• 总体上住院率，并按照母亲BCG疤痕状态和性别分层[时间范围：六周零六个月]
  HNSM的小儿病房收集了有关住院的数据
• 总体内部竞选风险比率总体上，并按照母体BCG疤痕状态和性别进行分层[时间范围：六周零六个月]
  HNSM的儿科病房收集了有关入院婴儿的住院和院内潮流数据的数据
• BCG皮肤反应的患病率[时间范围：六周和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应患病率的影响将在六个星期零六个月大时进行评估。数据是从电话随访获得的。
• BCG皮肤反应的患病率[时间范围：六周和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应率的影响持续了两个月零六个月。数据是从基士语HDSS中的婴儿的家庭访问中获得的。
• 不同BCG皮肤反应类型的患病率[时间范围：两个月和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应类型的影响。反应类型是丘疹，脓疱，疤痕和无反应。数据是从居住在必和必拓HDS中的婴儿的家庭访问中获得的。
• BCG皮肤反应的大小[时间范围：两个月和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应大小的影响。数据是从居住在必和必拓HDS中的婴儿的家庭访问中获得的。
• 不良事件的发生率[时间范围：6个月]
  为了以简单或化脓性淋巴结炎的形式注册BCG疫苗接种的不良事件，母亲对这些疾病有详细的解释，并鼓励他们在纳入中，并随后在随后的后续访问中将其孩子带到HDSS健康中心进行咨询，以便咨询是否这种情况应该出现。此外，在电话跟进时，询问母亲的孩子是否在左腋下淋巴结肿胀，如果是，是否有分泌。在HDSS研究区域探访中，同样询问母亲，并检查了腋窝淋巴结的大小。尺寸<16毫米将被认为是正常的。

该试验将是在几内亚 - 比索市Urban Bissau的SimãoMendes（HNSM）的孕产妇院子里（HNSM）的两年结果评估师的RCT，以比较BCG-JAPAN与BCG-RUSSIA与15,000个婴儿中的BCG-Russia 1：1 ，入院期间的发病率和病例竞争率。该试验还将检查BCG菌株与BCG皮肤反应特征之间的关联六周（通过电话收集的数据）和两个月和六个月（在家中收集的数据到同类的亚组）。

作为次要目的，这项大型研究将用于进一步评估母体BCG免疫启动在整体健康中的作用，因为有迹象表明母体BCG疤痕会增强BCG的非特异性作用。

这项为期两年的结果评估师盲目的RCT将在几内亚 - 比索市Urban Bissau的SimãoMendes（HNSM）的孕妇病房进行，以比较BCG-JAPAN与BCG-Russia 1：1中的BCG-Russia 1：1与15,000个婴儿的死亡率相比，住院期间的发病率和病例合作率。

该试验还将检查BCG菌株与BCG皮肤反应特征之间的关联六周（通过电话收集的数据）和两个月和六个月（在家中收集的数据到同类的亚组）。

假设

目的是调查以下假设：

1. 与BCG俄罗斯相比，接受BCG-JEAPAN与

   1. 全因死亡人数减少了16％，
   2. 住院婴儿的病例合作率降低了10％。
2. 如果母亲患有BCG疤痕，则与母亲没有BCG疤痕相比，如果母亲患有BCG疤痕，则为BCG的儿童死亡率较低。

方法设置：RCT将由Bandim Health Project（BHP）与HNSM孕妇病房进行密切合作。必和必拓在几内亚 - 比索（Guinea-Bissau）维持健康和人口监视系统（HDSS）地点，覆盖约。在首都比索的六个郊区中有100,000个人。一支专门的必和必拓团队在孕妇病房注册了所有出生和疫苗接种，必和必拓自2002年以来一直进行了一系列RCT，以改善早期健康状况。

包容性：在HNSM产妇病房出生的新生儿和向病房提到的疫苗接种的新生儿有资格参加该研究。

有资格参加该研究的婴儿的母亲/监护人将在葡萄牙语中获得口头研究的解释，并在葡萄牙语中进行书面解释。只要获得口头同意，母亲/监护人就会签署书面同意书；如果母亲或监护人是文盲，则可以提供指纹以确认参与。一家人可以要求他们的孩子随时离开审判。不符合参与或母亲/监护人拒绝参与的婴儿将由我们的团队注册和接种疫苗（标准实践）。在纳入程序期间，将收集有关母亲和父亲BCG疤痕状况，疤痕大小，中臂围和社会经济因素的信息。

包括母亲，父亲和家人和/或居住在同一屋中的人的电话联系信息。将为病房的所有婴儿出院时提供BCG。

随机化：

遵循知情同意后，母亲从一堆信封中选择一个封闭的信封，其中包含一个密封的随机批次，表明分配给BCG-JEAMAPAN或BCG-RUSSIA。因此，母亲，包容助手和疫苗接种者将不会对干预分配视而不见。

疫苗接种：婴儿在左上三角肌中用0.05 mL分配的BCG菌株在皮内接种疫苗，然后用OPV疫苗接种。 OPV通过国家疫苗接种计划提供；如果OPV不足，则仅提供BCG疫苗接种。

跟进：

在下面概述的后续程序中评估结果的所有助手将对随机分配视而不见。

随访是通过三种机制进行的：

1. 所有注册的婴儿都记录在包含条件下的电话：6周零6个月的家庭电话采访，以注册咨询日期和结果，医院入院以及孩子是否死亡。如果孩子死亡，则简要询问母亲/监护人的症状以及死亡是在家里还是在医院发生的。还收集了有关遵守6周疫苗接种时间表，婴儿BCG反应状态和不良事件的信息。如果婴儿尚未接受6周的疫苗，则将提醒母亲/监护人，是时候接种婴儿了。
2. BHP HDSS婴儿的同类：2个月和6个月大的家庭访问。拟议的样本量为15,000名婴儿，估计在HDSS研究区域居住15.5％，该试验将招募来自HDSS的约2300名儿童。这些孩子将随后是我们的常规监视系统，并在2个月和6个月大时再进行两次访问。在访问中，收集有关死亡率，发病率，BCG疤痕状态和大小，不良事件以及母体和父亲BCG疤痕状态的数据（如果未在包容液中）。
3. 所有入学婴儿：在HNSM儿科病房进行入院和咨询的注册。

必拓团队在一年中的整个日子都记录了儿科病房的入学，诊断和结果。父母的姓名和电话号码均已注册所有入院。

样本量：

主要结果：根据BCGSTRAIN I试验数据和BCGSTRAIN II试验数据（未发表），预计到6周龄的总死亡率为1.1％。鉴于已经在几内亚 - 比索进行了两次大规模RCT测试BCG-JEAPAN与BCG俄罗斯，因此基于BCG-JAPAN和BCG俄罗斯之间的全因死亡率显着差异所需的样本量是在BCG-japan和BCG-Russia之间进行的。 Roloff等人详细介绍了涉及BCGSTRAIN I，II和第三个RCT的荟萃分析的条件能力。为了检测到三个RCT的荟萃分析中与BCG-日的全因死亡率降低16％，试验之间的预期异质性为0.002，条件功率为0.80，α为0.05，Alpha为0.05在第三次试验中，还需要其他148个事件。预期的死亡率为1.1％，当考虑预期损失的随访时，这对应于15,000个夹杂物的样本量。 10％。

根据以前的经验，预期的每月包含率为600名婴儿，预计至少有15,000名儿童，即每个BCG菌株组中的7,500名，可以在预期的时间范围内包括在大约约为期间。纳入程序的2年和6个月的后续程序。

分析：

死亡率和发病率数据将被分析为COX回归模型中的意向性治疗，年龄为基础时间变量。使用Fischer的精确测试（2面），将比较BCG菌株之间的院内竞选率。如果在研究期间发生OPV或维生素补充运动或具有潜在免疫刺激作用的类似运动，则将通过检查所有儿童对所有儿童对婴儿预后的菌株的主要比较以及母体BCG疤痕对婴儿结果的影响。竞选活动的第一天，排除了运动与BCG菌株的任何互动。

随着敏感性分析，将省略当天死亡和入院（发生在BCG疫苗接种当天发生的事件）的分析。还将对不包括在纳入之前接受重症监护的新生儿的主要结果进行分析。

所有分析将通过母体BCG疤痕状态和性别进行整体进行并分层。

试验疫苗：

BCG疫苗将从日本BCG实验室（BCG-日本）和印度血清研究所（BCG俄罗斯）收购。

道德考虑：

拟议的研究将将儿童随机为BCG菌株，该菌株由联合国儿童基金会分布，并在几内亚 - 比索（Guinea-Bissau）和世界其他地区广泛使用。我们以前的研究表明，出院时提供BCG疫苗接种是安全和有益的。在所有情况下，都将获得口头和书面知情同意。该研究方案得到了几内亚 - 比索的道德委员会的批准，丹麦的中央道德委员会批准了其协商批准。将任命当地的临床监测器来监督这项研究。

公共卫生重要性：

全球年度婴儿BCG疫苗接种超过1.2亿。由于遗传多样性的积累和非标准化的生产技术，当前的BCG疫苗菌株是异质的。但是，在比较特定和非特异性效应方面比较了各种BCG菌株的数据，存在很大的数据。

通过提供有关BCG菌株的信息和有关母体免疫启动与BCG重要性的数据，拟议的研究可能是对未来BCG政策的重要贡献。如果更多有关BCG不同菌株的疗效以及可提供孕产妇免疫启动的重要性，则可能会以低成本的较低效率来实现防止结核病的保护和早期发病率和死亡率的大幅改善。

• 死亡，婴儿
• 发病率；婴儿

• 生物学：日本BCG
  婴儿（<1年）0.05 ml剂量重悬于BCG-JAPAN（东京菌株172，日本BCG实验室，1-5-21 Otsuka，Bunkyo-ku，东京，日本112-0012日本）。
  其他名称：东京菌株172
• 生物学：BCG俄罗斯
  婴儿（<1年）0.05毫升重悬于BCG俄罗斯的剂量（印度血清研究所）

• 实验：日本BCG
  从产科病房出院时随机接收BCG - 日本的婴儿将接受0.05 ml剂量的bovis bovis bcg bcg活疫苗BCG-JEAPAPAN（TOKYO BCG实验室），并在左侧分配区域内注射。依赖于国家供应，婴儿将在BCG疫苗接种时接受口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）。
  干预：生物学：BCG - 日本
• 主动比较器：BCG俄罗斯
  从产科病房出院时随机接收BCG俄罗斯的婴儿将通过左Deltoid区域内注射剂进行0.05 ml剂量分枝杆菌BCG BCG活疫苗BCG-Russia-I（印度血清研究所）。取决于国家供应，婴儿将在BCG疫苗接种时接受口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）。
  干预：生物学：BCG俄罗斯

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纳入标准：

• 出院当天或在病房采购疫苗接种的当天，在HNSM产房病房出现的健康婴儿。

排除标准：

• 年龄超过6周（> 42天）的婴儿
• 已经接受BCG或口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）的婴儿
• 由于严重的畸形或急性疾病而导致垂死的婴儿（根据当地的健康医师评估，即将死亡或转移到儿科病房；后一个儿童可能会在儿科病房出院或新生儿强化病房出院时招募。 ）。

• 总体上住院率，并按照母亲BCG疤痕状态和性别分层[时间范围：六周零六个月]
  HNSM的小儿病房收集了有关住院的数据
• 总体内部竞选风险比率总体上，并按照母体BCG疤痕状态和性别进行分层[时间范围：六周零六个月]
  HNSM的儿科病房收集了有关入院婴儿的住院和院内潮流数据的数据
• BCG皮肤反应的患病率[时间范围：六周和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应患病率的影响将在六个星期零六个月大时进行评估。数据是从电话随访获得的。
• BCG皮肤反应的患病率[时间范围：六周和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应率的影响持续了两个月零六个月。数据是从基士语HDSS中的婴儿的家庭访问中获得的。
• 不同BCG皮肤反应类型的患病率[时间范围：两个月和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应类型的影响。反应类型是丘疹，脓疱，疤痕和无反应。数据是从居住在必和必拓HDS中的婴儿的家庭访问中获得的。
• BCG皮肤反应的大小[时间范围：两个月和六个月大]
  BCG菌株对BCG皮肤反应大小的影响。数据是从居住在必和必拓HDS中的婴儿的家庭访问中获得的。
• 不良事件的发生率[时间范围：6个月]
  为了以简单或化脓性淋巴结炎' target='_blank'>淋巴结炎的形式注册BCG疫苗接种的不良事件，母亲对这些疾病有详细的解释，并鼓励他们在纳入中，并随后在随后的后续访问中将其孩子带到HDSS健康中心进行咨询，以便咨询是否这种情况应该出现。此外，在电话跟进时，询问母亲的孩子是否在左腋下淋巴结肿胀，如果是，是否有分泌。在HDSS研究区域探访中，同样询问母亲，并检查了腋窝淋巴结的大小。尺寸<16毫米将被认为是正常的。

该试验将是在几内亚 - 比索市Urban Bissau的SimãoMendes（HNSM）的孕产妇院子里（HNSM）的两年结果评估师的RCT，以比较BCG-JAPAN与BCG-RUSSIA与15,000个婴儿中的BCG-Russia 1：1 ，入院期间的发病率和病例竞争率。该试验还将检查BCG菌株与BCG皮肤反应特征之间的关联六周（通过电话收集的数据）和两个月和六个月（在家中收集的数据到同类的亚组）。

作为次要目的，这项大型研究将用于进一步评估母体BCG免疫启动在整体健康中的作用，因为有迹象表明母体BCG疤痕会增强BCG的非特异性作用。

这项为期两年的结果评估师盲目的RCT将在几内亚 - 比索市Urban Bissau的SimãoMendes（HNSM）的孕妇病房进行，以比较BCG-JAPAN与BCG-Russia 1：1中的BCG-Russia 1：1与15,000个婴儿的死亡率相比，住院期间的发病率和病例合作率。

该试验还将检查BCG菌株与BCG皮肤反应特征之间的关联六周（通过电话收集的数据）和两个月和六个月（在家中收集的数据到同类的亚组）。

假设

目的是调查以下假设：

1. 与BCG俄罗斯相比，接受BCG-JEAPAN与

   1. 全因死亡人数减少了16％，
   2. 住院婴儿的病例合作率降低了10％。
2. 如果母亲患有BCG疤痕，则与母亲没有BCG疤痕相比，如果母亲患有BCG疤痕，则为BCG的儿童死亡率较低。

方法设置：RCT将由Bandim Health Project（BHP）与HNSM孕妇病房进行密切合作。必和必拓在几内亚 - 比索（Guinea-Bissau）维持健康和人口监视系统（HDSS）地点，覆盖约。在首都比索的六个郊区中有100,000个人。一支专门的必和必拓团队在孕妇病房注册了所有出生和疫苗接种，必和必拓自2002年以来一直进行了一系列RCT，以改善早期健康状况。

包容性：在HNSM产妇病房出生的新生儿和向病房提到的疫苗接种的新生儿有资格参加该研究。

有资格参加该研究的婴儿的母亲/监护人将在葡萄牙语中获得口头研究的解释，并在葡萄牙语中进行书面解释。只要获得口头同意，母亲/监护人就会签署书面同意书；如果母亲或监护人是文盲，则可以提供指纹以确认参与。一家人可以要求他们的孩子随时离开审判。不符合参与或母亲/监护人拒绝参与的婴儿将由我们的团队注册和接种疫苗（标准实践）。在纳入程序期间，将收集有关母亲和父亲BCG疤痕状况，疤痕大小，中臂围和社会经济因素的信息。

包括母亲，父亲和家人和/或居住在同一屋中的人的电话联系信息。将为病房的所有婴儿出院时提供BCG。

随机化：

遵循知情同意后，母亲从一堆信封中选择一个封闭的信封，其中包含一个密封的随机批次，表明分配给BCG-JEAMAPAN或BCG-RUSSIA。因此，母亲，包容助手和疫苗接种者将不会对干预分配视而不见。

疫苗接种：婴儿在左上三角肌中用0.05 mL分配的BCG菌株在皮内接种疫苗，然后用OPV疫苗接种。 OPV通过国家疫苗接种计划提供；如果OPV不足，则仅提供BCG疫苗接种。

跟进：

在下面概述的后续程序中评估结果的所有助手将对随机分配视而不见。

随访是通过三种机制进行的：

1. 所有注册的婴儿都记录在包含条件下的电话：6周零6个月的家庭电话采访，以注册咨询日期和结果，医院入院以及孩子是否死亡。如果孩子死亡，则简要询问母亲/监护人的症状以及死亡是在家里还是在医院发生的。还收集了有关遵守6周疫苗接种时间表，婴儿BCG反应状态和不良事件的信息。如果婴儿尚未接受6周的疫苗，则将提醒母亲/监护人，是时候接种婴儿了。
2. BHP HDSS婴儿的同类：2个月和6个月大的家庭访问。拟议的样本量为15,000名婴儿，估计在HDSS研究区域居住15.5％，该试验将招募来自HDSS的约2300名儿童。这些孩子将随后是我们的常规监视系统，并在2个月和6个月大时再进行两次访问。在访问中，收集有关死亡率，发病率，BCG疤痕状态和大小，不良事件以及母体和父亲BCG疤痕状态的数据（如果未在包容液中）。
3. 所有入学婴儿：在HNSM儿科病房进行入院和咨询的注册。

必拓团队在一年中的整个日子都记录了儿科病房的入学，诊断和结果。父母的姓名和电话号码均已注册所有入院。

样本量：

主要结果：根据BCGSTRAIN I试验数据和BCGSTRAIN II试验数据（未发表），预计到6周龄的总死亡率为1.1％。鉴于已经在几内亚 - 比索进行了两次大规模RCT测试BCG-JEAPAN与BCG俄罗斯，因此基于BCG-JAPAN和BCG俄罗斯之间的全因死亡率显着差异所需的样本量是在BCG-japan和BCG-Russia之间进行的。 Roloff等人详细介绍了涉及BCGSTRAIN I，II和第三个RCT的荟萃分析的条件能力。为了检测到三个RCT的荟萃分析中与BCG-日的全因死亡率降低16％，试验之间的预期异质性为0.002，条件功率为0.80，α为0.05，Alpha为0.05在第三次试验中，还需要其他148个事件。预期的死亡率为1.1％，当考虑预期损失的随访时，这对应于15,000个夹杂物的样本量。 10％。

根据以前的经验，预期的每月包含率为600名婴儿，预计至少有15,000名儿童，即每个BCG菌株组中的7,500名，可以在预期的时间范围内包括在大约约为期间。纳入程序的2年和6个月的后续程序。

分析：

死亡率和发病率数据将被分析为COX回归模型中的意向性治疗，年龄为基础时间变量。使用Fischer的精确测试（2面），将比较BCG菌株之间的院内竞选率。如果在研究期间发生OPV或维生素补充运动或具有潜在免疫刺激作用的类似运动，则将通过检查所有儿童对所有儿童对婴儿预后的菌株的主要比较以及母体BCG疤痕对婴儿结果的影响。竞选活动的第一天，排除了运动与BCG菌株的任何互动。

随着敏感性分析，将省略当天死亡和入院（发生在BCG疫苗接种当天发生的事件）的分析。还将对不包括在纳入之前接受重症监护的新生儿的主要结果进行分析。

所有分析将通过母体BCG疤痕状态和性别进行整体进行并分层。

试验疫苗：

BCG疫苗将从日本BCG实验室（BCG-日本）和印度血清研究所（BCG俄罗斯）收购。

道德考虑：

拟议的研究将将儿童随机为BCG菌株，该菌株由联合国儿童基金会分布，并在几内亚 - 比索（Guinea-Bissau）和世界其他地区广泛使用。我们以前的研究表明，出院时提供BCG疫苗接种是安全和有益的。在所有情况下，都将获得口头和书面知情同意。该研究方案得到了几内亚 - 比索的道德委员会的批准，丹麦的中央道德委员会批准了其协商批准。将任命当地的临床监测器来监督这项研究。

公共卫生重要性：

全球年度婴儿BCG疫苗接种超过1.2亿。由于遗传多样性的积累和非标准化的生产技术，当前的BCG疫苗菌株是异质的。但是，在比较特定和非特异性效应方面比较了各种BCG菌株的数据，存在很大的数据。

通过提供有关BCG菌株的信息和有关母体免疫启动与BCG重要性的数据，拟议的研究可能是对未来BCG政策的重要贡献。如果更多有关BCG不同菌株的疗效以及可提供孕产妇免疫启动的重要性，则可能会以低成本的较低效率来实现防止结核病的保护和早期发病率和死亡率的大幅改善。

• 死亡，婴儿
• 发病率；婴儿

• 生物学：日本BCG
  婴儿（<1年）0.05 ml剂量重悬于BCG-JAPAN（东京菌株172，日本BCG实验室，1-5-21 Otsuka，Bunkyo-ku，东京，日本112-0012日本）。
  其他名称：东京菌株172
• 生物学：BCG俄罗斯
  婴儿（<1年）0.05毫升重悬于BCG俄罗斯的剂量（印度血清研究所）

• 实验：日本BCG
  从产科病房出院时随机接收BCG - 日本的婴儿将接受0.05 ml剂量的bovis bovis bcg bcg活疫苗BCG-JEAPAPAN（TOKYO BCG实验室），并在左侧分配区域内注射。依赖于国家供应，婴儿将在BCG疫苗接种时接受口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）。
  干预：生物学：BCG - 日本
• 主动比较器：BCG俄罗斯
  从产科病房出院时随机接收BCG俄罗斯的婴儿将通过左Deltoid区域内注射剂进行0.05 ml剂量分枝杆菌BCG BCG活疫苗BCG-Russia-I（印度血清研究所）。取决于国家供应，婴儿将在BCG疫苗接种时接受口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）。
  干预：生物学：BCG俄罗斯

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纳入标准：

• 出院当天或在病房采购疫苗接种的当天，在HNSM产房病房出现的健康婴儿。

排除标准：

• 年龄超过6周（> 42天）的婴儿
• 已经接受BCG或口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）的婴儿
• 由于严重的畸形或急性疾病而导致垂死的婴儿（根据当地的健康医师评估，即将死亡或转移到儿科病房；后一个儿童可能会在儿科病房出院或新生儿强化病房出院时招募。 ）。