• 随着时间的推移[时间范围：从第2天到第15天，第29天]，患者的临床状况的变化在6点序数尺度上的变化
  随着时间的推移，患者在6点序数上的临床状况变化
• 随访期间的死亡率[时间范围：从第1天到第29天]
  随访期间的死亡率
• 在没有Tocilizumab或sarilumab给药的情况下，患者的临床状况至少在6分序列上提高了2分。 [时间范围：筛选，然后从第1天到第29天]
  在没有Tocilizumab或sarilumab给药的情况下，患者的临床状况至少在6分序列上提高了2分。
• 由于19号，由于19 [时间范围：从第1天到第29天]，患者接受了弓形虫或sarilumab的比例
  由于Covid-19，患者接受了毒死或萨兰鲁马布的比例

• 连续2天保持全国预警评分2≤4的患者比例（从第3天到第15天）
  连续2天保持全国预警评分2（NEWS2）≤4的患者比例
• 连续两天维持新闻2≤2的时间[时间范围：从第1天到第15天]
  连续两天保持新闻2≤2的时间
• 细胞因子风暴替代标记的基线的变化：白血计数，淋巴细胞计数，中性粒细胞计数，C反应蛋白（CRP），铁蛋白（如果适用），D-dimer（如果适用）[时间范围）第5天，第7天，第15天]
  细胞因子风暴替代标记的基线的变化：白血计数，淋巴细胞计数，中性粒细胞计数，CRP，铁蛋白（如果适用），D-dimer（如果适用）
• ICU逗留期间的死亡率在研究的第7、15、29天[时间范围：第7天，第15天，第29天]
  ICU停留期间的死亡率在研究的第7、15、29天
• 增加氧饱和度Spo2≥94％n的时间是连续两天维持氧气支持的时间[时间范围：从第2天到第15天]
  增加氧饱和度SPO2≥94％N的时间是连续两天维持的氧气支持的时间
• 氧合指数PAO2/FIO2的变化在住院期间（如果适用）[时间范围：在第1天到第2天到第15天]
  住院期间基线（如果适用）的氧合指数PAO2/FIO2的变化
• ICU停留时间在天数[时间范围：从第2天到第15天]
  ICU持续时间在几天内测量
• 根据世界卫生组织（WHO）标准的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的严重程度的基线（如果适用）的变化[时间范围：从第1天到第15天]
  根据谁的标准，基线（如果适用）的变化（如果适用）的变化
• 机械通气和体外膜氧合（EMO）（如果适用）的持续时间[时间范围：从第2天到第15天]
  机械通气的持续时间和Emo（如果适用）
• 氧气支撑的持续时间（如果适用）在天数[时间范围：从第1天到第15天]
  氧气支撑的持续时间（如果适用）
• 连续2天保持全国预警评分2≤2的患者比例（从第3天到第15天）
  连续2天保持国家预警评分为2的患者比例2≤2
• 连续两天保持新闻2≤4的时间[时间范围：从第1天到第15天]
  连续两天保持新闻2≤4的时间
• 根据一个类别的WHO标准（如果适用）[时间范围：在第1天到第2天到第15天]，请根据一个类别中的WHO标准提高ARDS的严重程度的时间
  是时候根据一个类别的WHO标准改善ARDS的严重程度（如果适用）
• 发烧分辨率的时间IE腋体温度的设置<38°C无抗热热，连续2天测量（如果适用）[时间范围：从第1天到第15天]
  发烧分辨率的时间IE连续2天测量腋体温度<38°C无抗染料（如果适用）
• 在6点COVID-19量表上提高临床状况1分的时间[时间范围：从第1天到第29天]
  在6点COVID量表上提高临床状况1分的时间
• 在6点COVID-19量表上提高临床状况2分的时间[时间范围：从第1天到第29天]
  是时候在6点COVID量表上提高临床状况2分
• 在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点COVID-19量表上降低1分[时间范围：从第1天到第29天]
  在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点COVID量表上降低了1分
• 在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点Covid-19量表上降低1分，不包括患者移至6类，如果适用[时间范围：从第1天到第29天]
  在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点Covid-19量表上降低1分，如果适用的话，将患者搬到了6类的情况
• 在研究期间（如果适用）[时间范围：从第1天到第29天]，在6点Covid-19量表上降低临床状况的时间1分1分。
  在研究期间，临床状况恶化的时间在6点Covid-19量表上降低了1分（如果适用）

该研究包括两个阶段：

• 试验阶段：前189名患者将分为三组，以接收OKZ，RPH-104（每组63例患者）。将根据试点期间获得的结果来调整样本量，将进行早期的安全性和功效分析。
• 核心阶段：根据方案进一步入学并按照方案执行所有研究程序。

在分析了前189名随机患者的数据之后，将决定最终样本量，因此最小样本量为189例随机患者，最大的患者-372例随机患者。

该研究将包括以下时期：

• 筛查期限长达48小时，直到第1天开始。在此期间，将进行患者的资格评估；
• 从筛查结束（被认为是第1天的开始）到第1天的23:59的治疗期将包括通过服用单剂量的研究药物在治疗组中对患者进行随机分组；
• 持续时间为第29天的2至23:59的持续时间将包括研究药物管理后的功效和安全评估。

符合条件的患者将被随机分为三个治疗组之一，以接受单一皮下注射：RPH-104 80 mg，OKZ 64 mg或安慰剂除外，除了根据参与设施的常规练习对COVID-19的患者进行标准护理。此外，在住院期限期间，将进行临床观察（最后一次住院日（LHD）的第1天（LHD），以先到者为准）。然后将有后续期，从第15天或LHD（以先到者为准）持续到第29天。

根据机构常规实践，在研究期间允许使用标准的Covid-19治疗，除了禁止的方案药物（在整个研究期间）以及Tocilizumab和Sarilumab（在研究治疗管理后的前24小时）。

在患者状况（根据研究者的判断）中没有积极的动态，可以在研究药物之一的24小时后给单一剂量的托妥珠单抗或sarilumab（按照实际建议）。

在第15天，将评估患者临床状况的主要终点（对研究疗法的反应）。在没有Tocilizumab或Sarilumab给药的情况下，对治疗的反应将被视为在6分的Covid-19量表上至少提高了患者的临床状况至少1点。

最后一次患者在研究中的访问将是在第29天进行的访问。如果患者在医院早于第15天或第29天就出院，则将通过电话评估患者在这些访问中的临床状况。

每位患者的预期研究持续时间为31天，包括48小时的筛查，1天的研究药物管理和随访28天。

• 生物学：RPH-104 80 mg
  在4毫升玻璃小瓶中使用皮下给药40 mg/ml的溶液
• 药物：Olokizumab 64毫克
  皮下给药160 mg/ml的溶液，在2 ml玻璃小瓶中（目标体积0.4 ml）
• 药物：安慰剂
  正常盐水（注射0.9％的氯化钠溶液），在市场套餐中

• 实验：RPH -104 80 mg
  除了标准治疗外
  干预：生物学：RPH-104 80 mg
• 实验：Olokizumab 64毫克
  除了标准治疗外
  干预：药物：橄榄珠64毫克
• 安慰剂比较器：安慰剂
  受试者在第1天随机接收2 ml安慰剂溶液的皮下单次注射
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

• 1.签署并注明日期的患者参与本研究的知情同意书，或者在医疗委员会的决定中证明患者的参与是合理的，以免患者陈述他/她的意愿。

• 2.具有以下共同相关的呼吸综合症中的任何一个：

  • 肺炎具有氧合参数Spo2≤93％（在房间空气上）或大于30/min的呼吸速度；
  • 如果没有PAO2，则ARDS（PAO2/FIO2≤300mmHg或Spo2/fio2≤315）。

• 3. COVID-19基于以下诊断：

  • 通过聚合酶链反应法（PCR）确定的实验室确认的SARS-COV-2感染。

或者

•基于胸部计算机断层扫描结果，典型的Covid-19的肺部双侧变化。

排除标准：

• 1.对研究药物（RPH-104和/或OKZ）和/或其成分过敏。

• 2.以下任何实验室异常存在：

  • 绝对中性粒细胞计数<0.5 x 10^9 l
  • 白细胞计数<2 x 10^9 l
  • 血小板计数<50 x 10^9 L
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥3.0x正常上限（ULN）
• 3.严重的肾功能衰竭：肌酐清除率<30 ml/min
• 4.败血性休克（要维持平均动脉压≥65mm Hg和乳酸≥2mmol/L，在没有低血症的情况下，有必要使用加速器）
• 5.根据调查员的看法，疾病的进展到接下来的24小时内死亡，无论接受如何治疗
• 6.胃肠道穿孔的历史，憩室炎的病史
• 7.研究期间患者纳入和/或计划输注前4周内从康复covid-19供体中输注血浆。
• 8. tocilizumab或sarilumab的给药（少5个半衰期）；

• 9.最近（少5个半衰期）或在当前研究期间使用以下药物的计划：

  • 与OKZ或RPH-104相比，免疫抑制生物制剂，包括但不限于白介素-1（IL-1）抑制剂（Rilonacept，Anakinra，canakinumab），IL-6抑制剂（Tocilizumab和sarilumab和sarilumab），IL-17A抑制剂，IL-17A抑制剂（IL-17A）抑制剂（secukinumab）（Secukinumab） ，肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂（Adalimumab，英夫利昔单抗，依然酸盐），抗B细胞疗法等

  • 除甲氨蝶呤外，其他免疫抑制剂每周服用25毫克，包括但不限于：

    1. 高剂量的糖皮质激素（> 1mg/kg的泼尼松龙等效），口服和父母；
    2. JAK抑制剂，环磷酰胺和其他
• 10.同时参加另一项临床试验。
• 11.怀孕或哺乳
• 12.活跃的结核病病史，研究者怀疑的活性结核病

• 数据管理365 LLC
• K-Research，LLC

• 随着时间的推移[时间范围：从第2天到第15天，第29天]，患者的临床状况的变化在6点序数尺度上的变化
  随着时间的推移，患者在6点序数上的临床状况变化
• 随访期间的死亡率[时间范围：从第1天到第29天]
  随访期间的死亡率
• 在没有Tocilizumab或sarilumab给药的情况下，患者的临床状况至少在6分序列上提高了2分。 [时间范围：筛选，然后从第1天到第29天]
  在没有Tocilizumab或sarilumab给药的情况下，患者的临床状况至少在6分序列上提高了2分。
• 由于19号，由于19 [时间范围：从第1天到第29天]，患者接受了弓形虫或sarilumab的比例
  由于Covid-19，患者接受了毒死或萨兰鲁马布的比例

• 连续2天保持全国预警评分2≤4的患者比例（从第3天到第15天）
  连续2天保持全国预警评分2（NEWS2）≤4的患者比例
• 连续两天维持新闻2≤2的时间[时间范围：从第1天到第15天]
  连续两天保持新闻2≤2的时间
• 细胞因子风暴替代标记的基线的变化：白血计数，淋巴细胞计数，中性粒细胞计数，C反应蛋白（CRP），铁蛋白（如果适用），D-dimer（如果适用）[时间范围）第5天，第7天，第15天]
  细胞因子风暴替代标记的基线的变化：白血计数，淋巴细胞计数，中性粒细胞计数，CRP，铁蛋白（如果适用），D-dimer（如果适用）
• ICU逗留期间的死亡率在研究的第7、15、29天[时间范围：第7天，第15天，第29天]
  ICU停留期间的死亡率在研究的第7、15、29天
• 增加氧饱和度Spo2≥94％n的时间是连续两天维持氧气支持的时间[时间范围：从第2天到第15天]
  增加氧饱和度SPO2≥94％N的时间是连续两天维持的氧气支持的时间
• 氧合指数PAO2/FIO2的变化在住院期间（如果适用）[时间范围：在第1天到第2天到第15天]
  住院期间基线（如果适用）的氧合指数PAO2/FIO2的变化
• ICU停留时间在天数[时间范围：从第2天到第15天]
  ICU持续时间在几天内测量
• 根据世界卫生组织（WHO）标准的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的严重程度的基线（如果适用）的变化[时间范围：从第1天到第15天]
  根据谁的标准，基线（如果适用）的变化（如果适用）的变化
• 机械通气和体外膜氧合（EMO）（如果适用）的持续时间[时间范围：从第2天到第15天]
  机械通气的持续时间和Emo（如果适用）
• 氧气支撑的持续时间（如果适用）在天数[时间范围：从第1天到第15天]
  氧气支撑的持续时间（如果适用）
• 连续2天保持全国预警评分2≤2的患者比例（从第3天到第15天）
  连续2天保持国家预警评分为2的患者比例2≤2
• 连续两天保持新闻2≤4的时间[时间范围：从第1天到第15天]
  连续两天保持新闻2≤4的时间
• 根据一个类别的WHO标准（如果适用）[时间范围：在第1天到第2天到第15天]，请根据一个类别中的WHO标准提高ARDS的严重程度的时间
  是时候根据一个类别的WHO标准改善ARDS的严重程度（如果适用）
• 发烧分辨率的时间IE腋体温度的设置<38°C无抗热热，连续2天测量（如果适用）[时间范围：从第1天到第15天]
  发烧分辨率的时间IE连续2天测量腋体温度<38°C无抗染料（如果适用）
• 在6点COVID-19量表上提高临床状况1分的时间[时间范围：从第1天到第29天]
  在6点COVID量表上提高临床状况1分的时间
• 在6点COVID-19量表上提高临床状况2分的时间[时间范围：从第1天到第29天]
  是时候在6点COVID量表上提高临床状况2分
• 在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点COVID-19量表上降低1分[时间范围：从第1天到第29天]
  在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点COVID量表上降低了1分
• 在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点Covid-19量表上降低1分，不包括患者移至6类，如果适用[时间范围：从第1天到第29天]
  在研究期间，临床状况恶化的患者比例在6点Covid-19量表上降低1分，如果适用的话，将患者搬到了6类的情况
• 在研究期间（如果适用）[时间范围：从第1天到第29天]，在6点Covid-19量表上降低临床状况的时间1分1分。
  在研究期间，临床状况恶化的时间在6点Covid-19量表上降低了1分（如果适用）

该研究包括两个阶段：

• 试验阶段：前189名患者将分为三组，以接收OKZ，RPH-104（每组63例患者）。将根据试点期间获得的结果来调整样本量，将进行早期的安全性和功效分析。
• 核心阶段：根据方案进一步入学并按照方案执行所有研究程序。

在分析了前189名随机患者的数据之后，将决定最终样本量，因此最小样本量为189例随机患者，最大的患者-372例随机患者。

该研究将包括以下时期：

• 筛查期限长达48小时，直到第1天开始。在此期间，将进行患者的资格评估；
• 从筛查结束（被认为是第1天的开始）到第1天的23:59的治疗期将包括通过服用单剂量的研究药物在治疗组中对患者进行随机分组；
• 持续时间为第29天的2至23:59的持续时间将包括研究药物管理后的功效和安全评估。

符合条件的患者将被随机分为三个治疗组之一，以接受单一皮下注射：RPH-104 80 mg，OKZ 64 mg或安慰剂除外，除了根据参与设施的常规练习对COVID-19的患者进行标准护理。此外，在住院期限期间，将进行临床观察（最后一次住院日（LHD）的第1天（LHD），以先到者为准）。然后将有后续期，从第15天或LHD（以先到者为准）持续到第29天。

根据机构常规实践，在研究期间允许使用标准的Covid-19治疗，除了禁止的方案药物（在整个研究期间）以及Tocilizumab和Sarilumab（在研究治疗管理后的前24小时）。

在患者状况（根据研究者的判断）中没有积极的动态，可以在研究药物之一的24小时后给单一剂量的托妥珠单抗或sarilumab（按照实际建议）。

在第15天，将评估患者临床状况的主要终点（对研究疗法的反应）。在没有Tocilizumab或Sarilumab给药的情况下，对治疗的反应将被视为在6分的Covid-19量表上至少提高了患者的临床状况至少1点。

最后一次患者在研究中的访问将是在第29天进行的访问。如果患者在医院早于第15天或第29天就出院，则将通过电话评估患者在这些访问中的临床状况。

每位患者的预期研究持续时间为31天，包括48小时的筛查，1天的研究药物管理和随访28天。

• 生物学：RPH-104 80 mg
  在4毫升玻璃小瓶中使用皮下给药40 mg/ml的溶液
• 药物：Olokizumab 64毫克
  皮下给药160 mg/ml的溶液，在2 ml玻璃小瓶中（目标体积0.4 ml）
• 药物：安慰剂
  正常盐水（注射0.9％的氯化钠溶液），在市场套餐中

• 实验：RPH -104 80 mg
  除了标准治疗外
  干预：生物学：RPH-104 80 mg
• 实验：Olokizumab 64毫克
  除了标准治疗外
  干预：药物：橄榄珠64毫克
• 安慰剂比较器：安慰剂
  受试者在第1天随机接收2 ml安慰剂溶液的皮下单次注射
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

• 1.签署并注明日期的患者参与本研究的知情同意书，或者在医疗委员会的决定中证明患者的参与是合理的，以免患者陈述他/她的意愿。

• 2.具有以下共同相关的呼吸综合症中的任何一个：

  • 肺炎具有氧合参数Spo2≤93％（在房间空气上）或大于30/min的呼吸速度；
  • 如果没有PAO2，则ARDS（PAO2/FIO2≤300mmHg或Spo2/fio2≤315）。

• 3. COVID-19基于以下诊断：

  • 通过聚合酶链反应法（PCR）确定的实验室确认的SARS-COV-2感染。

或者

•基于胸部计算机断层扫描结果，典型的Covid-19的肺部双侧变化。

排除标准：

• 1.对研究药物（RPH-104和/或OKZ）和/或其成分过敏。

• 2.以下任何实验室异常存在：

  • 绝对中性粒细胞计数<0.5 x 10^9 l
  • 白细胞计数<2 x 10^9 l
  • 血小板计数<50 x 10^9 L
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥3.0x正常上限（ULN）
• 3.严重的肾功能衰竭：肌酐清除率<30 ml/min
• 4.败血性休克（要维持平均动脉压≥65mm Hg和乳酸≥2mmol/L，在没有低血症的情况下，有必要使用加速器）
• 5.根据调查员的看法，疾病的进展到接下来的24小时内死亡，无论接受如何治疗
• 6.胃肠道穿孔的历史，憩室炎的病史
• 7.研究期间患者纳入和/或计划输注前4周内从康复covid-19供体中输注血浆。
• 8. tocilizumab或sarilumab的给药（少5个半衰期）；

• 9.最近（少5个半衰期）或在当前研究期间使用以下药物的计划：

  • 与OKZ或RPH-104相比，免疫抑制生物制剂，包括但不限于白介素-1（IL-1）抑制剂（Rilonacept，Anakinra，canakinumab），IL-6抑制剂（Tocilizumab和sarilumab和sarilumab），IL-17A抑制剂，IL-17A抑制剂（IL-17A）抑制剂（secukinumab）（Secukinumab） ，肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂（Adalimumab，英夫利昔单抗，依然酸盐），抗B细胞疗法等

  • 除甲氨蝶呤外，其他免疫抑制剂每周服用25毫克，包括但不限于：

    1. 高剂量的糖皮质激素（> 1mg/kg的泼尼松龙等效），口服和父母；
    2. JAK抑制剂，环磷酰胺和其他
• 10.同时参加另一项临床试验。
• 11.怀孕或哺乳
• 12.活跃的结核病病史，研究者怀疑的活性结核病

• 数据管理365 LLC
• K-Research，LLC