随着基因组测序的成本效益和快速技术的发展，精密医学成为一种思考肿瘤学的新方法。当前的靶标主要涉及酪氨酸激酶，但DNA修复机制也可能是针对性的。某些DNA修复畸变与对铂和聚（二磷酸腺苷[ADP] - ribose）聚合酶（PARP）抑制剂（如Olaparib）的敏感性有关观察到同源修复途径。 PARP参与了DNA修复的多个方面，PARP抑制剂Olaparib最近已批准治疗患有BRCA1/2突变的卵巢癌。此外，它表明，在前列腺癌中使用高通量，下一代测序测定，检测在同源修复途径中涉及的基因的基因组改变BRCA2，ATM，BRCA1，PALB2，CHEK2，FANCA，FANCA和HDAC2与对Olaparib的回应。因此，基于分子分析，证明了精确医学对PARP抑制剂（如Olaparib）将PARP抑制剂的临床验证。

临床前研究表明DNA损伤促进了新抗原的表达。 PARPI增加的DNA损伤可能会产生更大的突变负担并扩大新抗原表达，从而导致对肿瘤的免疫识别。 PARPI也与免疫调节有关。 parpi talazoparib增加了腹膜CD8+ T细胞和天然杀伤细胞的数量，并增加了干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子-α在BRCA1突变的卵巢癌异种移植模型中的产生。因此，将PARPI添加到免疫检查点封锁中可以补充免疫检查点抑制的临床益处。

因此，这种高水平的突变导致新抗原和抗肿瘤免疫反应的数量大量，因此使使用免疫疗法靶向这种类型的合理性。最近使用抗PD-1 pembrolizumab验证了该策略的一份论文一些病例报告还表明，其他诱导肿瘤过度肿瘤（POLD，POL或MYH）的突变可能会从抗PD-1治疗中受益。其他DNA修复机械功能障碍可能会导致突变的积累。这种突变水平可以诱导对免疫疗法的更好反应。在肺非小细胞设置中，高突变速率与尼伏洛鲁姆单抗和彭布罗珠单抗的更好疗效有关。

纳入标准：

步骤1的纳入标准：

1. 能够给予签署的知情同意
2. 肿瘤和本构DNA的外显子组测序应该已经进行

3. 必须被诊断出患有固体恶性肿瘤，以下在组织学上确认以下癌症，每个队列的特定纳入：

   转移性乳腺癌：

   •第二行

   •第三行和之后

   转移性肺癌：

   • 非小细胞肺癌
   • 至少在基于铂的治疗的第一行之后必须取得进展

   转移性头颈癌

   •至少在基于铂的治疗的第一行之后必须取得进展

   转移性子宫内膜癌•EC的先前1个全身性，基于铂基化的化学疗法方案后进展。如果在新辅助或辅助治疗环境中给予，参与者可能会收到多达1种基于白金的化学疗法。先前的荷尔蒙治疗没有限制

   转移性透明细胞肾癌

   •必须在至少与抗血管生成剂的线后进行。转移性胰腺癌

   •至少在与Folfirinox方案和/或基于吉西替汀的化学疗法的情况下至少进行了进展

   局部晚期或转移性卵巢癌

   •必须在铂敏感的时间范围内接受至少两行的含铂疗法的至少两行，并且在最新的铂疗法（在随机分组之前的最后一次铂剂量）中进行了进展（超过6个月）

   转移性尿路上皮癌•从第二行和以前的治疗方法（免疫疗法除外）

   转移性前列腺癌

   • 记录的转移性cast割前列腺癌（MCRPC）的证据
   • LHRH类似物或双边果切除术正在进行的治疗
   • 必须在先前的新激素剂（恩扎拉胺或阿比罗酮）和紫杉烷化疗方面取得进展
4. 同源修复基因中的突变存在
5. 年龄> 18岁
6. 性能状态ECOG为0或1。
7. 预期寿命≥6个月。
8. 至少一个可测量的病变，如患者肿瘤类型的标准成像标准所定义（Recist v1.1）
9. 体重> 30公斤。
10. 10.患者必须在研究治疗前28天内测量正常器官和骨髓功能
11. 绝经后或有生育潜力妇女的非儿童培养状况的证据
12. 男性患者在治疗步骤1（Olaparib）和Step2（Durvalumab和Tremelimumab）期间必须使用避孕套，并在与孕妇发生性关系或具有生育潜力的女性时，在上次剂量后的180天内必须使用避孕套。男性患者的女性伴侣也应使用高效的避孕形式
13. 在研究期间，患者愿意并且能够遵守该方案。
14. 对于所有口服药物，患者必须能够舒适地吞咽胶囊；

纳入标准步骤2

16. Olaparib 6周后的CT扫描评估应呈现Recist V1.1标准所定义的反应或稳定疾病。

排除标准：

步骤1的排除标准

1. 参与研究的计划和/或进行
2. 有资格获得Olaparib（卵巢癌）的当前营销授权的MBRCA1 / 2患者，并且有资格参加Astrazeneca注册临床试验，尤其是前列腺群体

3. 每个队列的具体排除标准：

   转移性乳腺癌：

   •仅适用于患者第二行：有资格获得Olaparib（卵巢癌）营销授权的MBRCA1 / 2患者，并且有资格参加阿斯利康注册临床试验）。

   转移性肺癌

   • 小细胞癌
   • 致癌成瘾：EGFR突变或BRAF突变或ALK重排或ROS1突变局部晚期或转移性卵巢癌
   • 患有MBRCA1 / 2的患者有资格获得Olaparib（卵巢癌）的当前营销授权，并且有资格参加Astrazeneca注册临床试验的患者。

   转移性前列腺癌

   •未经治疗或第一行患者

   转移性头颈癌，转移性子宫内膜癌，转移性透明细胞肾癌，转移性胰腺癌和转移性尿路上皮癌：

   • 没有任何

4. 在Olaparib首次给药的2个月内，参与了另一项研究产品的临床研究。
5. 同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非介入）临床研究或在介入研究的随访期间
6. 在第一次剂量的Olaparib之前接受最后剂量的抗癌治疗≤21天或其半衰期的5倍，以较少者为准。
7. 以前的任何未解决的毒性NCI CTCAE≥2级来自先前的抗癌治疗，除脱发，耳毒性，白癜风和纳入标准中定义的实验室值外
8. 用于癌症治疗的任何并发化疗，IP，生物学或激素治疗。同时使用激素治疗在非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
9. 放射疗法在第一次剂量的研究药物后4周内对超过30％的骨髓或广泛的辐射治疗进行了放射治疗。在研究药物的第21天内，或在6周内用于治疗剂量的MIBG或颅骨脊髓辐射。允许姑息性RT（占骨髓的30％）到非靶向病变。
10. 在奥拉帕里（Olaparib）首次剂量之前的28天内，主要的手术程序必须从任何重大手术的任何作用中恢复过来。
11. 无法吞咽口服药物和患者胃肠道功能或GI疾病的患者可能会显着改变口服药物的药物吸收
12. 同源器官，骨髓或双脐带血移植的历史。
13. 主动或先前记录的自身免疫或炎症性疾病
14. 不受控制的际交流疾病或患者认为由于严重，不受控制的医学障碍，包括但不限于持续或主动感染，有症状的充血性心力衰竭，视为医疗风险差。
15. 目前正在服用具有延长QT间隔或诱导扭转扭转的风险的已知风险。
16. 同时使用已知的强或中度CYP3A诱导剂。
17. 静止的心电图表明不受控制的，可能可逆的心脏病或先天长QT综合征患者
18. 患有骨髓增生综合征/急性髓样白血病或暗示MDS/AML的患者。
19. 另一个主要恶性肿瘤的历史
20. 瘦脑癌病史
21. 有症状的中枢神经系统（CNS）转移患者神经学上不稳定或需要增加剂量的皮质类固醇或局部CNS导向疗法以控制其中枢神经系统疾病。
22. 主动原发免疫缺陷的病史
23. 免疫功能低下的患者
24. 活性感染，包括结核病，丙型肝炎，丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒。患有过去或解决HBV感染的患者符合条件。仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。
25. 在第一次剂量的杜瓦卢马布（Durvalumab）或tremelimumab之前的14天内，当前或事先使用免疫抑制药物。
26. 在首次剂量的IP之前30天内，接收活疫苗。
27. 怀孕或母乳喂养或具有生殖潜力的男性或女性患者
28. 先前用任何PARP抑制剂（包括Olaparib或免疫疗法）治疗。

29. 同时使用已知的强或中度细胞色素CYP3A抑制剂以及随之而来的已知强或中度CYP3A诱导剂的使用。

    步骤2的排除标准

    如果步骤1的任何排除标准以及步骤2的以下标准符合以下标准，则不应输入研究：

30. Olaparib 6周后进行的CT扫描中观察到进展的患者（步骤1）。