• 随着时间的流逝，病毒载荷[时间范围：14天]
  随着时间的推移，比较两组之间的病毒载荷。
• P/F比随时间时间[时间范围：14天]
  PAO2/FIO2比率
• 顺序器官故障评估评分（SOFA得分）随时间时间[时间范围：14天]
  沙发，包括评估呼吸道，血液，肝脏，循环，神经，肾脏，从每个系统中的0到4分，得分越高，较高的结果意味着较差的结果。
• 肺严重程度指数（PSI）[时间范围：14天]
• 胸部随时间的图像检查[时间范围：14天]
  基于放射科医生对炎症性渗出性疾病的评估，类别如下：显着改善，部分改善，没有改善，部分渗出量的增加，渗出量的显着增加，无法判断。
• 发展成为重症或死亡的受试者的比例[时间范围：14天]
• 从初次剂量到正常或轻度肺炎的时间[时间范围：14天]
• T淋巴细胞随时间计数[时间范围：14天]
• C反应性蛋白水平随时间时间[时间范围：14天]
• 血管紧张素II（ANG II）随时间变化[时间范围：14天]
• 血管紧张素1-7（ANG 1-7）随时间变化[时间范围：14天]
• 血管紧张素1-5（ANG 1-5）随时间变化[时间范围：14天]
• 肾素随时间变化[时间范围：14天]
• 醛固酮随时间变化[时间范围：14天]
• 血管紧张素转换酶（ACE）随时间变化[时间范围：14天]
• 白介素6（IL-6）随时间变化[时间范围：14天]
• 可溶性肿瘤坏死因子受体II型（STNFRII）随时间变化[时间范围：14天]
• 纤溶酶原激活剂抑制剂类型1（PAI-1）随时间变化[时间范围：14天]
• von Willebrand因子（VWF）随时间变化[时间范围：14天]
• 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）随时间变化[时间范围：14天]
• 晚期糖基化终产物（SRAGE）的可溶受体随时间变化[时间范围：14天]
• 表面活性剂蛋白-D（SP-D）随时间变化[时间范围：14天]
• 不良事件和严重不良事件的频率[时间范围：14天]

重组细菌ACE2受体的结合 - B38-CAP和异维诺蛋白的酶可能是有希望的Covid-19感染和肺部损伤 - 比重组人ACE 2

Mahmoud Elkazzaz1

1化学和生物化学科学学院，达米埃塔大学科学学院，埃及。

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

B38-CAP是一种细菌衍生的类似ACE2样酶，可抑制高血压和心脏功能障碍血管紧张素转换酶2（ACE2）（ACE2）与心血管生理学和病理学非常重要，并且目前对临床评估以治疗急性肺衰竭。在这里，我们表明B38-CAP是一种衍生自Paenibacillus sp的羧肽酶。 B38是一种类似ACE2的酶，可降低小鼠血管紧张素II水平。在蛋白质3D结构分析中，B38-CAP同源物与具有低序列同一性的哺乳动物ACE2具有结构相似性。一项研究表明，细菌B38-CAP作为ACE2样羧肽酶，表明进化已将细菌羧肽酶塑造为人ACE2样酶。细菌工程可用于设计改进的蛋白质药物，以进行高血压和心力衰竭。 B38-CAP的预处理明显下降，除了当前使用的药物抑制ANG II产生或信号传导外，ANG II注射后5分钟的血浆ANG II水平大量增加，例如ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，直接下降 - Rhace2蛋白对ANG II水平的调节是心血管疾病和其他与ANG II相关疾病的新治疗策略的有前途的候选者之一，例如ARDS。另一方面，尽管由于需要哺乳动物细胞表达系统而导致的RHACE2作为蛋白质药物成本，但B38-CAP很容易用大肠杆菌表达系统制备，并且具有成本效益。在疾病模型中，治疗功效和小鼠心力衰竭模型中的毒性较少，需要进一步研究B38-CAP或其他微生物羧肽酶。最终，主要研究人员预计，用细菌B38-CAP的ACE2样酶预期会像人ACE2一样有效工作，并且将使肺部细胞从covid-19抑制作用和降低ACE2的调节，因为Covid-19与人ACE2结合，因此可以节省肺细胞。下调对其进行调节，该受体对于肺细胞的存活和功能非常重要，因此，主要研究者还期望像酶这样的B38 -CAP ACE2像酶一样可以被Covid -19 Spike蛋白识别，因为进化距人类ACE2太远了人ACE2是covid -19不是酶的真实受体在超过20,000个小分子的细胞系中，用于药物治疗的转录组谱，异维使用素是ACE 2受体的最强下调节剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid-通过进行基于目标的虚拟配体筛选进行19处理。因此，首席研究员预计对互联的强烈抑制-1 19感染，并通过用ACE2（如酶和异维诺蛋白）处理肺细胞从严重攻击中拯救了肺细胞

关键字：2019年Covid，异托摩酸，B38 -CAP，细菌ACE2受体类似酶，RHACE226。

这是一项小型试点研究，研究是否有任何功效信号值得进行更大的2B期试验，还是任何表明不应进行此类试验的伤害。预计它将在主要终点产生统计学意义的结果。研究人员将检查所有生物学，生理和临床数据，以确定是否有必要进行2B期试验。

• 仅接受至少4剂活性组合药物的患者，仅对患者进行初级疗效分析。所有接受至少一剂活性药物的患者将进行安全分析。它计划入学超过或等于24名COVID-19的受试者。预计每组至少有12名可评估的患者。
• 实验组：0.4 mg/kg IV竞标7天（未盲）加上2种分剂量的逐渐燃烧的1个渐进式视黄酸，增加0.2 mg/kg/day至4 mg/kg/day，inhaled inhaled inhaled inhaled isotretorinoin Atheraption持续14天和14天和护理对照组：护理标准干预持续时间：最多14天的治疗无计划的临时分析。

重组细菌ACE2受体的结合 - B38-CAP和异托摩酸的类酶可能是有希望的Covid-19感染和肺损伤，预防药物比重组人ACE2更好地预防药物

Mahmoud Elkazzaz1

1化学和生物化学科学学院，达米埃塔大学科学学院，埃及。

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

介绍

血管紧张素转化酶-2（ACE2）受体介导进入三种冠状病毒菌株的细胞：SARS-COV，NL63和SARS-COV-2。 ACE2受体无处不在，并且在心脏，血管，肠道，肺（尤其是在2型肺细胞和巨噬细胞中），肾脏，睾丸和脑中广泛表达。 ACE2主要与细胞膜结合，仅以可溶性形式出现在循环中。膜结合和可溶性ACE2的重要有益功能是血管紧张素II降解为血管紧张素1-7。因此，ACE2受体限制了血管紧张素II与AT1受体的结合引起的几种有害作用，其中包括血管收缩，增强的炎症和血栓形成。血管紧张素1-7的产生增加还通过与G蛋白偶联MAS受体结合而触发了反调节性保护作用。不幸的是，SARS-COV2通过膜融合进入细胞的细胞融合显着下调ACE2受体，而这些受体在膜的外部部位的催化作用损失。据报道，增加的肺部炎症和凝结是通过ACE→血管紧张素II→AT1受体轴增强和无反应血管紧张素II作用的不良影响。感染SARS-COV-2的患者的临床报道表明，与感染和严重程度有关（即，年龄，年龄，高血压，糖尿病，心血管疾病）的多种特征具有不同程度的ACE2缺乏症。我们认为，与上述条件相关的基线ACE2缺乏症患者，由病毒侵袭引起的ACE2下调可能尤其有害。病毒侵袭后的额外ACE2缺乏可能会扩大“不良” ACE→血管紧张素II→AT1受体轴与“保护性” ACE2→Angiotensin1-7→Mas受体轴之间的失调。在肺部，这种失调将有利于由局部血管紧张素II多动触发的炎症和血栓形成过程的进展，而血管紧张素1-7无反抗。在这种情况下，重组BRACE2可能是SARS-COV-2感染患者的有希望的治疗方法。

通过B38-CAP ACE2营救肾素 - 血管紧张素系统（RAS），该系统是细菌衍生的ACE2样酶

根据先前的研究数据，B38-CAP衍生的类似ACE2样酶的预期益处表明，B38-CAP衍生的ACE2类酶将具有与人ACE2相同的功能，同时它将抵抗Covid-Spike蛋白，因为进化论它离人类ACE2太远了，人类ACE2是Covid -19不是像酶的ACE2的真实受体，这对以下内容进行了讨论：

B38-CAP是一种细菌衍生的类似ACE2样酶，可抑制高血压和心脏功能障碍血管紧张素转换酶2（ACE2）（ACE2）与心血管生理学和病理学非常重要，并且目前对临床评估以治疗急性肺衰竭。在这里，我们表明B38-CAP是一种衍生自Paenibacillus sp的羧肽酶。 B38是一种类似ACE2的酶，可降低小鼠血管紧张素II水平。在蛋白质3D结构分析中，B38-CAP同源物与具有低序列同一性的哺乳动物ACE2具有结构相似性。在体外，重组B38-CAP蛋白催化血管紧张素II与血管紧张素1-7以及其他已知的ACE2靶肽的转化。用B38-CAP抑制血管紧张素II诱导的高血压，心脏肥大和纤维化的治疗。此外，B38-CAP抑制压力超负荷引起的病理肥大，心肌纤维化和心脏功能障碍。我们的数据将细菌B38-CAP识别为ACE2样羧肽酶，表明进化已将细菌羧肽酶塑造为人ACE2样酶。细菌工程可用于设计改进的蛋白质药物，以进行高血压和心力衰竭。相反，与没有膜锚定结构域的重组人ACE2蛋白（RHACE2）相反，已证明在各种动物模型中会在各种动物模型中表现出有益的作用向前。 RHACE2目前在诊所进行了测试，以治疗ARDS和COVID-19受感染患者。使用细胞培养物和器官，来自瑞典的Karolinska研究所和加拿大不列颠哥伦比亚大学（UBC）的研究人员表明，通过添加ACE2的遗传学变体的ACE2变体，称为人重组可溶性可溶性血管紧张素转化酶2（HRSACE2），COVID（HRSACE2），COVID2（HRSACE2），COVID2（HRSACE2），COVID2） -19被阻止进入细胞。该论文发表在细胞中，表明HRSACE2具有SARS-COV-2病毒生长的剂量依赖性作用，并且能够在细胞培养物中降低1,000至5,000倍。尽管具有有益的作用，但Rhace2还是一种糖基化的蛋白与RHACE2的慢性输注有关，导致RHACE226的降解，这对B38-CAP没有观察到。在注入B38-CAP的小鼠的血清中，没有针对B38-CAP可检测到的B38-CAP的抗体。 B38填充渗透的迷你泵的植入显着抑制了有意识的小鼠ANG II诱导的高血压。不影响心率。这些结果表明，B38-CAP拮抗Ang II的加压剂效应。因此，原则研究者期望并建议，用克隆的细菌ACE2受体治疗B38-CAP的类似B38-CAP的酶可能是有希望的CoVID-19感染和肺部损伤，而肺部损伤比BRSACE除了BRSACE和BRSACE 2，预计将使病毒吸引该病毒以外的BRSACE 2将自身固定在拷贝上，而不是实际的细胞上……它使病毒从感染细胞的程度相同，并应导致肺部和其他器官中病毒的生长降低。一项研究表明，重组B38-CAP蛋白在小鼠中下调ANG II水平，并拮抗ANG II诱导的高血压，病理心脏肥大和心肌纤维化。一项研究表明，B38-CAP对没有明显毒性的小鼠压力超负荷引起的心力衰竭的病理有益影响，并且对B38-CAP的预处理显着下调了ANG II注射后5分钟血浆ANG II水平的大量增加，此外对于当前使用的药物来抑制ANG II的生成或信号传导，例如ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，Rhace2蛋白直接对ANG II水平进行直接下调是心血管疾病和其他ANG II中新治疗策略的有前途的候选者之一 - 相关疾病，例如ARDS。另一方面，尽管由于需要哺乳动物细胞表达系统而导致的RHACE2作为蛋白质药物成本，但B38-CAP很容易用大肠杆菌表达系统制备，并且具有成本效益。在疾病模型中，治疗功效和小鼠心力衰竭模型中的毒性较少，需要进一步研究B38-CAP或其他微生物羧肽酶。此外，细菌中的人ACE2样酶可能为一种新的策略铺平道路，以设计新策略，以更好地设计细菌蛋白的进化，以更好地设计和准备重组蛋白药物的制剂，最终，首席研究者期望用ACE2样酶在细菌B38-CAP中使用ACE2样酶进行治疗。在抑制covid -19中与RHACE2的机制相同，而另一种建议的机制是，在人体中细菌B38-CAP注射中ACE2类酶将与人ACE2相同的功能，同时它将抗药地抵抗共峰 - 尖峰蛋白，因为进化离人ACE2太远，人ACE2是covid -19的真实受体-19不是像酶这样的ACE2，并且在我们测试过的三种细菌羧肽酶中，也只有B38-CAP，因此B38-CAP对蛋白水解活性的依赖性依赖于蛋白水解活性。 ，这是ACE2活动的特征。 B38-CAP也显示出pH值为7.5等于RHACE2。在加法中，MLN-4760的IC50在RHACE2和B38-CAP之间也等效。尽管B38-CAP表现出与RHACE2非常相似的蛋白水解活性，但两种酶之间的底物特异性似乎有所不同，因此，首席研究员还期望像酶这样的B38-CAP ACE2（像酶）可能不会被Covid -19 Spike蛋白所识别，但同样的是。除了调节人ACE2之外，它将发挥人类ACE2的相同功能，这是Covid -19的真实受体

COVID -19的ACE2受体的阻断，这是它的真实受体

异维诺蛋白（13CIS RA）可能能够通过通过shRNA靶向ACE2基因表达的shRNA来抑制2019年的2019年进入2019年，这是以下讨论：

由SARS-COV-2引起的Covid-19-19造成的大流行感染了2000万人，造成150,000多人死亡。病毒进入所需的关键宿主细胞蛋白是血管紧张素转换酶2（ACE2），其表达在许多组织中都得到了证明，包括肺，口腔粘膜，心脏，肾脏，肾脏，内皮和皮肤的肺泡上皮II型细胞。表达ACE2的细胞可以充当家居细胞，并且容易发生SARS-COV-2感染，作为ACE2受体，可以促进细胞病毒的进入和复制。一项研究表明，高血压和糖尿病患者可能患有SARS-COV-2感染的风险更高，因为这些患者通常接受ACE抑制剂（ACEIS）或Angiotensin II II型受体阻滞剂（ARB）治疗，这些患者已曾经是已有的。先前建议增加ACE2表达。在Sinha等人的另一项研究中，他分析了在细胞系中用于20,000多个小分子的细胞系的公开连通性图（CMAP）数据集，用于药物治疗，同维诺诺蛋白是ACE 2受体的最强下调剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid- 19通过对基于目标的虚拟配体筛查作为主要研究者在此之前讨论的治疗（13CRA）是ACE2的最强下调节剂。主要研究者预计13CRA可以抑制和下调ACE2的表达，这表明其在防止Covid 2019进入宿主细胞的治疗潜力。

• 实验：实验：RBACE2组加雾化的异维使用
  RBACE2 0.4 mg/kg IV竞标7天（未盲）加上2种分剂量的逐渐燃烧的1个渐进式视黄酸，从0.2 mg/kg/day增加到4 mg/kg/day，in Haled in Haled in Haled 13 CIS视黄酸治疗14天
  干预：组合产品：重组细菌ACE2受体类似B38 -CAP（RBACE2）的酶，加雾化13顺式涂层。
• 没有干预：没有干预：对照组
  护理标准;没有安慰剂

纳入标准：

1.实验室诊断：

PCR证实的成年纱丽患者2019-NCOV感染；淋巴细胞的绝对值<0。6x109/L;严重的呼吸衰竭在48小时内需要入院ICU。 （严重的呼吸衰竭定义为PAO2/FIO2 <200 mmHg，并得到正压机械通气的支持（包括非侵入性和侵入性机械通气，PEEP> = 5cmH2O））

排除标准：

• 年龄<18岁；年龄> 80岁
• 怀孕或母乳喂养的女人
• ICF前30天内的其他治疗临床试验的患者
• 在ICF之前的7天内接受其他任何ACE抑制剂（ACEI），血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗
• 慢性免疫抑制：当前的自身免疫性疾病或ICF前30天内接受免疫疗法的患者
• 血液系统恶性肿瘤（淋巴瘤，白血病，骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤）
• 其他患者特征（认为与潜在的共同-19无关），预后非常差（例如，严重的肝衰竭和ECT）
• 已知对研究药物或与肾素 - 血管紧张素系统（RAS）有关的成分的过敏，或与多种药物的频繁和/或严重的过敏反应
• 由调查人员判断的其他不受控制的疾病
• 体重≥85公斤
• 高胆固醇血症
• 高甘油三酯血症
• 肝病
• 肾脏疾病
• Sjögren综合征
• 怀孕
• 哺乳
• 抑郁症
• 荷尔蒙避孕或宫内装置的禁忌症。
• 自身免疫性疾病疾病是器官，骨髓或造血干细胞移植的病史
• 接受抗HCV治疗的患者
• 一只眼睛永久失明
• 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎15-90天的视网膜脱离或眼科手术
• 有能力的医生认为参加研究不合适

• 随着时间的流逝，病毒载荷[时间范围：14天]
  随着时间的推移，比较两组之间的病毒载荷。
• P/F比随时间时间[时间范围：14天]
  PAO2/FIO2比率
• 顺序器官故障评估评分（SOFA得分）随时间时间[时间范围：14天]
  沙发，包括评估呼吸道，血液，肝脏，循环，神经，肾脏，从每个系统中的0到4分，得分越高，较高的结果意味着较差的结果。
• 肺严重程度指数（PSI）[时间范围：14天]
• 胸部随时间的图像检查[时间范围：14天]
  基于放射科医生对炎症性渗出性疾病的评估，类别如下：显着改善，部分改善，没有改善，部分渗出量的增加，渗出量的显着增加，无法判断。
• 发展成为重症或死亡的受试者的比例[时间范围：14天]
• 从初次剂量到正常或轻度肺炎的时间[时间范围：14天]
• T淋巴细胞随时间计数[时间范围：14天]
• C反应性蛋白水平随时间时间[时间范围：14天]
• 血管紧张素II（ANG II）随时间变化[时间范围：14天]
• 血管紧张素1-7（ANG 1-7）随时间变化[时间范围：14天]
• 血管紧张素1-5（ANG 1-5）随时间变化[时间范围：14天]
• 肾素随时间变化[时间范围：14天]
• 醛固酮随时间变化[时间范围：14天]
• 血管紧张素转换酶（ACE）随时间变化[时间范围：14天]
• 白介素6（IL-6）随时间变化[时间范围：14天]
• 可溶性肿瘤坏死因子受体II型（STNFRII）随时间变化[时间范围：14天]
• 纤溶酶原激活剂抑制剂类型1（PAI-1）随时间变化[时间范围：14天]
• von Willebrand因子（VWF）随时间变化[时间范围：14天]
• 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）随时间变化[时间范围：14天]
• 晚期糖基化终产物（SRAGE）的可溶受体随时间变化[时间范围：14天]
• 表面活性剂蛋白-D（SP-D）随时间变化[时间范围：14天]
• 不良事件和严重不良事件的频率[时间范围：14天]

重组细菌ACE2受体的结合 - B38-CAP和异维诺蛋白的酶可能是有希望的Covid-19感染和肺部损伤 - 比重组人ACE 2

Mahmoud Elkazzaz1

1化学和生物化学科学学院，达米埃塔大学科学学院，埃及。

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

B38-CAP是一种细菌衍生的类似ACE2样酶，可抑制高血压和心脏功能障碍血管紧张素转换酶2（ACE2）（ACE2）与心血管生理学和病理学非常重要，并且目前对临床评估以治疗急性肺衰竭。在这里，我们表明B38-CAP是一种衍生自Paenibacillus sp的羧肽酶。 B38是一种类似ACE2的酶，可降低小鼠血管紧张素II水平。在蛋白质3D结构分析中，B38-CAP同源物与具有低序列同一性的哺乳动物ACE2具有结构相似性。一项研究表明，细菌B38-CAP作为ACE2样羧肽酶，表明进化已将细菌羧肽酶塑造为人ACE2样酶。细菌工程可用于设计改进的蛋白质药物，以进行高血压和心力衰竭。 B38-CAP的预处理明显下降，除了当前使用的药物抑制ANG II产生或信号传导外，ANG II注射后5分钟的血浆ANG II水平大量增加，例如ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，直接下降 - Rhace2蛋白对ANG II水平的调节是心血管疾病和其他与ANG II相关疾病的新治疗策略的有前途的候选者之一，例如ARDS。另一方面，尽管由于需要哺乳动物细胞表达系统而导致的RHACE2作为蛋白质药物成本，但B38-CAP很容易用大肠杆菌表达系统制备，并且具有成本效益。在疾病模型中，治疗功效和小鼠心力衰竭模型中的毒性较少，需要进一步研究B38-CAP或其他微生物羧肽酶。最终，主要研究人员预计，用细菌B38-CAP的ACE2样酶预期会像人ACE2一样有效工作，并且将使肺部细胞从covid-19抑制作用和降低ACE2的调节，因为Covid-19与人ACE2结合，因此可以节省肺细胞。下调对其进行调节，该受体对于肺细胞的存活和功能非常重要，因此，主要研究者还期望像酶这样的B38 -CAP ACE2像酶一样可以被Covid -19 Spike蛋白识别，因为进化距人类ACE2太远了人ACE2是covid -19不是酶的真实受体在超过20,000个小分子的细胞系中，用于药物治疗的转录组谱，异维使用素是ACE 2受体的最强下调节剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid-通过进行基于目标的虚拟配体筛选进行19处理。因此，首席研究员预计对互联的强烈抑制-1 19感染，并通过用ACE2（如酶和异维诺蛋白）处理肺细胞从严重攻击中拯救了肺细胞

关键字：2019年Covid，异托摩酸，B38 -CAP，细菌ACE2受体类似酶，RHACE226。

这是一项小型试点研究，研究是否有任何功效信号值得进行更大的2B期试验，还是任何表明不应进行此类试验的伤害。预计它将在主要终点产生统计学意义的结果。研究人员将检查所有生物学，生理和临床数据，以确定是否有必要进行2B期试验。

• 仅接受至少4剂活性组合药物的患者，仅对患者进行初级疗效分析。所有接受至少一剂活性药物的患者将进行安全分析。它计划入学超过或等于24名COVID-19的受试者。预计每组至少有12名可评估的患者。
• 实验组：0.4 mg/kg IV竞标7天（未盲）加上2种分剂量的逐渐燃烧的1个渐进式视黄酸，增加0.2 mg/kg/day至4 mg/kg/day，inhaled inhaled inhaled inhaled isotretorinoin Atheraption持续14天和14天和护理对照组：护理标准干预持续时间：最多14天的治疗无计划的临时分析。

重组细菌ACE2受体的结合 - B38-CAP和异托摩酸的类酶可能是有希望的Covid-19感染和肺损伤，预防药物比重组人ACE2更好地预防药物

Mahmoud Elkazzaz1

1化学和生物化学科学学院，达米埃塔大学科学学院，埃及。

___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

介绍

血管紧张素转化酶-2（ACE2）受体介导进入三种冠状病毒菌株的细胞：SARS-COV，NL63和SARS-COV-2。 ACE2受体无处不在，并且在心脏，血管，肠道，肺（尤其是在2型肺细胞和巨噬细胞中），肾脏，睾丸和脑中广泛表达。 ACE2主要与细胞膜结合，仅以可溶性形式出现在循环中。膜结合和可溶性ACE2的重要有益功能是血管紧张素II降解为血管紧张素1-7。因此，ACE2受体限制了血管紧张素II与AT1受体的结合引起的几种有害作用，其中包括血管收缩，增强的炎症和血栓形成' target='_blank'>血栓形成。血管紧张素1-7的产生增加还通过与G蛋白偶联MAS受体结合而触发了反调节性保护作用。不幸的是，SARS-COV2通过膜融合进入细胞的细胞融合显着下调ACE2受体，而这些受体在膜的外部部位的催化作用损失。据报道，增加的肺部炎症和凝结是通过ACE→血管紧张素II→AT1受体轴增强和无反应血管紧张素II作用的不良影响。感染SARS-COV-2的患者的临床报道表明，与感染和严重程度有关（即，年龄，年龄，高血压，糖尿病，心血管疾病）的多种特征具有不同程度的ACE2缺乏症。我们认为，与上述条件相关的基线ACE2缺乏症患者，由病毒侵袭引起的ACE2下调可能尤其有害。病毒侵袭后的额外ACE2缺乏可能会扩大“不良” ACE→血管紧张素II→AT1受体轴与“保护性” ACE2→Angiotensin1-7→Mas受体轴之间的失调。在肺部，这种失调将有利于由局部血管紧张素II多动触发的炎症和血栓形成' target='_blank'>血栓形成过程的进展，而血管紧张素1-7无反抗。在这种情况下，重组BRACE2可能是SARS-COV-2感染患者的有希望的治疗方法。

通过B38-CAP ACE2营救肾素 - 血管紧张素系统（RAS），该系统是细菌衍生的ACE2样酶

根据先前的研究数据，B38-CAP衍生的类似ACE2样酶的预期益处表明，B38-CAP衍生的ACE2类酶将具有与人ACE2相同的功能，同时它将抵抗Covid-Spike蛋白，因为进化论它离人类ACE2太远了，人类ACE2是Covid -19不是像酶的ACE2的真实受体，这对以下内容进行了讨论：

B38-CAP是一种细菌衍生的类似ACE2样酶，可抑制高血压和心脏功能障碍血管紧张素转换酶2（ACE2）（ACE2）与心血管生理学和病理学非常重要，并且目前对临床评估以治疗急性肺衰竭。在这里，我们表明B38-CAP是一种衍生自Paenibacillus sp的羧肽酶。 B38是一种类似ACE2的酶，可降低小鼠血管紧张素II水平。在蛋白质3D结构分析中，B38-CAP同源物与具有低序列同一性的哺乳动物ACE2具有结构相似性。在体外，重组B38-CAP蛋白催化血管紧张素II与血管紧张素1-7以及其他已知的ACE2靶肽的转化。用B38-CAP抑制血管紧张素II诱导的高血压，心脏肥大和纤维化的治疗。此外，B38-CAP抑制压力超负荷引起的病理肥大，心肌纤维化和心脏功能障碍。我们的数据将细菌B38-CAP识别为ACE2样羧肽酶，表明进化已将细菌羧肽酶塑造为人ACE2样酶。细菌工程可用于设计改进的蛋白质药物，以进行高血压和心力衰竭。相反，与没有膜锚定结构域的重组人ACE2蛋白（RHACE2）相反，已证明在各种动物模型中会在各种动物模型中表现出有益的作用向前。 RHACE2目前在诊所进行了测试，以治疗ARDS和COVID-19受感染患者。使用细胞培养物和器官，来自瑞典的Karolinska研究所和加拿大不列颠哥伦比亚大学（UBC）的研究人员表明，通过添加ACE2的遗传学变体的ACE2变体，称为人重组可溶性可溶性血管紧张素转化酶2（HRSACE2），COVID（HRSACE2），COVID2（HRSACE2），COVID2（HRSACE2），COVID2） -19被阻止进入细胞。该论文发表在细胞中，表明HRSACE2具有SARS-COV-2病毒生长的剂量依赖性作用，并且能够在细胞培养物中降低1,000至5,000倍。尽管具有有益的作用，但Rhace2还是一种糖基化的蛋白与RHACE2的慢性输注有关，导致RHACE226的降解，这对B38-CAP没有观察到。在注入B38-CAP的小鼠的血清中，没有针对B38-CAP可检测到的B38-CAP的抗体。 B38填充渗透的迷你泵的植入显着抑制了有意识的小鼠ANG II诱导的高血压。不影响心率。这些结果表明，B38-CAP拮抗Ang II的加压剂效应。因此，原则研究者期望并建议，用克隆的细菌ACE2受体治疗B38-CAP的类似B38-CAP的酶可能是有希望的CoVID-19感染和肺部损伤，而肺部损伤比BRSACE除了BRSACE和BRSACE 2，预计将使病毒吸引该病毒以外的BRSACE 2将自身固定在拷贝上，而不是实际的细胞上……它使病毒从感染细胞的程度相同，并应导致肺部和其他器官中病毒的生长降低。一项研究表明，重组B38-CAP蛋白在小鼠中下调ANG II水平，并拮抗ANG II诱导的高血压，病理心脏肥大和心肌纤维化。一项研究表明，B38-CAP对没有明显毒性的小鼠压力超负荷引起的心力衰竭的病理有益影响，并且对B38-CAP的预处理显着下调了ANG II注射后5分钟血浆ANG II水平的大量增加，此外对于当前使用的药物来抑制ANG II的生成或信号传导，例如ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，Rhace2蛋白直接对ANG II水平进行直接下调是心血管疾病和其他ANG II中新治疗策略的有前途的候选者之一 - 相关疾病，例如ARDS。另一方面，尽管由于需要哺乳动物细胞表达系统而导致的RHACE2作为蛋白质药物成本，但B38-CAP很容易用大肠杆菌表达系统制备，并且具有成本效益。在疾病模型中，治疗功效和小鼠心力衰竭模型中的毒性较少，需要进一步研究B38-CAP或其他微生物羧肽酶。此外，细菌中的人ACE2样酶可能为一种新的策略铺平道路，以设计新策略，以更好地设计细菌蛋白的进化，以更好地设计和准备重组蛋白药物的制剂，最终，首席研究者期望用ACE2样酶在细菌B38-CAP中使用ACE2样酶进行治疗。在抑制covid -19中与RHACE2的机制相同，而另一种建议的机制是，在人体中细菌B38-CAP注射中ACE2类酶将与人ACE2相同的功能，同时它将抗药地抵抗共峰 - 尖峰蛋白，因为进化离人ACE2太远，人ACE2是covid -19的真实受体-19不是像酶这样的ACE2，并且在我们测试过的三种细菌羧肽酶中，也只有B38-CAP，因此B38-CAP对蛋白水解活性的依赖性依赖于蛋白水解活性。 ，这是ACE2活动的特征。 B38-CAP也显示出pH值为7.5等于RHACE2。在加法中，MLN-4760的IC50在RHACE2和B38-CAP之间也等效。尽管B38-CAP表现出与RHACE2非常相似的蛋白水解活性，但两种酶之间的底物特异性似乎有所不同，因此，首席研究员还期望像酶这样的B38-CAP ACE2（像酶）可能不会被Covid -19 Spike蛋白所识别，但同样的是。除了调节人ACE2之外，它将发挥人类ACE2的相同功能，这是Covid -19的真实受体

COVID -19的ACE2受体的阻断，这是它的真实受体

异维诺蛋白（13CIS RA）可能能够通过通过shRNA靶向ACE2基因表达的shRNA来抑制2019年的2019年进入2019年，这是以下讨论：

由SARS-COV-2引起的Covid-19-19造成的大流行感染了2000万人，造成150,000多人死亡。病毒进入所需的关键宿主细胞蛋白是血管紧张素转换酶2（ACE2），其表达在许多组织中都得到了证明，包括肺，口腔粘膜，心脏，肾脏，肾脏，内皮和皮肤的肺泡上皮II型细胞。表达ACE2的细胞可以充当家居细胞，并且容易发生SARS-COV-2感染，作为ACE2受体，可以促进细胞病毒的进入和复制。一项研究表明，高血压和糖尿病患者可能患有SARS-COV-2感染的风险更高，因为这些患者通常接受ACE抑制剂（ACEIS）或Angiotensin II II型受体阻滞剂（ARB）治疗，这些患者已曾经是已有的。先前建议增加ACE2表达。在Sinha等人的另一项研究中，他分析了在细胞系中用于20,000多个小分子的细胞系的公开连通性图（CMAP）数据集，用于药物治疗，同维诺诺蛋白是ACE 2受体的最强下调剂。另一方面，他们在CMAP中发现了6种药物，目前正在临床试验中研究COVID-19（氯喹，Thloryomide，thalidomide，甲基丙醇酮，氯萨坦，洛帕纳维尔和利托纳维尔，clinicaltrials.gov）此外，另一项研究表明，异维诺蛋白是一种潜在的蛋白酶（PLPRO）抑制剂，它是由SARS-COV-2基因编码的蛋白质，并被认为是应在共vid- 19通过对基于目标的虚拟配体筛查作为主要研究者在此之前讨论的治疗（13CRA）是ACE2的最强下调节剂。主要研究者预计13CRA可以抑制和下调ACE2的表达，这表明其在防止Covid 2019进入宿主细胞的治疗潜力。

• 实验：实验：RBACE2组加雾化的异维使用
  RBACE2 0.4 mg/kg IV竞标7天（未盲）加上2种分剂量的逐渐燃烧的1个渐进式视黄酸，从0.2 mg/kg/day增加到4 mg/kg/day，in Haled in Haled in Haled 13 CIS视黄酸治疗14天
  干预：组合产品：重组细菌ACE2受体类似B38 -CAP（RBACE2）的酶，加雾化13顺式涂层。
• 没有干预：没有干预：对照组
  护理标准;没有安慰剂

纳入标准：

1.实验室诊断：

PCR证实的成年纱丽患者2019-NCOV感染；淋巴细胞的绝对值<0。6x109/L;严重的呼吸衰竭在48小时内需要入院ICU。 （严重的呼吸衰竭定义为PAO2/FIO2 <200 mmHg，并得到正压机械通气的支持（包括非侵入性和侵入性机械通气，PEEP> = 5cmH2O））

排除标准：

• 年龄<18岁；年龄> 80岁
• 怀孕或母乳喂养的女人
• ICF前30天内的其他治疗临床试验的患者
• 在ICF之前的7天内接受其他任何ACE抑制剂（ACEI），血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗
• 慢性免疫抑制：当前的自身免疫性疾病或ICF前30天内接受免疫疗法的患者
• 血液系统恶性肿瘤（淋巴瘤，白血病，骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤）
• 其他患者特征（认为与潜在的共同-19无关），预后非常差（例如，严重的肝衰竭和ECT）
• 已知对研究药物或与肾素 - 血管紧张素系统（RAS）有关的成分的过敏，或与多种药物的频繁和/或严重的过敏反应
• 由调查人员判断的其他不受控制的疾病
• 体重≥85公斤
• 高胆固醇血症
• 高甘油三酯血症
• 肝病
• 肾脏疾病
• Sjögren综合征
• 怀孕
• 哺乳
• 抑郁症
• 荷尔蒙避孕或宫内装置的禁忌症。
• 自身免疫性疾病疾病是器官，骨髓或造血干细胞移植的病史
• 接受抗HCV治疗的患者
• 一只眼睛永久失明
• 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎15-90天的视网膜脱离或眼科手术
• 有能力的医生认为参加研究不合适