• 总生存期[时间范围：从任何原因 /随访到70 pfs的时间到死亡的时间，估计长达51个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的总体生存期与Nivolumab和ipilimumab的总生存期。
• ORR每循环1.1 [时间范围：从第一个ORR或任何原因死亡的时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的客观响应率（ORR）与Nivolumab和ipilimumab结合使用与Nivolumab和ipilimumab的客观响应率（ORR）。
• DOR Per Recist 1.1 [时间范围：从第一个CR或PR到PD到PD或任何原因的死亡时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的响应持续时间与Nivolumab和ipilimumab结合使用，与Nivolumab和ipilimumab的反应持续时间。
• 评估不良事件，生命体征，实验室评估和ECOG绩效状况[时间范围：从随机到终止的时间，估计长达27个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的安全性与Nivolumab和ipilimumab的安全性。将通过治疗组进行描述和总结安全部门，将参与者数量与观察和基线的变化以及与AES，死亡，生命体征（重量（kg），收缩压和舒张压（MMHG）（MMHG）相关的每次访问中的变化）进行描述性（MMHG），脉搏率（脉搏率）（ BPM），体温（°C）），实验室评估和ECOG性能状态（0级-5级）。

• 总生存期[时间范围：从任何原因 /随访到70 pfs的时间到死亡的时间，估计长达27个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的总体生存期与Nivolumab和ipilimumab的总生存期。
• ORR每循环1.1 [时间范围：从第一个ORR或任何原因死亡的时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的客观响应率（ORR）与Nivolumab和ipilimumab结合使用与Nivolumab和ipilimumab的客观响应率（ORR）。
• DOR Per Recist 1.1 [时间范围：从第一个CR或PR到PD到PD或任何原因的死亡时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的响应持续时间与Nivolumab和ipilimumab结合使用，与Nivolumab和ipilimumab的反应持续时间。
• 评估不良事件，生命体征，实验室评估和ECOG绩效状况[时间范围：从随机到终止的时间，估计长达27个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的安全性与Nivolumab和ipilimumab的安全性。将通过治疗组进行描述和总结安全部门，将参与者数量与观察和基线的变化以及与AES，死亡，生命体征（重量（kg），收缩压和舒张压（MMHG）（MMHG）相关的每次访问中的变化）进行描述性（MMHG），脉搏率（脉搏率）（ BPM），体温（°C）），实验室评估和ECOG性能状态（0级-5级）。

这是一项随机开放的标签研究，旨在研究UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab联合使用的功效和安全性，作为成年患者的第一线治疗组织学证实的不可切除的转移性黑色素瘤。

实验组中的患者将在4个周期的Nivolumab和ipilimumab周期内接受8次UV1疫苗接种。对照组中的患者将接受4个周期的Nivolumab和ipilimumab。两臂的患者将在最后剂量的诱导治疗后6周开始维持治疗，每4周的Nivolumab以480毫克的剂量开始维持治疗。

所有患者将被跟进直到死亡或研究结束。

• 生物学：UV1
  UV1疫苗（300μg）将在皮内注射。
• 生物学：Sargramostim
  sargramostim（75μg）用作疫苗佐剂。
  其他名称：leukine
• 生物学：ipilimumab
  根据标签对ipilimumab进行剂量。
  其他名称：Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  nivolumab根据标签进行给药。
  其他名称：opdivo

• 实验：UV1疫苗接种 + Nivolumab和ipilimumab
  UV1疫苗接种 + Nivolumab和ipilimumab
  干预措施：

  • 生物学：UV1
  • 生物学：Sargramostim
  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
• 主动比较器：Nivolumab和ipilimumab
  Nivolumab和ipilimumab
  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab

纳入标准：

1. 签署ICF时至少18岁的男性或女性患者。
2. 组织学确认的诊断不可切除的IIIB D期或不可切除的IV期恶性黑色素瘤。
3. 有资格与Nivolumab和ipilimumab结合治疗。
4. ECOG性能状态为0或1。

5. 如以下实验室值所示，足够的器官功能：

   血液学

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1,500/µl
   2. 血小板计数≥100x 103/µl
   3. 血红蛋白≥9g/dL或≥5.5.6mmol/l肾
   4. 肌酐≤1.5x正常（ULN）肝的上限
   5. 总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤LULN的总胆红素水平> 1.5 ULN
   6. 天冬氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸草乙酰乙酰氨基氨基酶和丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙氨酸转氨酶转氨酶≤2.5x ULN的患者liver spriveasis或≤5x uln的患者liver liver转移患者的患者≤2.5x ULN。
6. 具有性活跃的具有生育潜力的女性的男性患者必须同意使用适当的避孕方法。
7. 生育潜力（WOCBP）的妇女必须患有负尿液或血清/血浆妊娠试验。
8. WOCBP必须使用足够的避孕。

排除标准：

1. 除非在随机分组前至少2年进行经过仔细治疗和完全缓解，否则先前的非黑色素瘤恶性肿瘤。先前经过治疗的皮肤的基础或鳞状细胞癌，癌的原位癌或乳腺癌的癌或其他原位癌症的患者被允许自治疗以来经过的时间如何。还允许患有先前完全切除的恶性黑色素瘤的患者。
2. 已知的脑转移或瘦脑转移。如果患者患有神经系统症状，表明脑转移，则应进行脑MRI。
3. 诊断为紫菜叶或眼部黑色素瘤。
4. 已知病史或任何活跃的非感染性肺炎的证据。
5. 纽约心脏协会历史3-4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心肌梗塞的历史在开始归纳治疗后的6个月内。
6. 需要全身治疗的主动感染。
7. 免疫缺陷的诊断。
8. 对Nivolumab，ipilimumab，Sargramostim或其赋形剂的严重超敏反应的已知史。
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。
10. B表面抗原反应性或活性丙型肝炎的病史或活性丙型肝炎（乙型肝炎病毒抗体）。
11. 母乳喂养的女性。
12. 对不可切除的IIIB D或无法切除的IV期恶性黑色素瘤的全身治疗。
13. 全身性皮质类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松或同等剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在首次诱导治疗之前的7天内。
14. 在诱导治疗开始前30天内，接收活疫苗。
15. 在第一次诱导治疗后的4周内接受任何其他研究治疗。

• 总生存期[时间范围：从任何原因 /随访到70 pfs的时间到死亡的时间，估计长达51个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的总体生存期与Nivolumab和ipilimumab的总生存期。
• ORR每循环1.1 [时间范围：从第一个ORR或任何原因死亡的时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的客观响应率（ORR）与Nivolumab和ipilimumab结合使用与Nivolumab和ipilimumab的客观响应率（ORR）。
• DOR Per Recist 1.1 [时间范围：从第一个CR或PR到PD到PD或任何原因的死亡时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的响应持续时间与Nivolumab和ipilimumab结合使用，与Nivolumab和ipilimumab的反应持续时间。
• 评估不良事件，生命体征，实验室评估和ECOG绩效状况[时间范围：从随机到终止的时间，估计长达27个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的安全性与Nivolumab和ipilimumab的安全性。将通过治疗组进行描述和总结安全部门，将参与者数量与观察和基线的变化以及与AES，死亡，生命体征（重量（kg），收缩压和舒张压（MMHG）（MMHG）相关的每次访问中的变化）进行描述性（MMHG），脉搏率（脉搏率）（ BPM），体温（°C）），实验室评估和ECOG性能状态（0级-5级）。

• 总生存期[时间范围：从任何原因 /随访到70 pfs的时间到死亡的时间，估计长达27个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的总体生存期与Nivolumab和ipilimumab的总生存期。
• ORR每循环1.1 [时间范围：从第一个ORR或任何原因死亡的时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的客观响应率（ORR）与Nivolumab和ipilimumab结合使用与Nivolumab和ipilimumab的客观响应率（ORR）。
• DOR Per Recist 1.1 [时间范围：从第一个CR或PR到PD到PD或任何原因的死亡时间，估计长达27个月。这是给出的
  将UV1疫苗接种的响应持续时间与Nivolumab和ipilimumab结合使用，与Nivolumab和ipilimumab的反应持续时间。
• 评估不良事件，生命体征，实验室评估和ECOG绩效状况[时间范围：从随机到终止的时间，估计长达27个月]
  将UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab结合使用的安全性与Nivolumab和ipilimumab的安全性。将通过治疗组进行描述和总结安全部门，将参与者数量与观察和基线的变化以及与AES，死亡，生命体征（重量（kg），收缩压和舒张压（MMHG）（MMHG）相关的每次访问中的变化）进行描述性（MMHG），脉搏率（脉搏率）（ BPM），体温（°C）），实验室评估和ECOG性能状态（0级-5级）。

这是一项随机开放的标签研究，旨在研究UV1疫苗接种与Nivolumab和ipilimumab联合使用的功效和安全性，作为成年患者的第一线治疗组织学证实的不可切除的转移性黑色素瘤。

实验组中的患者将在4个周期的Nivolumab和ipilimumab周期内接受8次UV1疫苗接种。对照组中的患者将接受4个周期的Nivolumab和ipilimumab。两臂的患者将在最后剂量的诱导治疗后6周开始维持治疗，每4周的Nivolumab以480毫克的剂量开始维持治疗。

所有患者将被跟进直到死亡或研究结束。

• 生物学：UV1
  UV1疫苗（300μg）将在皮内注射。
• 生物学：Sargramostim
  sargramostim（75μg）用作疫苗佐剂。
  其他名称：leukine
• 生物学：ipilimumab
  根据标签对ipilimumab进行剂量。
  其他名称：Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  nivolumab根据标签进行给药。
  其他名称：opdivo

• 实验：UV1疫苗接种 + Nivolumab和ipilimumab
  UV1疫苗接种 + Nivolumab和ipilimumab
  干预措施：

  • 生物学：UV1
  • 生物学：Sargramostim
  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab
• 主动比较器：Nivolumab和ipilimumab
  Nivolumab和ipilimumab
  干预措施：

  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab

纳入标准：

1. 签署ICF时至少18岁的男性或女性患者。
2. 组织学确认的诊断不可切除的IIIB D期或不可切除的IV期恶性黑色素瘤。
3. 有资格与Nivolumab和ipilimumab结合治疗。
4. ECOG性能状态为0或1。

5. 如以下实验室值所示，足够的器官功能：

   血液学

   1. 绝对中性粒细胞计数≥1,500/µl
   2. 血小板计数≥100x 103/µl
   3. 血红蛋白≥9g/dL或≥5.5.6mmol/l肾
   4. 肌酐≤1.5x正常（ULN）肝的上限
   5. 总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤LULN的总胆红素水平> 1.5 ULN
   6. 天冬氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸草乙酰乙酰氨基氨基酶和丙氨酸氨基转移酶/血清谷氨酸丙氨酸转氨酶转氨酶≤2.5x ULN的患者liver spriveasis或≤5x uln的患者liver liver转移患者的患者≤2.5x ULN。
6. 具有性活跃的具有生育潜力的女性的男性患者必须同意使用适当的避孕方法。
7. 生育潜力（WOCBP）的妇女必须患有负尿液或血清/血浆妊娠试验。
8. WOCBP必须使用足够的避孕。

排除标准：

1. 除非在随机分组前至少2年进行经过仔细治疗和完全缓解，否则先前的非黑色素瘤恶性肿瘤。先前经过治疗的皮肤的基础或鳞状细胞癌，癌的原位癌或乳腺癌的癌或其他原位癌症的患者被允许自治疗以来经过的时间如何。还允许患有先前完全切除的恶性黑色素瘤的患者。
2. 已知的脑转移或瘦脑转移。如果患者患有神经系统症状，表明脑转移，则应进行脑MRI。
3. 诊断为紫菜叶或眼部黑色素瘤。
4. 已知病史或任何活跃的非感染性肺炎的证据。
5. 纽约心脏协会历史3-4级心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或心肌梗塞的历史在开始归纳治疗后的6个月内。
6. 需要全身治疗的主动感染。
7. 免疫缺陷的诊断。
8. 对Nivolumab，ipilimumab，Sargramostim或其赋形剂的严重超敏反应的已知史。
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。
10. B表面抗原反应性或活性丙型肝炎的病史或活性丙型肝炎（乙型肝炎病毒抗体）。
11. 母乳喂养的女性。
12. 对不可切除的IIIB D或无法切除的IV期恶性黑色素瘤的全身治疗。
13. 全身性皮质类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松或同等剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在首次诱导治疗之前的7天内。
14. 在诱导治疗开始前30天内，接收活疫苗。
15. 在第一次诱导治疗后的4周内接受任何其他研究治疗。