• 甲氨蝶呤不耐受[时间范围：一年之内]
  甲氨蝶呤不耐受的累积发生率
• 达到无效疾病[时间范围：一年之内]
  华莱士标准定义的无活性疾病的累积发生率
• 开始生物药物[时间范围：一年之内]
  开始生物药物的累积发生率
• 我的生活量表[时间范围：开始甲氨蝶呤后4-8个月]
  平均生活质量在我的人生规模的质量中得分
• 问卷小姐[开始甲氨蝶呤后4-8个月]
  小姐问卷中的平均分数

1. 目的：

   为了评估抗魔术ondansetron的常规预测是否会降低甲氨蝶呤的不耐症，并增加了能够继续服用甲氨蝶呤的儿童的比例，从而带来了更好的生活质量和更具成本效益的药物使用。

2. 假设：

   甲氨蝶呤的ondansetron的预防处方会增加甲氨蝶呤和不耐受性的儿童的比例，而在开始甲氨蝶呤后，与不耐受症状后的甲氨酸处方相对于甲氨酸的处方。

3. 理由：

   甲氨蝶呤不耐受被认为主要是由于先前暴露的巴夫洛维亚调节的结果，并且可以通过相关刺激引发症状，例如，黄色液体的颜色与甲氨蝶呤相似或含甲氨蝶呤的气味或酒精清洁棉签的气味。这种不宽容会导致对最佳剂量的依赖性不佳或完全阻止药物。不能遵守最佳剂量或停止甲氨蝶呤的孩子可能需要昂贵的生物药物来控制其JIA。甲氨蝶呤的不耐受通常会导致使用抗神经药物，不幸的是，很少有反向调节反应。在肿瘤学中，抗遗传学在所有接受化疗的受试者中被预防用作预处理，以防止建立条件不耐受。

   通过进行基于注册表的务实自适应优势随机临床试验，我们可以包括大多数受试者，其中可以在通常的实践条件下使用该治疗，以在真实的单词情况下证明有效性。参加一项务实试验的患者更具代表性，因为资格标准不太严格。更重要的是，基于注册表的务实RCT也比传统的RCT便宜得多。

4. 目标：

我们将使用CAPRI注册表在线为JIA 1：1开始低剂量的甲氨蝶呤的患者分配给两组之一：患者体重和JIA类别的随机分组：

干预：与口服Ondansetron的常规预言（患者体重<15kg，15-30kg，> 30 kg;每周3剂）。

对照：同一剂量的口服ondansetron只针对那些在通常的护理过程中发育甲氨蝶呤引起的恶心/呕吐的患者。

我们将比较：

1. 开始甲氨蝶呤后两组之间保持甲氨蝶呤的患者比例不耐受（主要目的）。

2. 累积发生率：

   1. 甲氨蝶呤不耐受
   2. 达到非活性疾病
   3. 生物药物启动
3. 开始甲氨蝶呤后4-8个月之间的两组之间的平均生活质量得分和甲氨蝶呤的不耐受性严重程度得分。

我们还将收集有关对生活质量和用药利用率的影响的信息，这些信息将实现未来的成本效益分析。

5）研究设计：我们的跨加拿大临床医生，临床流行病学家，试验人员和统计学家团队汇集了所有必要的技能和专业知识，以成功完成拟议的试验。

我们将根据以下方法进行基于CAPRI JIA注册表的实用自适应优势RCT。

基于注册表：该试验将使用已经建立的基础设施来进行CAPRI JIA注册表。

务实：广泛的纳入标准和与常规护理兼容的简单结果评估。

自适应：这是Bhatt＆Metha [34]所述的计划的样品大小的自适应试验。

优越性：旨在检验ondansetron预科的优越性（与非效率相反）。

RCT：通过块随机分配的治疗和针对后机失衡调整的分析

6）统计分析：我们的主要结果统计量是两个比例（相对风险，RR）的比例，即在甲氨蝶呤上留在甲氨蝶呤的儿童的比例，而干预组在对照组中除以相同。这种选择可以根据临床需求进行随访访问的频率灵活性，从而消除了对特定研究的访问的需求，提高了可行性并降低了成本。甲氨蝶呤不耐症或停药的时代也不会影响它，从而导致解释和分析的简单性。

我们的样本量计算基于在日志量表中表达RR，并使用已建立的公式用于标准误差。 P <0.05，功率为90％，预期甲氨蝶呤延续，对照组不耐受50％，干预组中的75％的结果为每组79名可评估受试者。我们的目标是招募176名受试者，以允许高达10％的辍学率，尽管根据我们以前的CAPRI研究，我们预计辍学率<5％。

招募90名受试者后的初步分析将包括对继续甲氨蝶呤的RR的双面置信区间（CI），而无耐受性，其中根据Schoenfeld对信息应计的置信水平进行调整。

数据和安全委员会将根据以下指南评估初步结果：

如果CI完全低于1.2的相对风险，则该研究将被停止徒劳。

如果CI完全高于1.2的相对风险，则该研究将被停止，并要求优势。

如果CI包括1.2的相对风险，则试验将继续进行，直到获得重新计算的完整目标样本为止。

已选择1.2的RR是基于临床理由选择的。在一项针对142名JIA JIA开始甲氨蝶呤的儿童紧接一年的前瞻性研究中，Van Dijkhuizen等人报道说，由于其他原因，有59名患者出现不耐受性，11例停用了甲氨蝶呤，总共72例（50.7％）在甲氨蝶呤上保持不耐受性。这一比例与<60％的比例的增加被认为太小了，无法证明添加预防性ondansetron的额外成本和风险。

最终分析将是在实现最终样本量或停止研究时进行分析的目的。当时参加研究的所有受试者将完成一年的随访，并将包括在最终分析中。 logistic回归模型将用于调整两组中随机后失衡的效果估计（干预，控制）。将对那些接受分配干预至少3个月的受试者进行次要分析。

• 药物：甲氨蝶呤
  干预组和对照组的儿童将接受风湿病学家规定的甲氨蝶呤剂量
  其他名称：Trexall
• 药物：ondansetron

  干预组中的儿童将与口服Ondansetron处方。

  对照组的儿童只有在甲氨蝶呤的常规治疗护理期间报告恶心/呕吐时，才会开处方ondansetron。

  其他名称：Zofran

• 实验：Ondansetron预科
  甲氨蝶呤和叶酸/叶酸，由医生规定。 ondansetron：2毫克如果<15kg，4毫克如果15-30kg，8毫克，如果> 30kg> 30kg，则在每周甲氨蝶呤剂量前一小时被口嘴一次，然后每6-8小时醒来，如果醒来，则每6-8小时再添加两次剂量。从最初的甲氨蝶呤开始。
  干预措施：

  • 药物：甲氨蝶呤
  • 药物：ondansetron
• 主动比较器：根据需要
  甲氨蝶呤和叶酸/叶酸，由医生规定。只有在定期护理期间报告恶心/呕吐的孩子才会以与实验组相同的剂量开出ondansetron（如果<15 kg，4毫克，如果15-30kg，则为2毫克，如果15-30kg，8毫克，则> 30kg，如果> 30kg> 30 kg每周甲氨蝶呤剂量，然后按照风湿病学家的酌情决定
  干预措施：

  • 药物：甲氨蝶呤
  • 药物：ondansetron

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纳入标准：

1. 年龄4-16岁
2. 根据ILAR标准诊断JIA，不论JIA类别
3. 紧随加拿大的卡普里中心
4. 开始甲氨蝶呤以控制JIA表现（关节炎，葡萄膜炎，牛皮癣）
5. 知情的书面同意参加

排除标准：

1. 甲氨蝶呤的先前使用
2. 已知对Ondansetron的过敏
3. 已知的先天长QT综合征
4. 一家无法用英语或法语完成问卷

• 加拿大关节炎协会
• 卡尔加里大学
• IWK健康中心
• 生病儿童医院
• 麦吉尔大学卫生中心/麦吉尔大学卫生中心研究所
• 伦敦健康科学中心
• 曼尼托巴大学
• 安大略省东部儿童医院
• 艾伯塔省儿​​童医院
• 麦克马斯特大学
• 麦克马斯特儿童医院
• 蒙特利尔大学
• 皇家大学医院基金会
• 纽芬兰纪念大学