这是一项多臂II期平台 - 篮子筛查研究，旨在在2型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病（NF2）患者中同时测试多种实验疗法，该患者与前庭切诺瘤（VS），非vestibular schwannomas（non-vs），非Vestibular schwannomas（VS）的进行性肿瘤（非VSS），非VS（非VS）脑膜瘤和室系膜瘤。

这项总体研究是作为“篮子”研究进行的，该研究可能允许与NF2相关的多种肿瘤类型的人在整个研究中接受新药。嵌入在总体研究中的是单个药物的替代品。

- 研究药物子研究A：Brigatinib

这项研究是II期临床试验。 II期临床试验测试了研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否在治疗特定疾病方面起作用。

总体研究旨在招募将纳入不同的治疗臂（子研究）的参与者，这些治疗臂（子培养）将有额外的同意和入学过程。

- 研究程序包括筛选资格，随机与实验治疗子研究（如果有资格）以及长达10年的观察。

• 在治疗子研究期间，患有肿瘤的参与者将被允许参加其他实验治疗，如果有资格。

• 不符合参加不同治疗子研究的参与者将被允许在总体研究上观察到，以了解这些肿瘤的生长模式（自然史）

  • 参与者将有资格在此总体研究中长达10年。
  • 预计大约有80人将参加总体研究
  • 该研究将最多将40名患者随机到每个实验组。试验的整体规模不是由设计固定的，因为它包括徒劳的武器删除规则，并允许通过修改增加手臂。

药物子研究A将测试Brigatinib治疗NF2相关肿瘤的活性。

• Brigatinib被批准用于治疗变性淋巴瘤激酶（ALK） - 阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC），他们进步或不耐受克里唑替尼。在临床前模型中，布里加替尼显示了针对NF2缺陷肿瘤模型的活性的证据。

  - 预计有40人将参加Brigatinib的子研究。

• 带有Brigatinib的子研究将包括两个阶段。
• 在第1阶段，每个手臂都将累积20名具有允许肿瘤类型的受试者。每种肿瘤类型至少2名受试者（前庭切尼瘤，非卵巢切氏瘤，脑膜瘤和膜瘤）必须在第1阶段进行1。 。随后，在第2阶段中，另外20名受试者将被纳入2个篮子中，最有希望的早期结果。如果结果对于超过2个篮子的结果同样有希望，则将分配给适当数量的篮子。

• 2型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病
• 前庭造型群
• 非视肠造口瘤
• 脑膜瘤
• 膜瘤

特定于主协议的资格：

纳入标准：

- 患者必须在NF2基因（种系中或两个与NF2相关的肿瘤中）具有致病性变异，或通过符合国家卫生研究院（NIH）标准或曼彻斯特标准，对NF2进行了确认的NF2诊断：

NIH标准包括：

• 双侧前庭schwannomas或
• 具有NF2的一级亲戚和单侧的第八神经质量或以下两个：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，切氏瘤，幼年后胸膜下胸膜不透明度。

曼彻斯特的标准包括：

• 双侧前庭schwannomas或
• 具有NF2的一级亲戚和单侧第八神经质量或以下两个：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，切氏瘤，幼虫后胸膜下胸膜不透明度或
• 单侧前庭造口瘤和任何两个：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，切氏瘤，少年后膜下胸膜不透明度或
• 多个脑膜瘤（两个或多个）和单侧前庭造型瘤或任何两种：鞘瘤，神经胶质瘤，神经纤维瘤，白内障。

受试者必须具有与靶NF2相关的肿瘤（VS，非VS，脑膜瘤或室内膜瘤），并在前36个月内被证明是放射线摄影的进展，该进展定义为：

• 增强肿瘤的体积至少增加20％
• 增强肿瘤的最大线性尺寸至少增加2毫米

参与者必须患有可测量的疾病，定义为：

• VS，非VS或脑膜瘤靶向病变，可以通过体积MRI扫描或至少在一个尺寸为≥10mM进行常规MRI扫描来精确测量至少为1 mL。有关评估可测量疾病的协议
• 室管瘤靶向病变可测量线性。

参与者必须具有与NF2相关的靶标的肿瘤，具有以下特质：

• 由于患者拒绝或由于外科手术并发症的高风险（例如，神经功能损害），不适合手术。参与者必须在治疗的第1天≥12岁。 Karnofsky性能状态≥70或ECOG PS 0或1的预期寿命超过1年（请参阅附录A）。理解能力以及愿意签署书面知情同意书和同意文件的意愿。
• 必须与初级保健医师建立关系并提供联系信息

排除标准：

• 在总体研究登记之前至少4周内进行了化学疗法的参与者（或至少5个半衰期和毒性基线的解决方案，除非先前的药物不可逆地毒性不会影响下一种药物的风险）。
• 在总体研究注册之前的最后三年内收到了对目标肿瘤的辐射的参与者。
• 接受任何其他研究代理人的参与者。
• 治疗研究者认为，患有靶标或非目标神经系统肿瘤的参与者可能需要在注册大师研究的6个月内进行主动治疗（包括手术）。
• 除非（a）无病至少2年，否则治疗者认为（A）病史将其视为这种恶性肿瘤的复发风险较低。
• 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为实验药物可能具有致畸或流拟牙作用的潜力。由于在母亲用这些实验剂治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此如果接受母亲的治疗，则应停止母乳喂养。

特定于Brigatinib臂的资格标准：

纳入标准

• 参与者必须符合总体研究中概述的所有资格标准
• 参与者必须愿意并且能够为Intuitt-NF2试验的Brigatinib部门提供书面知情同意/同意。
• 参与者年龄≥12岁，在治疗的第一天中至少有40公斤的体重。
• 病人必须能够吞咽药丸。
• 临床实验室值如下第一个剂量在研究药物之前的28天内所述，如《协议文件》中所述：
• 参加这项研究的女性患者应避免怀孕，男性患者应避免浸渍女性伴侣。生殖年龄组和男性患者的非自杀女性应在研究治疗期间和之后使用有效的避孕方法，如下所示：

女性患者必须符合以下1个：

• 绝经后至少在筛查前1年，或
• 手术无菌，或

• 如果它们具有生育潜力，则同意从签署知情同意书到最后一剂剂量的研究药物后的4个月，或同意完全戒除异性恋性交的有效方法。 Brigatinib可能会降低激素避孕药的有效性，因此，建议女性使用非荷尔蒙避孕方法。与男性伴侣有潜力的儿童妇女的高效非荷尔蒙节育包括：

  • 性欲（没有性交）
  • 宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）
  • 双侧管结扎（两个管子都绑起来）
  • 血管切除的合作伙伴

男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，骨切除术后状态）必须同意以下1个：

- 在整个研究期间以及最后一次研究药物后的4个月内练习有效的屏障避孕，或完全戒除异性恋性交。

排除标准：

• 在筛查期间既有哺乳和母乳喂养或进行阳性血清妊娠试验的女性患者
• 在调查人员认为，任何严重的医学或精神病疾病都可能会干扰该方案的治疗
• 在第一次剂量的研究药物之前，在1个月或5个半衰期内使用任何研究产品治疗
• 在首次剂量的Brigatinib后30天内进行了大手术。允许较小的手术程序，例如导管放置或微创活检。
• 患有严重，不受控制或活跃的心血管疾病（如规定中概述）：
• 患有不受控制的高血压（定义为平均收缩压> 160或成人平均舒张压> 100；对于儿童：请参阅协议中的表

• 武田
• 儿童肿瘤基础

这是一项多臂II期平台 - 篮子筛查研究，旨在在2型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病（NF2）患者中同时测试多种实验疗法，该患者与前庭切诺瘤（VS），非vestibular schwannomas（non-vs），非Vestibular schwannomas（VS）的进行性肿瘤（非VSS），非VS（非VS）脑膜瘤和室系膜瘤。

这项总体研究是作为“篮子”研究进行的，该研究可能允许与NF2相关的多种肿瘤类型的人在整个研究中接受新药。嵌入在总体研究中的是单个药物的替代品。

- 研究药物子研究A：Brigatinib

这项研究是II期临床试验。 II期临床试验测试了研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否在治疗特定疾病方面起作用。

总体研究旨在招募将纳入不同的治疗臂（子研究）的参与者，这些治疗臂（子培养）将有额外的同意和入学过程。

- 研究程序包括筛选资格，随机与实验治疗子研究（如果有资格）以及长达10年的观察。

• 在治疗子研究期间，患有肿瘤的参与者将被允许参加其他实验治疗，如果有资格。

• 不符合参加不同治疗子研究的参与者将被允许在总体研究上观察到，以了解这些肿瘤的生长模式（自然史）

  • 参与者将有资格在此总体研究中长达10年。
  • 预计大约有80人将参加总体研究
  • 该研究将最多将40名患者随机到每个实验组。试验的整体规模不是由设计固定的，因为它包括徒劳的武器删除规则，并允许通过修改增加手臂。

药物子研究A将测试Brigatinib治疗NF2相关肿瘤的活性。

• Brigatinib被批准用于治疗变性淋巴瘤激酶（ALK） - 阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC），他们进步或不耐受克里唑替尼。在临床前模型中，布里加替尼显示了针对NF2缺陷肿瘤模型的活性的证据。

  - 预计有40人将参加Brigatinib的子研究。

• 带有Brigatinib的子研究将包括两个阶段。
• 在第1阶段，每个手臂都将累积20名具有允许肿瘤类型的受试者。每种肿瘤类型至少2名受试者（前庭切尼瘤，非卵巢切氏瘤，脑膜瘤和膜瘤）必须在第1阶段进行1。 。随后，在第2阶段中，另外20名受试者将被纳入2个篮子中，最有希望的早期结果。如果结果对于超过2个篮子的结果同样有希望，则将分配给适当数量的篮子。

• 2型纤维瘤病' target='_blank'>神经纤维瘤病
• 前庭造型群
• 非视肠造口瘤
• 脑膜瘤
• 膜瘤

特定于主协议的资格：

纳入标准：

- 患者必须在NF2基因（种系中或两个与NF2相关的肿瘤中）具有致病性变异，或通过符合国家卫生研究院（NIH）标准或曼彻斯特标准，对NF2进行了确认的NF2诊断：

NIH标准包括：

• 双侧前庭schwannomas或
• 具有NF2的一级亲戚和单侧的第八神经质量或以下两个：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤，切氏瘤，幼年后胸膜下胸膜不透明度。

曼彻斯特的标准包括：

• 双侧前庭schwannomas或
• 具有NF2的一级亲戚和单侧第八神经质量或以下两个：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤，切氏瘤，幼虫后胸膜下胸膜不透明度或
• 单侧前庭造口瘤和任何两个：神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤，切氏瘤，少年后膜下胸膜不透明度或
• 多个脑膜瘤（两个或多个）和单侧前庭造型瘤或任何两种：鞘瘤，神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤，神经纤维瘤，白内障。

受试者必须具有与靶NF2相关的肿瘤（VS，非VS，脑膜瘤或室内膜瘤），并在前36个月内被证明是放射线摄影的进展，该进展定义为：

• 增强肿瘤的体积至少增加20％
• 增强肿瘤的最大线性尺寸至少增加2毫米

参与者必须患有可测量的疾病，定义为：

• VS，非VS或脑膜瘤靶向病变，可以通过体积MRI扫描或至少在一个尺寸为≥10mM进行常规MRI扫描来精确测量至少为1 mL。有关评估可测量疾病的协议
• 室管瘤靶向病变可测量线性。

参与者必须具有与NF2相关的靶标的肿瘤，具有以下特质：

• 由于患者拒绝或由于外科手术并发症的高风险（例如，神经功能损害），不适合手术。参与者必须在治疗的第1天≥12岁。 Karnofsky性能状态≥70或ECOG PS 0或1的预期寿命超过1年（请参阅附录A）。理解能力以及愿意签署书面知情同意书和同意文件的意愿。
• 必须与初级保健医师建立关系并提供联系信息

排除标准：

• 在总体研究登记之前至少4周内进行了化学疗法的参与者（或至少5个半衰期和毒性基线的解决方案，除非先前的药物不可逆地毒性不会影响下一种药物的风险）。
• 在总体研究注册之前的最后三年内收到了对目标肿瘤的辐射的参与者。
• 接受任何其他研究代理人的参与者。
• 治疗研究者认为，患有靶标或非目标神经系统肿瘤的参与者可能需要在注册大师研究的6个月内进行主动治疗（包括手术）。
• 除非（a）无病至少2年，否则治疗者认为（A）病史将其视为这种恶性肿瘤的复发风险较低。
• 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为实验药物可能具有致畸或流拟牙作用的潜力。由于在母亲用这些实验剂治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此如果接受母亲的治疗，则应停止母乳喂养。

特定于Brigatinib臂的资格标准：

纳入标准

• 参与者必须符合总体研究中概述的所有资格标准
• 参与者必须愿意并且能够为Intuitt-NF2试验的Brigatinib部门提供书面知情同意/同意。
• 参与者年龄≥12岁，在治疗的第一天中至少有40公斤的体重。
• 病人必须能够吞咽药丸。
• 临床实验室值如下第一个剂量在研究药物之前的28天内所述，如《协议文件》中所述：
• 参加这项研究的女性患者应避免怀孕，男性患者应避免浸渍女性伴侣。生殖年龄组和男性患者的非自杀女性应在研究治疗期间和之后使用有效的避孕方法，如下所示：

女性患者必须符合以下1个：

• 绝经后至少在筛查前1年，或
• 手术无菌，或

• 如果它们具有生育潜力，则同意从签署知情同意书到最后一剂剂量的研究药物后的4个月，或同意完全戒除异性恋性交的有效方法。 Brigatinib可能会降低激素避孕药的有效性，因此，建议女性使用非荷尔蒙避孕方法。与男性伴侣有潜力的儿童妇女的高效非荷尔蒙节育包括：

  • 性欲（没有性交）
  • 宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）
  • 双侧管结扎（两个管子都绑起来）
  • 血管切除的合作伙伴

男性患者，即使通过手术进行了灭菌（即，骨切除术后状态）必须同意以下1个：

- 在整个研究期间以及最后一次研究药物后的4个月内练习有效的屏障避孕，或完全戒除异性恋性交。

排除标准：

• 在筛查期间既有哺乳和母乳喂养或进行阳性血清妊娠试验的女性患者
• 在调查人员认为，任何严重的医学或精神病疾病都可能会干扰该方案的治疗
• 在第一次剂量的研究药物之前，在1个月或5个半衰期内使用任何研究产品治疗
• 在首次剂量的Brigatinib后30天内进行了大手术。允许较小的手术程序，例如导管放置或微创活检。
• 患有严重，不受控制或活跃的心血管疾病（如规定中概述）：
• 患有不受控制的高血压（定义为平均收缩压> 160或成人平均舒张压> 100；对于儿童：请参阅协议中的表

• 武田
• 儿童肿瘤基础