2阶段2剂量（RP2D）。

在研究的扩展部分（第2阶段），将在3个队列中研究组合疗法的安全性和功效。

• 膀胱癌
• 胃癌
• 非小细胞肺癌
• NSCLC
• 尿路上皮癌
• 晚期实体瘤

• 实验：安全线
  患有晚期实体瘤的患者。评估最多3剂量水平。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab
• 实验：扩展1
  晚期胃癌患者。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab
• 实验：扩展2
  晚期尿路/膀胱癌患者。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab
• 实验：扩展3
  晚期NSCLC患者。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab

纳入标准：

1. 签署的知情同意书（ICF）和遵守协议要求的能力。
2. 来自最近或档案样本的已知肿瘤TP53突变状态。

3. 组织学和/或细胞学上确认的实体瘤恶性肿瘤

   1. 安全性铅内中央神经系统（CNS）原发性肿瘤在第一线治疗后进展，对第一线治疗不宽容或无法接受第一线治疗，pembrolizumab或pembrolizumab基于pembrolizumab的治疗治疗被认为合适
   2. 扩张1-确认诊断为晚期治疗后进展的晚期胃或胃食管接口（GEJ）肿瘤的患者，他们对第一线治疗不宽容或无法接受第一线治疗
   3. 扩张2-确认诊断为第一线治疗后进展或对第一线治疗不宽容或无法接受基于顺铂的化学疗法的第一线治疗的患者。
   4. 膨胀3-确认的先前用抗PD-1或抗PD-L1治疗治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断。

4. 足够的器官功能

   1. 肌酐清除> 30 ml/min
   2. 除非由于吉尔伯特综合征，肿瘤受累，溶血或被认为是常规输血的作用
   3. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3×ULN，除非由于潜在的恶性肿瘤参与。
5. 预计预期寿命≥12周。
6. 签署ICF时的年龄≥18岁。
7. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0、1或2

8. 在扩展部分中，可衡量以下标准的可测量疾病：

   1. 对于非lymph节点的最长直径（LD），至少1个病变为≥10mm，在短轴直径的直径为≥15mm的淋巴结中，根据RECIST 1.1，该淋巴结可串行测量。
   2. 具有外束放疗或诸如射频消融等机车区域疗法的病变必须显示后来显示大小增加的证据（例如，LD增加20％）才能被视为目标病变。
9. 在研究治疗启动之前，血清或尿液妊娠试验阴性为生育潜力的女性受试者。
10. 有生育潜力的妇女和具有生育潜力的女性伴侣的男性必须愿意使用有效的避孕形式

排除标准：

1. 具有可检测的病毒载量或活跃的乙型肝炎或主动丙型肝炎感染的未处理人免疫缺陷病毒（HIV）/HIV的已知史。
2. 心脏异常
3. 签署同意时，伴随的恶性肿瘤或以前的恶性肿瘤，无小于1年的无病间隔。
4. 怀孕或泌乳。
5. 主动不受控制的全身感染。
6. 每天需要≥10mg（或同等皮质类固醇）泼尼松或任何其他系统性免疫抑制治疗的自身免疫性疾病，在研究治疗后28天内。
7. 活跃结核病的已知史。
8. 当前（非感染）肺炎，或需要类固醇的肺炎病史。
9. 在研究治疗的第30天内进行的活疫苗。
10. 在研究治疗开始前14天或5个半衰期内收到任何研究产品，以最短者为准。
11. 对Pembrolizumab或其他抗PD-1/PD-L1药物的事先不耐受。

• 评估APR-246与Pembrolizumab结合使用实体瘤的受试者的安全性和耐受性。 [时间范围：通过学习完成，大约1年]
  确定剂量限制毒性（DLT）的发生，根据国家癌症研究所的常见术语标准对治疗伴随不良事件的不良事件频率（TEAE）和与APR-246相关的严重不良事件（SAE）进行分类和分级。与pembrolizumab结合使用。
• 确认APR-246的最大耐受剂量（MTD）与pembrolizumab结合使用[时间范围：通过时期的安全铅，大约6个月]
  确定根据安全评估期间经历的剂量限制毒性（DLT）的出现，将APR-246的剂量选择用于扩展阶段

这是一项1/2阶段的开放标签研究，可确定APR-246（Eprenetapopt）与Pembrolizumab结合使用实体肿瘤恶性肿瘤的受试者的安全性和初步疗效。在研究的安全性领先部分（第1阶段）中，将研究APR-246的安全性和建议的2阶段2剂量（RP2D）。

在研究的扩展部分（第2阶段），将在3个队列中研究组合疗法的安全性和功效。

• 膀胱癌
• 胃癌
• 非小细胞肺癌
• NSCLC
• 尿路上皮癌
• 晚期实体瘤

• 实验：安全线
  患有晚期实体瘤的患者。评估最多3剂量水平。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab
• 实验：扩展1
  晚期胃癌患者。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab
• 实验：扩展2
  晚期尿路/膀胱癌患者。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab
• 实验：扩展3
  晚期NSCLC患者。
  干预：药物：APR-246（Eprenetapopt） + Pembrolizumab

纳入标准：

1. 签署的知情同意书（ICF）和遵守协议要求的能力。
2. 来自最近或档案样本的已知肿瘤TP53突变状态。

3. 组织学和/或细胞学上确认的实体瘤恶性肿瘤

   1. 安全性铅内中央神经系统（CNS）原发性肿瘤在第一线治疗后进展，对第一线治疗不宽容或无法接受第一线治疗，pembrolizumab或pembrolizumab基于pembrolizumab的治疗治疗被认为合适
   2. 扩张1-确认诊断为晚期治疗后进展的晚期胃或胃食管接口（GEJ）肿瘤的患者，他们对第一线治疗不宽容或无法接受第一线治疗
   3. 扩张2-确认诊断为第一线治疗后进展或对第一线治疗不宽容或无法接受基于顺铂的化学疗法的第一线治疗的患者。
   4. 膨胀3-确认的先前用抗PD-1或抗PD-L1治疗治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断。

4. 足够的器官功能

   1. 肌酐清除> 30 ml/min
   2. 除非由于吉尔伯特综合征，肿瘤受累，溶血或被认为是常规输血的作用
   3. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3×ULN，除非由于潜在的恶性肿瘤参与。
5. 预计预期寿命≥12周。
6. 签署ICF时的年龄≥18岁。
7. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0、1或2

8. 在扩展部分中，可衡量以下标准的可测量疾病：

   1. 对于非lymph节点的最长直径（LD），至少1个病变为≥10mm，在短轴直径的直径为≥15mm的淋巴结中，根据RECIST 1.1，该淋巴结可串行测量。
   2. 具有外束放疗或诸如射频消融等机车区域疗法的病变必须显示后来显示大小增加的证据（例如，LD增加20％）才能被视为目标病变。
9. 在研究治疗启动之前，血清或尿液妊娠试验阴性为生育潜力的女性受试者。
10. 有生育潜力的妇女和具有生育潜力的女性伴侣的男性必须愿意使用有效的避孕形式

排除标准：

1. 具有可检测的病毒载量或活跃的乙型肝炎或主动丙型肝炎感染的未处理人免疫缺陷病毒（HIV）/HIV的已知史。
2. 心脏异常
3. 签署同意时，伴随的恶性肿瘤或以前的恶性肿瘤，无小于1年的无病间隔。
4. 怀孕或泌乳。
5. 主动不受控制的全身感染。
6. 每天需要≥10mg（或同等皮质类固醇）泼尼松或任何其他系统性免疫抑制治疗的自身免疫性疾病，在研究治疗后28天内。
7. 活跃结核病的已知史。
8. 当前（非感染）肺炎，或需要类固醇的肺炎病史。
9. 在研究治疗的第30天内进行的活疫苗。
10. 在研究治疗开始前14天或5个半衰期内收到任何研究产品，以最短者为准。
11. 对Pembrolizumab或其他抗PD-1/PD-L1药物的事先不耐受。