• 第1阶段：具有一个或多个治疗的紧急不良事件的参与者百分比（TEAES）[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。将TEAE定义为在接受研究药物的第一次剂量后，最后剂量的研究药物或直到开始随后的抗肿瘤治疗后30天，将其定义为AE。
• 阶段1：剂量限制毒性（DLT）的参与者人数[时间范围：到周期1（每个周期为21天）]
  DLT使用国家癌症研究所的不良事件公共术语标准（NCI CTCAE），v5.0 AS：任何5级AE，4级AE，4级血液学AE，血小板计数<10.0 x10^9/L中性粒细胞减少症（绝对嗜中性粒细胞计数<1.0×10^9/L）发烧和/或感染]，3级血小板减少症持续时间超过14天，或伴有2级出血或需要输血，3级3级免疫相关的不良事件，例如心收膜炎等不良事件，肺炎，心脏毒性，肝炎或神经毒性，> = = 3级非血液学毒性，2级非血液学毒性与研究药物和剂量限制相关，由于缺乏足够的适当治疗恢复，使周期2的启动延迟了14天以上 - 由于与治疗相关的AES，在周期1中相关的血液学或非语言毒性或错过的> = 1剂量的TAK-981剂量或计划的pembrolizumab剂量。
• 第1阶段：3级或更高级治疗紧急不良事件的参与者人数（TEAES）[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。将TEAE定义为在接受研究药物的第一次剂量后，最后剂量的研究药物或直到开始随后的抗肿瘤治疗后30天，将其定义为AE。 AE将使用NCI CTCAE 5.0进行分级。
• 阶段1：一个或多个严重不良事件的参与者人数（SAE）[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。 SAE是导致死亡的任何不愉快的医疗事件；威胁生命；需要住院住院或目前住院的延长；导致持续或严重的残疾/丧失能力；是先天性异常/出生缺陷，还是一项在医学上重要的事件，可能不会立即威胁生命或导致死亡或住院，但可能会危害参与者，或者可能需要干预以防止上述定义中列出的其他结果之一，或者涉及可疑通过传染剂的药物传播。
• 第1阶段：带有一个或多个茶水的参与者数量，导致剂量修改和治疗中断[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。将TEAE定义为在接受研究药物的第一次剂量后，最后剂量的研究药物或直到开始随后的抗肿瘤治疗后30天，将其定义为AE。
• 阶段1：具有临床意义的实验室值的参与者人数[时间范围：长达48个月]
  实验室参数包括临床化学，血液学和尿液分析的参数。
• 第2阶段：研究人员根据Recist评估的总体响应率（ORR），版本1.1 [时间范围：最多48个月]
  ORR被定义为根据实体瘤（RECIST）v1.1的响应评估标准，在研究过程中实现完全响应（CR）和部分响应（由研究者确定）的参与者的百分比。 CR被定义为所有靶病变的消失； PR定义为靶病变的直径（SOD）总和至少减少30％。

• 阶段2：CMAX：TAK-981的最大观察血浆浓度[时间框架：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（最多24小时） - 剂量;第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：TMAX：TAK-981达到最大等离子体浓度（CMAX）的时间[时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（上）到24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：拍卖：在TAK-981的给药间隔内，等离子体浓度时间曲线的面积从时间0到时间t [时间范围：周期1（每个周期为21天）。 - 剂量和多个时间点（最多24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：AUC∞：等离子体浓度时间曲线从时间0到无穷大的面积为TAK-981 [时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、4和11天，预剂量和在剂量后多个时间点（最多24小时）；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：T1/2Z：TAK-981的终端处置阶段半衰期[时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（最多24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：CL：静脉内给药后TAK-981的总清除率[时间范围：周期1（每个周期为21天），第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（最多24小时） -剂量;第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：VSS：静脉内给药后稳态分布量[时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 第2阶段：根据IRECIST修改[时间范围：最多48个月]根据研究人员定义的ORR
  ORR被定义为根据RECIST工作组制定的共识指南，在研究过程中获得完全响应（CR）和部分响应（由研究者确定）的参与者的百分比癌症免疫疗法试验（IRECIST）。 CR被定义为所有靶病变的消失； PR定义为靶病变的直径（SOD）总和至少减少30％。
• 第2阶段：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多48个月]
  DOR被定义为从第一次记录肿瘤反应对疾病进展（PD）（PD）或从任何原因（以前出现）的死亡的时间（长达大约48个月）。 PD定义为靶病变的最长直径（LD）总和增加了20％，以自治疗开始以来记录的最小总和LD或一个或多个新病变的出现。
• 第2阶段：无进展生存期（PFS）[时间范围：最多48个月]
  PFS定义为从第一次剂量给药日期到PD或死亡的第一个文档或死亡的日期，这是由于首先发生的任何原因而导致的，直到研究结束（长达大约48个月）。 PD定义为靶病变的最长直径（LD）总和增加了20％，以自治疗开始以来记录的最小总和LD或一个或多个新病变的出现。
• 第2阶段：响应时间（TTR）[时间范围：最多48个月]
  TTR定义为从首次研究药物管理日期到首次记录的PR或更高日期（长达48个月）的时间。 PR定义为靶病变的直径（SOD）总和至少减少30％。
• 每个剂量水平的参与者的百分比表明血液中的加合物形成[时间范围：最多48个月]
  将评估血液中TAK-981-SUMO加合物的形成。
• 小型泛素样修饰剂（SUMO）2/3信号的变化百分比为血液[时间范围：最多48个月]
  SUMO途径将在血液中抑制。

在这项研究中测试的药物称为TAK-981。 TAK-981正在测试以治疗选择高级或转移实体瘤的人。该研究将包括剂量升级阶段和剂量膨胀阶段。

该研究将在剂量升级阶段招募约101名患者，大约32名参与者，在剂量扩张阶段的每个队列中，大约有9至23名参与者。参与者将获得升级的TAK-981剂量和固定剂量的pembrolizumab，直到确定RP2D：

•剂量升级：TAK-981 + Pembrolizumab（固定剂量）

一旦确定RP2D，在扩展阶段，精选的高级或转移性实体瘤的参与者将在下面定义的队列中获得TAK-981：

• 扩展阶段：非Quamous NSCLC
• 扩展阶段：宫颈癌
• 膨胀阶段：微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）

这项多中心试验将在全球范围内进行。参加这项研究的总体时间为48个月。参与者将多次访问诊所，并在最后剂量的研究药物后最多12个月内进行无进展的生存随访。

• 药物：TAK-981
  TAK-981 IV输注。
• 药物：Pembrolizumab
  Pembrolizumab IV输注。

• 实验：剂量升级：TAK-981 + Pembrolizumab（固定剂量）
  在每个21天治疗周期中，在第1、4、8和11天，静脉内（IV）输注的起始剂量为40 mg，静脉注射（IV）的起始剂量不断升级，pembrolizumab 200 mg，IV输注每3周一次固定剂量在21天的治疗周期中，直到确定RP2D（最多24个月）。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：剂量膨胀阶段：非量子NSCLC
  在每个21天治疗周期中，在第1、4、4、8和11的非Quamous非小细胞肺癌（NSCLC）参与者中，在RP2D AS IV输注的TAK-981 AS IV输注。在21天治疗周期中，MG IV输注每3周一次固定剂量，最多24个月。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：剂量扩张阶段：宫颈癌
  在RP2D的TAK-981 AS在第1、4、8和11的参与者在每个21天治疗周期中的宫颈癌参与者中输注的TAK-981，疾病进展或12个月，Pembrolizumab 200 mg iv iv iv次固定剂量在21天治疗周期中最多24个月。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：剂量膨胀阶段：MSS-CRC
  RP2D的TAK-981 AS AS IV AS IV输注在患有微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）的参与者中，在每个21天治疗周期中，第1、4、8和11天，在疾病进展或12个月之前，Pembrolizumab 200 mg IV IV液在21天治疗周期中，每3周固定剂量最多24个月。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab

纳入标准：

1. 如下所示，有组织学或细胞学上有记录的，高级（转移和/或无法切除的）癌症，该癌症是无法治愈的，并且先前的标准一线治疗失败了：注意：先前的新辅助治疗或初始治疗中包括的新辅助治疗或辅助治疗可能不会首先被视为 - 或以后的护理水平治疗标准，除非在当前肿瘤复发之前少于12个月完成此类治疗。

   A.非Quamous非小细胞肺癌（NSCLC）的进展到不超过1个先前的全身免疫检查点抑制剂（CPI）/抗程序性细胞死亡蛋白1/配体（PD-1/L1） - 含有耐受的疗法。在第2阶段中，非Quamous NSCLC参与者必须在使用一线CPI/抗PD-（1/L1）携带治疗的前5个月内显示出肿瘤进展的证据。

   注意：患有已知驱动突变/基因组畸变的参与者（例如表皮生长因子受体[EGFR]，B-RAF原始癌基因突变V600E [BRAF V600E]和ROS ROS-原始癌基因1 [ROS1]敏化突变，神经亲子受体受体酪氨酸酶酪氨酸激酶[ NRTK]基因融合和肿瘤淋巴瘤激酶[ALK]重排）还必须在接受市售的靶向疗法治疗后还显示出进行性疾病。

   B. cpi宫颈癌（鳞状细胞癌，子宫颈腺瘤腺瘤或腺癌）的参与者，他们接受了反复发生或IVB宫颈癌的先前全身治疗。注意：以下宫颈肿瘤不符合资格：最小的偏离/腺瘤恶性肿瘤，胃型腺癌，透明细胞癌和中肾癌。通过病理报告需要对原始原发性肿瘤的组织学确认。注意：一线治疗必须由含铂的双重脚本组成。与原发性放射线同时施用的化学疗法（例如，每周顺铂）不被视为全身化疗方案。

   C. cpi-neïve的微卫星稳定 - 色直肠癌（MSS-CRC）参与者，他们的进步不超过3种化疗方案。

   注意：如果指示，参与者必须先接受氟吡啶氨酸，奥沙利铂和含Irinotecan的方案的治疗。

2. 基于Recist，1.1版，至少有1个放射学测量病变。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的肿瘤病变可测量。
3. 在东部合作组（ECOG）绩效量表上，性能状态为0或1。
4. 使心室射血分数（LVEF）≥40％；通过超声心动图（ECHO）或多门获得采集（MUGA）扫描测量。
5. 已经从与以前的治疗相关的所有毒性中恢复到1级或基线，或者以后遗症的毒性确定。注意：允许使用神经病变≤2，任何级别的脱发或自身免疫性内分泌病。
6. 如下所述，演示足够的器官功能：

A.血小板计数≥75.0×10^9/lb绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×10^9/LC血红蛋白≥85g/L（评估前的红细胞[RBC]输血≥14天）。

D.使用Cockcroft-Gault公式≥45ml/分钟的估计肌酐清除率，其血清肌酐浓度高于正常（ULN）的参与者。

E.天冬氨酸氨基转移酶（AST，GOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT，GPT，GPT）≤3.0×ULN;胆红素≤1.5×ULN。吉尔伯特综合症的参与者根据研究人员和医疗监测仪之间的讨论，可能具有胆红素水平> 1.5×ULN。

排除标准：

1. 在治疗开始前已接受延长的场放疗≤4周（胸部或脑外部受损有限的场辐射≤7天）。
2. 有不受控制的脑转移病史（在4周内成像进展的证据和/或尚未恢复基线的神经系统症状）。只要在放射学上稳定，就允许患有治疗的脑转移的参与者，而在第一次剂量的研究治疗前至少14天，至少在至少14天内不需要类固醇治疗，而无需进行至少4周的进展证据。注意：对于无症状的参与者，不需要筛选大脑成像。
3. 在过去的三年内第二种恶性肿瘤，除了治疗的基底细胞或局部鳞状皮肤癌，局部前列腺癌，宫颈癌原位，切除的结肠直肠腺瘤息肉，原位乳腺癌或其他恶性肿瘤，参与者没有进行活性抗癌治疗。 。
4. 从第一次剂量的研究药物开始进行大术≤14天，并且没有从手术中的任何并发症中完全回收。
5. 具有与免疫CPI相关的免疫相关不良事件（AE）的病史，需要治疗中断。
6. 正在接收或需要继续使用已知是强或中度抑制剂和细胞色素P-450（CYP）3A4/5的诱导剂的药物。为了参与这项研究，此类参与者应在接受TAK-981剂量之前停止使用此类药物至少2周（CYP3A4/5抑制剂1周）。
7. 在开始研究治疗后的4周内，接受过任何活疫苗（例如Varicella，肺炎球菌）。
8. 使用Fridericia的公式（QTCF）校正的QT间隔的基线延长（例如，QTCF间隔的重复证明> 480毫秒，先天性长QT综合征的历史或Torsades de Pointes）。
9. 具有自身免疫性疾病的史，需要全身性免疫抑制治疗，每天的泼尼松剂量> 10 mg/天或同等剂量，或任何其他形式的免疫抑制疗法。激素疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足）不被认为是自身免疫性疾病的全身治疗的排除形式。
10. 具有非感染性肺炎病史，需要类固醇或间质性肺部疾病史。
11. 有活性，非感染性肺炎的证据。
12. 具有同种异体组织或固体器官移植的史。
13. 具有需要全身治疗的主动感染。
14. 具有艾滋病毒感染或任何其他相关先天性或获得的免疫缺陷的已知史。
15. 具有已知的乙型肝炎病毒表面抗原血清阳性或可检测的丙型肝炎感染病毒载量。注意：乙型肝炎的核心抗体或丙型肝炎表面抗原抗体的参与者可以招募，但必须具有无法检测到的乙型肝炎病毒载量。

• 第1阶段：具有一个或多个治疗的紧急不良事件的参与者百分比（TEAES）[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。将TEAE定义为在接受研究药物的第一次剂量后，最后剂量的研究药物或直到开始随后的抗肿瘤治疗后30天，将其定义为AE。
• 阶段1：剂量限制毒性（DLT）的参与者人数[时间范围：到周期1（每个周期为21天）]
  DLT使用国家癌症研究所的不良事件公共术语标准（NCI CTCAE），v5.0 AS：任何5级AE，4级AE，4级血液学AE，血小板计数<10.0 x10^9/L中性粒细胞减少症（绝对嗜中性粒细胞计数<1.0×10^9/L）发烧和/或感染]，3级血小板减少症持续时间超过14天，或伴有2级出血或需要输血，3级3级免疫相关的不良事件，例如心收膜炎等不良事件，肺炎，心脏毒性，肝炎或神经毒性，> = = 3级非血液学毒性，2级非血液学毒性与研究药物和剂量限制相关，由于缺乏足够的适当治疗恢复，使周期2的启动延迟了14天以上 - 由于与治疗相关的AES，在周期1中相关的血液学或非语言毒性或错过的> = 1剂量的TAK-981剂量或计划的pembrolizumab剂量。
• 第1阶段：3级或更高级治疗紧急不良事件的参与者人数（TEAES）[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。将TEAE定义为在接受研究药物的第一次剂量后，最后剂量的研究药物或直到开始随后的抗肿瘤治疗后30天，将其定义为AE。 AE将使用NCI CTCAE 5.0进行分级。
• 阶段1：一个或多个严重不良事件的参与者人数（SAE）[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。 SAE是导致死亡的任何不愉快的医疗事件；威胁生命；需要住院住院或目前住院的延长；导致持续或严重的残疾/丧失能力；是先天性异常/出生缺陷，还是一项在医学上重要的事件，可能不会立即威胁生命或导致死亡或住院，但可能会危害参与者，或者可能需要干预以防止上述定义中列出的其他结果之一，或者涉及可疑通过传染剂的药物传播。
• 第1阶段：带有一个或多个茶水的参与者数量，导致剂量修改和治疗中断[时间范围：最多48个月]
  AE是参与者服用药物研究药物的任何不良医疗事件。不愉快的医疗事件不一定必须与治疗有因果关系。将TEAE定义为在接受研究药物的第一次剂量后，最后剂量的研究药物或直到开始随后的抗肿瘤治疗后30天，将其定义为AE。
• 阶段1：具有临床意义的实验室值的参与者人数[时间范围：长达48个月]
  实验室参数包括临床化学，血液学和尿液分析的参数。
• 第2阶段：研究人员根据Recist评估的总体响应率（ORR），版本1.1 [时间范围：最多48个月]
  ORR被定义为根据实体瘤（RECIST）v1.1的响应评估标准，在研究过程中实现完全响应（CR）和部分响应（由研究者确定）的参与者的百分比。 CR被定义为所有靶病变的消失； PR定义为靶病变的直径（SOD）总和至少减少30％。

• 阶段2：CMAX：TAK-981的最大观察血浆浓度[时间框架：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（最多24小时） - 剂量;第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：TMAX：TAK-981达到最大等离子体浓度（CMAX）的时间[时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（上）到24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：拍卖：在TAK-981的给药间隔内，等离子体浓度时间曲线的面积从时间0到时间t [时间范围：周期1（每个周期为21天）。 - 剂量和多个时间点（最多24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：AUC∞：等离子体浓度时间曲线从时间0到无穷大的面积为TAK-981 [时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、4和11天，预剂量和在剂量后多个时间点（最多24小时）；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：T1/2Z：TAK-981的终端处置阶段半衰期[时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（最多24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：CL：静脉内给药后TAK-981的总清除率[时间范围：周期1（每个周期为21天），第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点（最多24小时） -剂量;第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 阶段2：VSS：静脉内给药后稳态分布量[时间范围：周期1（每个周期为21天）第1、4、8和11天，预剂量和多个时间点24小时）剂量；第2周期，第1和第8天，剂量后多个时间点。这是给出的
• 第2阶段：根据IRECIST修改[时间范围：最多48个月]根据研究人员定义的ORR
  ORR被定义为根据RECIST工作组制定的共识指南，在研究过程中获得完全响应（CR）和部分响应（由研究者确定）的参与者的百分比癌症免疫疗法试验（IRECIST）。 CR被定义为所有靶病变的消失； PR定义为靶病变的直径（SOD）总和至少减少30％。
• 第2阶段：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多48个月]
  DOR被定义为从第一次记录肿瘤反应对疾病进展（PD）（PD）或从任何原因（以前出现）的死亡的时间（长达大约48个月）。 PD定义为靶病变的最长直径（LD）总和增加了20％，以自治疗开始以来记录的最小总和LD或一个或多个新病变的出现。
• 第2阶段：无进展生存期（PFS）[时间范围：最多48个月]
  PFS定义为从第一次剂量给药日期到PD或死亡的第一个文档或死亡的日期，这是由于首先发生的任何原因而导致的，直到研究结束（长达大约48个月）。 PD定义为靶病变的最长直径（LD）总和增加了20％，以自治疗开始以来记录的最小总和LD或一个或多个新病变的出现。
• 第2阶段：响应时间（TTR）[时间范围：最多48个月]
  TTR定义为从首次研究药物管理日期到首次记录的PR或更高日期（长达48个月）的时间。 PR定义为靶病变的直径（SOD）总和至少减少30％。
• 每个剂量水平的参与者的百分比表明血液中的加合物形成[时间范围：最多48个月]
  将评估血液中TAK-981-SUMO加合物的形成。
• 小型泛素样修饰剂（SUMO）2/3信号的变化百分比为血液[时间范围：最多48个月]
  SUMO途径将在血液中抑制。

在这项研究中测试的药物称为TAK-981。 TAK-981正在测试以治疗选择高级或转移实体瘤的人。该研究将包括剂量升级阶段和剂量膨胀阶段。

该研究将在剂量升级阶段招募约101名患者，大约32名参与者，在剂量扩张阶段的每个队列中，大约有9至23名参与者。参与者将获得升级的TAK-981剂量和固定剂量的pembrolizumab，直到确定RP2D：

•剂量升级：TAK-981 + Pembrolizumab（固定剂量）

一旦确定RP2D，在扩展阶段，精选的高级或转移性实体瘤的参与者将在下面定义的队列中获得TAK-981：

• 扩展阶段：非Quamous NSCLC
• 扩展阶段：宫颈癌
• 膨胀阶段：微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）

这项多中心试验将在全球范围内进行。参加这项研究的总体时间为48个月。参与者将多次访问诊所，并在最后剂量的研究药物后最多12个月内进行无进展的生存随访。

• 药物：TAK-981
  TAK-981 IV输注。
• 药物：Pembrolizumab
  Pembrolizumab IV输注。

• 实验：剂量升级：TAK-981 + Pembrolizumab（固定剂量）
  在每个21天治疗周期中，在第1、4、8和11天，静脉内（IV）输注的起始剂量为40 mg，静脉注射（IV）的起始剂量不断升级，pembrolizumab 200 mg，IV输注每3周一次固定剂量在21天的治疗周期中，直到确定RP2D（最多24个月）。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：剂量膨胀阶段：非量子NSCLC
  在每个21天治疗周期中，在第1、4、4、8和11的非Quamous非小细胞肺癌（NSCLC）参与者中，在RP2D AS IV输注的TAK-981 AS IV输注。在21天治疗周期中，MG IV输注每3周一次固定剂量，最多24个月。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：剂量扩张阶段：宫颈癌
  在RP2D的TAK-981 AS在第1、4、8和11的参与者在每个21天治疗周期中的宫颈癌参与者中输注的TAK-981，疾病进展或12个月，Pembrolizumab 200 mg iv iv iv次固定剂量在21天治疗周期中最多24个月。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：剂量膨胀阶段：MSS-CRC
  RP2D的TAK-981 AS AS IV AS IV输注在患有微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）的参与者中，在每个21天治疗周期中，第1、4、8和11天，在疾病进展或12个月之前，Pembrolizumab 200 mg IV IV液在21天治疗周期中，每3周固定剂量最多24个月。
  干预措施：

  • 药物：TAK-981
  • 药物：Pembrolizumab

纳入标准：

1. 如下所示，有组织学或细胞学上有记录的，高级（转移和/或无法切除的）癌症，该癌症是无法治愈的，并且先前的标准一线治疗失败了：注意：先前的新辅助治疗或初始治疗中包括的新辅助治疗或辅助治疗可能不会首先被视为 - 或以后的护理水平治疗标准，除非在当前肿瘤复发之前少于12个月完成此类治疗。

   A.非Quamous非小细胞肺癌（NSCLC）的进展到不超过1个先前的全身免疫检查点抑制剂（CPI）/抗程序性细胞死亡蛋白1/配体（PD-1/L1） - 含有耐受的疗法。在第2阶段中，非Quamous NSCLC参与者必须在使用一线CPI/抗PD-（1/L1）携带治疗的前5个月内显示出肿瘤进展的证据。

   注意：患有已知驱动突变/基因组畸变的参与者（例如表皮生长因子受体[EGFR]，B-RAF原始癌基因突变V600E [BRAF V600E]和ROS ROS-原始癌基因1 [ROS1]敏化突变，神经亲子受体受体酪氨酸酶酪氨酸激酶[ NRTK]基因融合和肿瘤淋巴瘤激酶[ALK]重排）还必须在接受市售的靶向疗法治疗后还显示出进行性疾病。

   B. cpi宫颈癌（鳞状细胞癌，子宫颈腺瘤腺瘤或腺癌）的参与者，他们接受了反复发生或IVB宫颈癌的先前全身治疗。注意：以下宫颈肿瘤不符合资格：最小的偏离/腺瘤恶性肿瘤，胃型腺癌，透明细胞癌和中肾癌。通过病理报告需要对原始原发性肿瘤的组织学确认。注意：一线治疗必须由含铂的双重脚本组成。与原发性放射线同时施用的化学疗法（例如，每周顺铂）不被视为全身化疗方案。

   C. cpi-neïve的微卫星稳定 - 色直肠癌（MSS-CRC）参与者，他们的进步不超过3种化疗方案。

   注意：如果指示，参与者必须先接受氟吡啶氨酸，奥沙利铂和含Irinotecan的方案的治疗。

2. 基于Recist，1.1版，至少有1个放射学测量病变。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的肿瘤病变可测量。
3. 在东部合作组（ECOG）绩效量表上，性能状态为0或1。
4. 使心室射血分数（LVEF）≥40％；通过超声心动图（ECHO）或多门获得采集（MUGA）扫描测量。
5. 已经从与以前的治疗相关的所有毒性中恢复到1级或基线，或者以后遗症的毒性确定。注意：允许使用神经病变≤2，任何级别的脱发或自身免疫性内分泌病。
6. 如下所述，演示足够的器官功能：

A.血小板计数≥75.0×10^9/lb绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×10^9/LC血红蛋白≥85g/L（评估前的红细胞[RBC]输血≥14天）。

D.使用Cockcroft-Gault公式≥45ml/分钟的估计肌酐清除率，其血清肌酐浓度高于正常（ULN）的参与者。

E.天冬氨酸氨基转移酶（AST，GOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT，GPT，GPT）≤3.0×ULN;胆红素≤1.5×ULN。吉尔伯特综合症的参与者根据研究人员和医疗监测仪之间的讨论，可能具有胆红素水平> 1.5×ULN。

排除标准：

1. 在治疗开始前已接受延长的场放疗≤4周（胸部或脑外部受损有限的场辐射≤7天）。
2. 有不受控制的脑转移病史（在4周内成像进展的证据和/或尚未恢复基线的神经系统症状）。只要在放射学上稳定，就允许患有治疗的脑转移的参与者，而在第一次剂量的研究治疗前至少14天，至少在至少14天内不需要类固醇治疗，而无需进行至少4周的进展证据。注意：对于无症状的参与者，不需要筛选大脑成像。
3. 在过去的三年内第二种恶性肿瘤，除了治疗的基底细胞或局部鳞状皮肤癌，局部前列腺癌，宫颈癌原位，切除的结肠直肠腺瘤息肉，原位乳腺癌或其他恶性肿瘤，参与者没有进行活性抗癌治疗。 。
4. 从第一次剂量的研究药物开始进行大术≤14天，并且没有从手术中的任何并发症中完全回收。
5. 具有与免疫CPI相关的免疫相关不良事件（AE）的病史，需要治疗中断。
6. 正在接收或需要继续使用已知是强或中度抑制剂和细胞色素P-450（CYP）3A4/5的诱导剂的药物。为了参与这项研究，此类参与者应在接受TAK-981剂量之前停止使用此类药物至少2周（CYP3A4/5抑制剂1周）。
7. 在开始研究治疗后的4周内，接受过任何活疫苗（例如Varicella，肺炎球菌）。
8. 使用Fridericia的公式（QTCF）校正的QT间隔的基线延长（例如，QTCF间隔的重复证明> 480毫秒，先天性长QT综合征的历史或Torsades de Pointes）。
9. 具有自身免疫性疾病的史，需要全身性免疫抑制治疗，每天的泼尼松剂量> 10 mg/天或同等剂量，或任何其他形式的免疫抑制疗法。激素疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足）不被认为是自身免疫性疾病的全身治疗的排除形式。
10. 具有非感染性肺炎病史，需要类固醇或间质性肺部疾病史。
11. 有活性，非感染性肺炎的证据。
12. 具有同种异体组织或固体器官移植的史。
13. 具有需要全身治疗的主动感染。
14. 具有艾滋病毒感染或任何其他相关先天性或获得的免疫缺陷的已知史。
15. 具有已知的乙型肝炎病毒表面抗原血清阳性或可检测的丙型肝炎感染病毒载量。注意：乙型肝炎的核心抗体或丙型肝炎表面抗原抗体的参与者可以招募，但必须具有无法检测到的乙型肝炎病毒载量。