• 无进展生存期[时间范围：从研究药物的第一剂量到进行性疾病的日期，首先记录了由于研究者评估而导致的任何原因导致的疾病进展或死亡，或者首先评估的次级抗肿瘤治疗开始，以最高为准，最高为26几个月
  将在实体瘤1.1中根据响应评估标准评估。将使用Kaplan Meier方法汇总。将以描述性汇总（平均值，标准偏差，中位数，第一四分位数，最小值，最大值）。还将提出显示Kaplan-Meier估计值的数字。
• 临床福利率[时间范围：最多26个月]
  如研究者评估所确定的，将定义为已确认的实体瘤评估标准的可响应 - 可评估参与者的比例。临床利益率和完全反应/部分反应/稳定疾病的个人率将以每个类别的频率计数和受试者的百分比以及2侧95％的确切置信区间进行总结。
• 总生存期[时间范围：从任何原因引起的研究药物和死亡的第一剂量，评估长达26个月]
  将使用Kaplan Meier方法汇总。 Kaplan Meier估计使用Greenwood的公式的1年OS率和2面95％的置信区间。将以描述性汇总（平均值，标准偏差，中位数，第一四分位数，最小值，最大值）。还将提出显示Kaplan-Meier估计值的数字。
• 响应持续时间[时间范围：从时间测量标准开始，以完全响应/部分响应（以第一个记录为准），直到第一次重复或进行性疾病的第一个日期客观地记录，最多可评估26个月]
  将使用Kaplan Meier方法汇总。将以描述性汇总（平均值，标准偏差，中位数，第一四分位数，最小值，最大值）。还将提出显示Kaplan-Meier估计值的数字。

主要目标：

I.客观响应率（ORR），定义为可评估参与者的比例，无论是确认的完全响应（CR）或每个反应评估标准（RECIST）1.1的每个响应评估标准，由调查员评估最多可以总体回应。

次要目标：

I.无进展生存率（PFS），临床益处率（CR + PR +稳定疾病[SD]在可响应 - 可评估的参与者中，每次恢复1.1），总生存期（OS）和响应持续时间（DOR）。

探索目标：

I.评估反应的组织学证据（在使用预处理治疗和早期治疗肿瘤活检中诱导的淋巴细胞的残留肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的P-ERK减少或肿瘤浸润淋巴细胞[TIL]浸润[TIL]。

大纲：

患者在第1-28天接受双米替尼（PO）两次（BID），并在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受Nivolumab（IV）。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下，每4周重复一次，每4周重复12个周期。

完成研究治疗后，每3个月进行每3个月的跟踪，最多1年，然后每年随​​后每年随后。

• 临床III期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 临床IV皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 局部晚期皮肤黑色素瘤
• 转移性皮肤黑色素瘤
• 病理III期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIA皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIB皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIC皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIID皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理IV期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 不可切除的皮肤黑色素瘤

• 药物：Binimetinib
  给定po
  其他名称：

  • Arry-162
  • Arry-438162
  • MEK162
  • 梅克托维
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO
• 其他：问卷管理
  辅助研究

纳入标准：

• 男性或女性年龄> = 18岁
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0-1
• 组织学确认的局部晚期/不可切除或转移性皮肤黑色素瘤
• 根据recist版本（v。）1.1使用成像扫描的标准或外围病变，即使图像和尺子不符合RECIST标准，可测量的疾病。
• 患者必须在转移性环境中的先验Alphapd-1或Alphapd-1 + Alphapd-1 + Alphactla-4治疗
• V600BRAF WILDTYPE肿瘤状态通过临床实验室改善法（CLIA）批准实验室确认
• 血红蛋白> = 8.0 g/dl
• 全血细胞计数（WBC）> = 2,000/mm^3
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mm^3
• 血小板计数> = 75,000/mm^3
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <3.0 X正常的机构上限（ULN）（= <5.0 x ULN）在患有肝转移的人中）
• 胆红素= <1.5 x ULN;对于有记录/怀疑吉尔伯特氏病的受试者，胆红素= <3 x ULN
• 白蛋白> = 2.5 g/dl
• 血清肌酐= <2.0 x正常的上限（ULN）
• 左心室射血分数（LVEF）> = 50％通过超声心动图（ECHO）评估或多门获得采集（MUGA）扫描完成= <180天（6个月）
• 患者必须愿意提交血液和组织标本进行转化医学研究
• 患者必须有一个可容纳活检的疾病部位，并成为活检的候选者
• 筛查的妇女（WOCBP）必须在筛查中，在研究药物开始之前的24小时内，必须在24小时内进行筛查（最低敏感性25 IU/L或人绒毛膜促性腺激素[HCG]等效单位）
• 有生育潜力的妇女（WOCBP）必须愿意使用两种适当的障碍方法或一种障碍方法以及一种避孕避孕方法，以防止怀孕，或在整个研究中弃权异性活动（完全戒烟），从访问1到访问1到最后剂量的研究疗法后5个月。批准的避孕方法包括，例如宫内装置，带有杀精子剂的隔膜，带有杀精子剂的宫颈帽，雄性避孕套，带有精子剂或口服避孕药的女性避孕套。仅精子剂不是可以接受的避孕方法。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生
• 男性患者必须同意使用足够的避孕方法，或者在最后剂量的研究治疗后5个月内，从研究药物的第一个剂量开始，避免异性恋活动（完全禁欲）

排除标准：

• 肿瘤活检的禁忌症（凝血病，已知的乳突形成史等）
• 怀孕或母乳喂养的妇女
• 先前用MEK抑制剂（例如Binimetinib，Trametinib，cobimetinib）治疗的先前疗法
• 对Binimetinib或其赋形剂的任何成分的已知超敏反应或禁忌症
• 无法吞咽和保留学习药物
• 在晚期/转移性环境中接受过全身治疗的患者（不包括新辅助，辅助或维持治疗）
• 接受了抗癌疗法，包括化学疗法，免疫疗法或抗肿瘤生物疗法（例如，厄洛替尼，西妥昔单抗，贝伐单抗等），在开始研究治疗或在筛查前7天内接触任何研究药物的前14天内半衰期尚未经过
• 接受大手术的参与者（例如，住院程序）= <<6周，在开始学习治疗或尚未从此类程序的副作用中恢复过来的参与者
• 接受放射治疗的参与者= <<14天，或者没有从这种手术的副作用中恢复过来的参与者。注意：姑息放射疗法必须在第一次剂量的研究治疗前7天完成

• 在开始研究治疗之前，未从先前疗法的有毒作用中恢复到= <1级的参与者

  • 注意：稳定的慢性疾病（= <2级）预计不会解决（例如神经病，肌痛，脱落，脱发，先前与治疗相关的内分泌病）是例外，可能会招募
• 不稳定，需要类固醇，潜在威胁生命或需要在开始研究药物之前的28天内需要辐射的不稳定，需要类固醇的脑脑瘤病或有症状的脑转移或症状性脑转移。注意：先前治疗的脑转移患者只要稳定，就可以参与（例如，在第一次剂量的研究治疗和神经系统症状恢复到基线之前，至少没有进行射线照相成像的证据，没有证据表明）新的或增大的脑转移或中枢神经系统（CNS）水肿，并且在第一次剂量研究治疗前至少需要7天的类固醇
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者。 I型糖尿病的受试者，甲状腺功能减退症仅需要激素替代，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身性治疗，或者在没有外部触发的情况下预期不再重复出现疾病

• 不受控制的或重大的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：

  • 同意前6个月内的6个月内，心肌梗塞（MI）或中风/短暂性缺血性发作（TIA）
  • 在同意之前的三个月内，不受控制的心绞痛
  • 任何具有临床上显着心律失常的病史
  • 校正的QT（QTC）延长> 480毫秒
  • 其他具有临床意义的心血管疾病（即心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭）的病史
  • 与心血管疾病相关的每日补充氧气
  • 两个或多个心肌梗死或两个或两个或多个冠状动脉血运重建程序的病史
  • 患有心肌炎史的受试者，无论病因如何

  • 首次剂量研究治疗前的血栓栓塞或脑血管事件的史= <<<12周。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即巨大或亚匹马）深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞

    • 注意：没有导致血液动力学不稳定性的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要在稳定剂量的抗凝剂上至少4周才能招募血液动力学不稳定。
    • 注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的患者
• 在知情同意书之前的一年，已确认的脑炎，脑膜炎或不受控制的癫痫
• 需要使用皮质类固醇进行全身治疗的条件的参与者（每天泼尼松或同等学历）
• 接受任何其他研究或标准抗塑性剂的受试者
• 在第一行抗PD-1单一疗法引起的严重3-4级毒性的患者。由于PD-1/CTLA-4封锁而引起的毒性将不是排他性的
• 无法给予知情同意
• 恶性肿瘤的病史，除了治愈的基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，原位黑色素瘤，浅表膀胱癌或宫颈癌；对于其他恶性肿瘤，必须记录在> = 2年中没有癌症。所有其他案件都可以按照案例考虑，并由首席调查员酌情决定
• 任何可能干扰受试者参与研究，安全性或研究评估结果的条件
• 同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非介入）临床研究或介入研究的随访期
• 活跃或先前的炎症性肠病
• （非感染）间质性肺疾病（ILD）/肺炎的病史需要类固醇或患有当前的ILD/肺炎，或者在怀疑的ILD/肺炎无法通过筛查时进行成像来排除ILD/肺炎
• 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，活动性溃疡性疾病，不受控制的呕吐或腹泻，不良综合征，肠道吸收不良，肠道吸收降低）或最近（= <3个月）部分或完整的肠梗阻，或其他会显着干扰口服药物的疾病
• 与肌酸升高（CK）相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊髓性肌肉萎缩）
• RVO的视网膜静脉阻塞（RVO）或当前风险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高粘度或高凝性综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 被非自愿监禁的囚犯或受试者

  • 注意：在某些特定情况下，一个被监禁的人可以包括或允许继续作为主题
  • 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者

• 阵列生物制药
• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb

• 无进展生存期[时间范围：从研究药物的第一剂量到进行性疾病的日期，首先记录了由于研究者评估而导致的任何原因导致的疾病进展或死亡，或者首先评估的次级抗肿瘤治疗开始，以最高为准，最高为26几个月
  将在实体瘤1.1中根据响应评估标准评估。将使用Kaplan Meier方法汇总。将以描述性汇总（平均值，标准偏差，中位数，第一四分位数，最小值，最大值）。还将提出显示Kaplan-Meier估计值的数字。
• 临床福利率[时间范围：最多26个月]
  如研究者评估所确定的，将定义为已确认的实体瘤评估标准的可响应 - 可评估参与者的比例。临床利益率和完全反应/部分反应/稳定疾病的个人率将以每个类别的频率计数和受试者的百分比以及2侧95％的确切置信区间进行总结。
• 总生存期[时间范围：从任何原因引起的研究药物和死亡的第一剂量，评估长达26个月]
  将使用Kaplan Meier方法汇总。 Kaplan Meier估计使用Greenwood的公式的1年OS率和2面95％的置信区间。将以描述性汇总（平均值，标准偏差，中位数，第一四分位数，最小值，最大值）。还将提出显示Kaplan-Meier估计值的数字。
• 响应持续时间[时间范围：从时间测量标准开始，以完全响应/部分响应（以第一个记录为准），直到第一次重复或进行性疾病的第一个日期客观地记录，最多可评估26个月]
  将使用Kaplan Meier方法汇总。将以描述性汇总（平均值，标准偏差，中位数，第一四分位数，最小值，最大值）。还将提出显示Kaplan-Meier估计值的数字。

主要目标：

I.客观响应率（ORR），定义为可评估参与者的比例，无论是确认的完全响应（CR）或每个反应评估标准（RECIST）1.1的每个响应评估标准，由调查员评估最多可以总体回应。

次要目标：

I.无进展生存率（PFS），临床益处率（CR + PR +稳定疾病[SD]在可响应 - 可评估的参与者中，每次恢复1.1），总生存期（OS）和响应持续时间（DOR）。

探索目标：

I.评估反应的组织学证据（在使用预处理治疗和早期治疗肿瘤活检中诱导的淋巴细胞的残留肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的P-ERK减少或肿瘤浸润淋巴细胞[TIL]浸润[TIL]。

大纲：

患者在第1-28天接受双米替尼（PO）两次（BID），并在第1天的30分钟内静脉内（IV）接受Nivolumab（IV）。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下，每4周重复一次，每4周重复12个周期。

完成研究治疗后，每3个月进行每3个月的跟踪，最多1年，然后每年随​​后每年随后。

• 临床III期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 临床IV皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 局部晚期皮肤黑色素瘤
• 转移性皮肤黑色素瘤
• 病理III期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIA皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIB皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIIC皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理性的IIID皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 病理IV期皮肤黑色素瘤AJCC V8
• 不可切除的皮肤黑色素瘤

• 药物：Binimetinib
  给定po
  其他名称：

  • Arry-162
  • Arry-438162
  • MEK162
  • 梅克托维
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO
• 其他：问卷管理
  辅助研究

纳入标准：

• 男性或女性年龄> = 18岁
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0-1
• 组织学确认的局部晚期/不可切除或转移性皮肤黑色素瘤
• 根据recist版本（v。）1.1使用成像扫描的标准或外围病变，即使图像和尺子不符合RECIST标准，可测量的疾病。
• 患者必须在转移性环境中的先验Alphapd-1或Alphapd-1 + Alphapd-1 + Alphactla-4治疗
• V600BRAF WILDTYPE肿瘤状态通过临床实验室改善法（CLIA）批准实验室确认
• 血红蛋白> = 8.0 g/dl
• 全血细胞计数（WBC）> = 2,000/mm^3
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mm^3
• 血小板计数> = 75,000/mm^3
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <3.0 X正常的机构上限（ULN）（= <5.0 x ULN）在患有肝转移的人中）
• 胆红素= <1.5 x ULN;对于有记录/怀疑吉尔伯特氏病的受试者，胆红素= <3 x ULN
• 白蛋白> = 2.5 g/dl
• 血清肌酐= <2.0 x正常的上限（ULN）
• 左心室射血分数（LVEF）> = 50％通过超声心动图（ECHO）评估或多门获得采集（MUGA）扫描完成= <180天（6个月）
• 患者必须愿意提交血液和组织标本进行转化医学研究
• 患者必须有一个可容纳活检的疾病部位，并成为活检的候选者
• 筛查的妇女（WOCBP）必须在筛查中，在研究药物开始之前的24小时内，必须在24小时内进行筛查（最低敏感性25 IU/L或人绒毛膜促性腺激素[HCG]等效单位）
• 有生育潜力的妇女（WOCBP）必须愿意使用两种适当的障碍方法或一种障碍方法以及一种避孕避孕方法，以防止怀孕，或在整个研究中弃权异性活动（完全戒烟），从访问1到访问1到最后剂量的研究疗法后5个月。批准的避孕方法包括，例如宫内装置，带有杀精子剂的隔膜，带有杀精子剂的宫颈帽，雄性避孕套，带有精子剂或口服避孕药的女性避孕套。仅精子剂不是可以接受的避孕方法。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生
• 男性患者必须同意使用足够的避孕方法，或者在最后剂量的研究治疗后5个月内，从研究药物的第一个剂量开始，避免异性恋活动（完全禁欲）

排除标准：

• 肿瘤活检的禁忌症（凝血病，已知的乳突形成史等）
• 怀孕或母乳喂养的妇女
• 先前用MEK抑制剂（例如Binimetinib，Trametinib，cobimetinib）治疗的先前疗法
• 对Binimetinib或其赋形剂的任何成分的已知超敏反应或禁忌症
• 无法吞咽和保留学习药物
• 在晚期/转移性环境中接受过全身治疗的患者（不包括新辅助，辅助或维持治疗）
• 接受了抗癌疗法，包括化学疗法，免疫疗法或抗肿瘤生物疗法（例如，厄洛替尼，西妥昔单抗，贝伐单抗等），在开始研究治疗或在筛查前7天内接触任何研究药物的前14天内半衰期尚未经过
• 接受大手术的参与者（例如，住院程序）= <<6周，在开始学习治疗或尚未从此类程序的副作用中恢复过来的参与者
• 接受放射治疗的参与者= <<14天，或者没有从这种手术的副作用中恢复过来的参与者。注意：姑息放射疗法必须在第一次剂量的研究治疗前7天完成

• 在开始研究治疗之前，未从先前疗法的有毒作用中恢复到= <1级的参与者

  • 注意：稳定的慢性疾病（= <2级）预计不会解决（例如神经病，肌痛，脱落，脱发，先前与治疗相关的内分泌病）是例外，可能会招募
• 不稳定，需要类固醇，潜在威胁生命或需要在开始研究药物之前的28天内需要辐射的不稳定，需要类固醇的脑脑瘤病或有症状的脑转移或症状性脑转移。注意：先前治疗的脑转移患者只要稳定，就可以参与（例如，在第一次剂量的研究治疗和神经系统症状恢复到基线之前，至少没有进行射线照相成像的证据，没有证据表明）新的或增大的脑转移或中枢神经系统（CNS）水肿，并且在第一次剂量研究治疗前至少需要7天的类固醇
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者。 I型糖尿病的受试者，甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症仅需要激素替代，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身性治疗，或者在没有外部触发的情况下预期不再重复出现疾病

• 不受控制的或重大的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：

  • 同意前6个月内的6个月内，心肌梗塞（MI）或中风/短暂性缺血性发作（TIA）
  • 在同意之前的三个月内，不受控制的心绞痛
  • 任何具有临床上显着心律失常的病史
  • 校正的QT（QTC）延长> 480毫秒
  • 其他具有临床意义的心血管疾病（即心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭）的病史
  • 与心血管疾病相关的每日补充氧气
  • 两个或多个心肌梗死或两个或两个或多个冠状动脉血运重建程序的病史
  • 患有心肌炎史的受试者，无论病因如何

  • 首次剂量研究治疗前的血栓栓塞或脑血管事件的史= <<<12周。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即巨大或亚匹马）深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞

    • 注意：没有导致血液动力学不稳定性的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞的患者只要在稳定剂量的抗凝剂上至少4周才能招募血液动力学不稳定。
    • 注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的患者
• 在知情同意书之前的一年，已确认的脑炎，脑膜炎或不受控制的癫痫
• 需要使用皮质类固醇进行全身治疗的条件的参与者（每天泼尼松或同等学历）
• 接受任何其他研究或标准抗塑性剂的受试者
• 在第一行抗PD-1单一疗法引起的严重3-4级毒性的患者。由于PD-1/CTLA-4封锁而引起的毒性将不是排他性的
• 无法给予知情同意
• 恶性肿瘤的病史，除了治愈的基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，原位黑色素瘤，浅表膀胱癌或宫颈癌；对于其他恶性肿瘤，必须记录在> = 2年中没有癌症。所有其他案件都可以按照案例考虑，并由首席调查员酌情决定
• 任何可能干扰受试者参与研究，安全性或研究评估结果的条件
• 同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非介入）临床研究或介入研究的随访期
• 活跃或先前的炎症性肠病
• （非感染）间质性肺疾病（ILD）/肺炎的病史需要类固醇或患有当前的ILD/肺炎，或者在怀疑的ILD/肺炎无法通过筛查时进行成像来排除ILD/肺炎
• 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，活动性溃疡性疾病，不受控制的呕吐或腹泻，不良综合征，肠道吸收不良，肠道吸收降低）或最近（= <3个月）部分或完整的肠梗阻，或其他会显着干扰口服药物的疾病
• 与肌酸升高（CK）相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊髓性肌肉萎缩）
• RVO的视网膜静脉阻塞（RVO）或当前风险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高粘度或高凝性综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 被非自愿监禁的囚犯或受试者

  • 注意：在某些特定情况下，一个被监禁的人可以包括或允许继续作为主题
  • 被强制拘留以治疗精神病或身体（例如传染病）疾病的受试者

• 阵列生物制药
• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb