• 院内结果的预测建模[时间范围：12个月]
  要获得基于人体测量，临床和治疗变量的多变量模型，该模型将允许预测严重的COVID-19的发展及其并发症
• 临床，病理生理和分子机制[时间范围：12个月]
  确定选定的临床，病理生理和分子机制在COVID-19疾病发展中的作用及其临床表现不同
• 短期后遗症[时间范围：12个月]
  确定COVD-19的临床，免疫，炎症，病毒，心肺后果可能会在出院后几个月持续存在，并且可能影响中期和长期预后

意大利北部，尤其是伦巴第（Lombardy），是由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）感染引起的世界大多数受Covid-19的世界地区之一。为了调查该疾病的仍然未知的病理生理学，我们建立了一个意大利医院的财团，包括大量的Covid-19患者，来自GPS管理的轻度门诊患者，到住院病人，在医院中均评估了轻度，中度或重度疾病并进行3-6个月的随访访问）。财团合作伙伴具有广泛的专业知识，可以允许1）全面评估严重的Covid-19综合征的风险因素； 2）研究其心脏呼吸表现的病理生理学； 3）还通过人工智能估算风险评分，4）在短期随访中评估出院患者的临床免疫炎症和心肺后遗症。为此，我们将

1. 约有5500名Covid-19患者（1000名门诊患者和4500名住院患者），这将允许：

   1.1可变严重程度可变的表型患者1.2评估GPS中COVID-19的患病率与使用PPE的使用率1.3评估患者人口统计学和临床​​特征的影响

2. 使用电子CRF（在REDCAP上）记录患有各种严重程度的患者的临床，生化和成像数据，以探讨免疫学因素的预后和病理生理作用，血液凝结的激活，血液凝结，内皮功能障碍，炎症反应，疾病（Ni）特定的X连锁），激素和代谢因素，合并症和急性心脏损伤。将收集血液样本。我们还将使用机器学习技术为患者的风险分层开发多变量模型
3. 出院后3-6个月进行后续访问，以确定可能影响长期预后的残留临床后果。

背景

与当代历史上的其他主要病毒暴发相比，Covid-19的病例型率较低，包括2002 - 2003年的严重急性呼吸综合征（SARS）。但是，在60岁时，男性和超重患者中，对症状感染的相对敏感性和病例死亡风险大大增加，从而提出了有关宿主反应的潜在生物学的问题。这包括性偏见的可能遗传终止。心脏受累，特征是通过心脏肌钙蛋白I和脑型（纳替肽）的升高，在Covid-19中是经常出现的，并且与预后较差有关。在武汉队列中，心肌损伤和心力衰竭占死亡人数的40％，无论是与呼吸衰竭结合在一起。因此，似乎心脏受累既普遍又具有预后意义，在Covid-19中。但是，心肌损伤的实际发病率（生物标志物升高可能只是反映了严重的ILL患者的全身性疾病），心脏参与的病理生理学仍然待阐明。 SARS-COV-2病毒通过“冠”尖峰的结构糖肽与其细胞靶标相互作用，在人类中，它是血管紧张素2（ACE2）转化酶，特别在心脏和肺中表达。 SARS-COV-2使用ACE2被肺泡上皮细胞内化。因此，慢性摄入ACE抑制剂或sartans可能会影响Covid-19疾病的进程，因为ACE2的表达增加（例如ACEI疗法诱导的表达）可以促进病毒的内在化和感染的进展。但是，病毒感染导致ACE2的下调。 ACE和ACE2之间的不平衡导致血管紧张素II的增加，该II结合了AT1R，从而增加了肺血管通透性和肺损伤。因此，ACEI和ARB对SARS-COV-2感染的敏感性的作用仍有待阐明。

Covid-19的特征是心率和心脏自主神经调节的变化，炎症过程的全身激活，内皮损害以及心血管（CV）和呼吸系统的参与。尽管大多数患者仍然无症状或轻度症状，但在其中的一部分中，宿主炎症反应继续通过进行性淋巴细胞减少症，高白细胞和中性粒细胞计数扩大，最终以一种全身性炎症为特征，其特征是多个器官衰竭和钥匙升高炎症标志物（例如白介素，肿瘤坏死因子，干扰素诱导蛋白等）。这些生物标志物不仅是炎症的指标，而且还与预后有关。死于COVID-19的患者显示出更高水平的IL-6，铁蛋白和CRP。此外，心肌损伤和心电图异常的生物标志物与炎症标记升高有关，表明心脏损伤的间接机制。但是，最近的数据表明，该病毒在某些COVID-19 PT的心肌内存在，这也暗示了直接的心肌损伤。同样低的VIT.D，具有免疫调节作用，与预后不良有关。 COVID-19的复杂病理生理学的另一个有趣方面是发现，武汉医院中有71.4％的非生存者和0.6％的幸存者表现出明显的散布血管内凝血（DIC）。众所周知，败血症是DIC的常见原因，炎症细胞因子可以在许多方面促进血液凝血的激活。但是，SARS-COV-2是否更容易发育，并且需要确定抗凝作用在确定Covid-19的预后中的作用。最后，就残留的结构和功能性心脏呼吸损伤及其决定因素（病毒，炎症，代谢和促性因素）而言，出院后的短期后遗症没有任何数据可用。

连字符和意义

我们假设Covid-19可以代表诱导急性和慢性简历变化的“新” CV风险因素，能够影响临床进化和长期预后。提出的与简历和呼吸系统损伤有关的Covid-19的重要机制包括：1）促炎性细胞因子风暴，内皮损伤和DIC； 2）患者的人口统计和临床特征（年龄，性别，体重指数，遗传因素，自主心脏调节，尤其是糖尿病和简历疾病，呼吸障碍，维生素D水平低，甲状腺功能障碍和当前药物治疗） ; 3）疾病过程中心脏损伤的证据。所有这些可能的Covid-19严重程度的决定因素需要根据综合方法进行系统评估，其中许多患者开发了不同严重程度（包括住院患者和门诊病人）的Covid-19。鉴于假设的多胎致病机制的复杂性，还通过人工智能（机器学习算法）来进行数据分析的方法可能允许将多变量模型开发为1）有效风险分层患者以确定需要更强烈支持的最高风险的患者； 2）迅速认识到患者最容易受到不利结果的影响，以优先考虑姑息治疗并提高部署的医疗保健资源的成本/效率。最后，尚无有关短期残留结构和功能后果的信息，这是对从急性疾病中恢复过来的COVID-19患者出院后的免疫，简历和呼吸系统的。

初步数据

尽管在严重的Covid-19和低氧血症患者中广泛使用机械通气，但这些患者的衰减不足。相反，低氧血症通常伴随着肺泡到动脉O2梯度的增加，表示通风 - 灌注不匹配或肺内分流。通过补充氧气增加PAO2，在Covid-19患者中进一步支持了明显的通风 - 灌注不匹配。鉴于，当PAO2不随补充氧气而增加时，肺内分流的存在是低氧血症的最可能原因。此外，来自中国的初步数据表明，武汉医院中有71.4％的非保险和0.6％的幸存者显示出DIC的证据。 DIC的一个关键介质是组织因子（TF）的释放，这是许多活化细胞类型表面上存在的血液凝结级联反应的糖蛋白激活剂，以及循环中的微泡（MV）。 COVID-19的特征是主要是促脉络性DIC，具有高静脉血栓栓塞率，D二二聚体升高和纤维蛋白原水平升高，抗凝血酶水平低，肺部充血以及微血管血栓形成和闭塞性的病理学和缺血性肢体的证据，重症患者的心肌梗塞。 D-二聚体是由TF触发的凝结激活的生物标志物，但它本身并未确定分子机制（静脉或动脉）和/或涉及功能失调的细胞群。作为CV疾病（CVD）的新型参与者，MV受到了越来越多的关注。 Procagulant MVS Express的亚组还可以预测CV事件并确定患有高复发风险的患者。 COVID-19的临床表现也与其他自身免疫/炎症性疾病相似，在这种疾病中，血栓形成血管性血管病受到全身性炎症的维持，并激活补体级联反应。同样，较低的VIT D和甲状腺功能障碍似乎也表征了更严重的疾病。但是，炎症和凝结之间的交联，以及宿主生物学的作用，先前的治疗方法和临床病史在调节Covid-19的临床过程中的临床过程尚待澄清。

目标

1. 研究患者临床特征的流行病学联系（性别，BMI，年龄，存在CV风险因素，持续治疗，基本的CV疾病和心肌损伤）与结果。
2. 评估：1）免疫系统的激活和宿主炎症反应的激活； 2）激活血小板和凝结因子以及内皮损伤（可能具有DIC； 3）代谢和内分泌因子，包括甲状腺功能障碍，Low VIT.D（VS ARDS）； 4）与睡眠相关的呼吸障碍的发生和自主心脏调节的改变； 5）与ACE2表达和性别偏差有关的遗传X连锁因子6）心脏超声和MRI评估的心脏结构和功能变化。人工智能方法还将应用于受SARS-COV-2影响的风险分层患者
3. 通过临床/工具随访，确定病毒载量，免疫学或凝结改变（血浆，细胞或MV相关）的持续性以及Covid-19的呼吸道和心血管后果。

样本量

对于AIM 1，在这项流行病学调查中，我们预计将包括约5500名患者：4500名患者和1000名门诊患者。对于AIM 2和3，由于上下文是由相对稀疏的知识所基于的，因此我们的语境将被视为试点评估，而没有正式的样本量计算。对于AIM 3，我们将包括大约3000名出院患者特定的目标1.患者将分为两组以识别结果预测因子。 a）对照：没有发展严重的共同199的个人，b）病例：患有严重疾病的个体。在19例患者中缺乏足够的知识，即有关结果的预测指标，限制了标准回归模型的性能。机器学习技术可以促进建筑风险评分中医学观察结果的客观解释。特别是，关联规则挖掘与Dempster-Shafer理论（DST）的结合可以计算临床特征和结果之间的概率关联。

统计分析

具体目的2.确定每个潜在的预测因子和住宿预后之间的关系，我们将采用多元逻辑回归模型。所有关联估计将报告为优势比（OR）和相对95％的置信区间。为了解决高维数据中可变选择的问题（许多预测因素和混杂因素），我们将使用基于随机森林的新统计方法。为了克服由于不常见的结果而引起的问题，我们将替代回归模型视为对数二项式和泊松回归，并具有良好的差异。具有所有潜在预测因子和表型的住宿。样本将随机分为培训（70％）和验证（30％）。培训集将用于构建应用多种机器学习算法的分数。在验证集上具有最佳预测性能（C-指数）的得分将通过两尾足够的假设测试进行相等的预测性能的两幅假设测试选择，假设I误差类型为0.05，功率为80％。当未拒绝零假设时，将采用简约标准。

具体目的3.以病毒负荷和免疫或凝结系统的改变以及呼吸/心血管后果的改变来表征患者，我们将采用广义的线性混合模型，这些模型考虑了同一患者期间的相关反应，适当地对重复测量的方差互动矩阵进行适当建模。

• 新冠肺炎
• 心血管危险因素

• COVID-19-19号门诊患者
  温和的共同199门诊患者由意大利北部的全科医生管理（伦巴第）
• COVID-19住院患者
  在意大利不同的医院中管理的温和，中度和严重的住院病人，主要是在意大利北部（伦巴第）

纳入标准：

• 与该病毒相兼容的间质性肺炎的阳性-19和 /或胸部XRE或CT呈阳性的阳性，无论感染的严重程度如何
• 知情同意书也自由授予

排除标准：

• 无法满足纳入标准

• 院内结果的预测建模[时间范围：12个月]
  要获得基于人体测量，临床和治疗变量的多变量模型，该模型将允许预测严重的COVID-19的发展及其并发症
• 临床，病理生理和分子机制[时间范围：12个月]
  确定选定的临床，病理生理和分子机制在COVID-19疾病发展中的作用及其临床表现不同
• 短期后遗症[时间范围：12个月]
  确定COVD-19的临床，免疫，炎症，病毒，心肺后果可能会在出院后几个月持续存在，并且可能影响中期和长期预后

意大利北部，尤其是伦巴第（Lombardy），是由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）感染引起的世界大多数受Covid-19的世界地区之一。为了调查该疾病的仍然未知的病理生理学，我们建立了一个意大利医院的财团，包括大量的Covid-19患者，来自GPS管理的轻度门诊患者，到住院病人，在医院中均评估了轻度，中度或重度疾病并进行3-6个月的随访访问）。财团合作伙伴具有广泛的专业知识，可以允许1）全面评估严重的Covid-19综合征的风险因素； 2）研究其心脏呼吸表现的病理生理学； 3）还通过人工智能估算风险评分，4）在短期随访中评估出院患者的临床免疫炎症和心肺后遗症。为此，我们将

1. 约有5500名Covid-19患者（1000名门诊患者和4500名住院患者），这将允许：

   1.1可变严重程度可变的表型患者1.2评估GPS中COVID-19的患病率与使用PPE的使用率1.3评估患者人口统计学和临床​​特征的影响

2. 使用电子CRF（在REDCAP上）记录患有各种严重程度的患者的临床，生化和成像数据，以探讨免疫学因素的预后和病理生理作用，血液凝结的激活，血液凝结，内皮功能障碍，炎症反应，疾病（Ni）特定的X连锁），激素和代谢因素，合并症和急性心脏损伤。将收集血液样本。我们还将使用机器学习技术为患者的风险分层开发多变量模型
3. 出院后3-6个月进行后续访问，以确定可能影响长期预后的残留临床后果。

背景

与当代历史上的其他主要病毒暴发相比，Covid-19的病例型率较低，包括2002 - 2003年的严重急性呼吸综合征（SARS）。但是，在60岁时，男性和超重患者中，对症状感染的相对敏感性和病例死亡风险大大增加，从而提出了有关宿主反应的潜在生物学的问题。这包括性偏见的可能遗传终止。心脏受累，特征是通过心脏肌钙蛋白I和脑型（纳替肽）的升高，在Covid-19中是经常出现的，并且与预后较差有关。在武汉队列中，心肌损伤和心力衰竭占死亡人数的40％，无论是与呼吸衰竭结合在一起。因此，似乎心脏受累既普遍又具有预后意义，在Covid-19中。但是，心肌损伤的实际发病率（生物标志物升高可能只是反映了严重的ILL患者的全身性疾病），心脏参与的病理生理学仍然待阐明。 SARS-COV-2病毒通过“冠”尖峰的结构糖肽与其细胞靶标相互作用，在人类中，它是血管紧张素2（ACE2）转化酶，特别在心脏和肺中表达。 SARS-COV-2使用ACE2被肺泡上皮细胞内化。因此，慢性摄入ACE抑制剂或sartans可能会影响Covid-19疾病的进程，因为ACE2的表达增加（例如ACEI疗法诱导的表达）可以促进病毒的内在化和感染的进展。但是，病毒感染导致ACE2的下调。 ACE和ACE2之间的不平衡导致血管紧张素II的增加，该II结合了AT1R，从而增加了肺血管通透性和肺损伤。因此，ACEI和ARB对SARS-COV-2感染的敏感性的作用仍有待阐明。

Covid-19的特征是心率和心脏自主神经调节的变化，炎症过程的全身激活，内皮损害以及心血管（CV）和呼吸系统的参与。尽管大多数患者仍然无症状或轻度症状，但在其中的一部分中，宿主炎症反应继续通过进行性淋巴细胞减少症，高白细胞和中性粒细胞计数扩大，最终以一种全身性炎症为特征，其特征是多个器官衰竭和钥匙升高炎症标志物（例如白介素，肿瘤坏死因子，干扰素诱导蛋白等）。这些生物标志物不仅是炎症的指标，而且还与预后有关。死于COVID-19的患者显示出更高水平的IL-6，铁蛋白和CRP。此外，心肌损伤和心电图异常的生物标志物与炎症标记升高有关，表明心脏损伤的间接机制。但是，最近的数据表明，该病毒在某些COVID-19 PT的心肌内存在，这也暗示了直接的心肌损伤。同样低的VIT.D，具有免疫调节作用，与预后不良有关。 COVID-19的复杂病理生理学的另一个有趣方面是发现，武汉医院中有71.4％的非生存者和0.6％的幸存者表现出明显的散布血管内凝血（DIC）。众所周知，败血症是DIC的常见原因，炎症细胞因子可以在许多方面促进血液凝血的激活。但是，SARS-COV-2是否更容易发育，并且需要确定抗凝作用在确定Covid-19的预后中的作用。最后，就残留的结构和功能性心脏呼吸损伤及其决定因素（病毒，炎症，代谢和促性因素）而言，出院后的短期后遗症没有任何数据可用。

连字符和意义

我们假设Covid-19可以代表诱导急性和慢性简历变化的“新” CV风险因素，能够影响临床进化和长期预后。提出的与简历和呼吸系统损伤有关的Covid-19的重要机制包括：1）促炎性细胞因子风暴，内皮损伤和DIC； 2）患者的人口统计和临床特征（年龄，性别，体重指数，遗传因素，自主心脏调节，尤其是糖尿病和简历疾病，呼吸障碍，维生素D水平低，甲状腺功能障碍和当前药物治疗） ; 3）疾病过程中心脏损伤的证据。所有这些可能的Covid-19严重程度的决定因素需要根据综合方法进行系统评估，其中许多患者开发了不同严重程度（包括住院患者和门诊病人）的Covid-19。鉴于假设的多胎致病机制的复杂性，还通过人工智能（机器学习算法）来进行数据分析的方法可能允许将多变量模型开发为1）有效风险分层患者以确定需要更强烈支持的最高风险的患者； 2）迅速认识到患者最容易受到不利结果的影响，以优先考虑姑息治疗并提高部署的医疗保健资源的成本/效率。最后，尚无有关短期残留结构和功能后果的信息，这是对从急性疾病中恢复过来的COVID-19患者出院后的免疫，简历和呼吸系统的。

初步数据

尽管在严重的Covid-19和低氧血症患者中广泛使用机械通气，但这些患者的衰减不足。相反，低氧血症通常伴随着肺泡到动脉O2梯度的增加，表示通风 - 灌注不匹配或肺内分流。通过补充氧气增加PAO2，在Covid-19患者中进一步支持了明显的通风 - 灌注不匹配。鉴于，当PAO2不随补充氧气而增加时，肺内分流的存在是低氧血症的最可能原因。此外，来自中国的初步数据表明，武汉医院中有71.4％的非保险和0.6％的幸存者显示出DIC的证据。 DIC的一个关键介质是组织因子（TF）的释放，这是许多活化细胞类型表面上存在的血液凝结级联反应的糖蛋白激活剂，以及循环中的微泡（MV）。 COVID-19的特征是主要是促脉络性DIC，具有高静脉血栓栓塞率，D二二聚体升高和纤维蛋白原水平升高，凝血酶' target='_blank'>抗凝血酶水平低，肺部充血以及微血管血栓形成' target='_blank'>血栓形成和闭塞性的病理学和缺血性肢体的证据，重症患者的心肌梗塞。 D-二聚体是由TF触发的凝结激活的生物标志物，但它本身并未确定分子机制（静脉或动脉）和/或涉及功能失调的细胞群。作为CV疾病（CVD）的新型参与者，MV受到了越来越多的关注。 Procagulant MVS Express的亚组还可以预测CV事件并确定患有高复发风险的患者。 COVID-19的临床表现也与其他自身免疫/炎症性疾病相似，在这种疾病中，血栓形成' target='_blank'>血栓形成血管性血管病受到全身性炎症的维持，并激活补体级联反应。同样，较低的VIT D和甲状腺功能障碍似乎也表征了更严重的疾病。但是，炎症和凝结之间的交联，以及宿主生物学的作用，先前的治疗方法和临床病史在调节Covid-19的临床过程中的临床过程尚待澄清。

目标

1. 研究患者临床特征的流行病学联系（性别，BMI，年龄，存在CV风险因素，持续治疗，基本的CV疾病和心肌损伤）与结果。
2. 评估：1）免疫系统的激活和宿主炎症反应的激活； 2）激活血小板和凝结因子以及内皮损伤（可能具有DIC； 3）代谢和内分泌因子，包括甲状腺功能障碍，Low VIT.D（VS ARDS）； 4）与睡眠相关的呼吸障碍的发生和自主心脏调节的改变； 5）与ACE2表达和性别偏差有关的遗传X连锁因子6）心脏超声和MRI评估的心脏结构和功能变化。人工智能方法还将应用于受SARS-COV-2影响的风险分层患者
3. 通过临床/工具随访，确定病毒载量，免疫学或凝结改变（血浆，细胞或MV相关）的持续性以及Covid-19的呼吸道和心血管后果。

样本量

对于AIM 1，在这项流行病学调查中，我们预计将包括约5500名患者：4500名患者和1000名门诊患者。对于AIM 2和3，由于上下文是由相对稀疏的知识所基于的，因此我们的语境将被视为试点评估，而没有正式的样本量计算。对于AIM 3，我们将包括大约3000名出院患者特定的目标1.患者将分为两组以识别结果预测因子。 a）对照：没有发展严重的共同199的个人，b）病例：患有严重疾病的个体。在19例患者中缺乏足够的知识，即有关结果的预测指标，限制了标准回归模型的性能。机器学习技术可以促进建筑风险评分中医学观察结果的客观解释。特别是，关联规则挖掘与Dempster-Shafer理论（DST）的结合可以计算临床特征和结果之间的概率关联。

统计分析

具体目的2.确定每个潜在的预测因子和住宿预后之间的关系，我们将采用多元逻辑回归模型。所有关联估计将报告为优势比（OR）和相对95％的置信区间。为了解决高维数据中可变选择的问题（许多预测因素和混杂因素），我们将使用基于随机森林的新统计方法。为了克服由于不常见的结果而引起的问题，我们将替代回归模型视为对数二项式和泊松回归，并具有良好的差异。具有所有潜在预测因子和表型的住宿。样本将随机分为培训（70％）和验证（30％）。培训集将用于构建应用多种机器学习算法的分数。在验证集上具有最佳预测性能（C-指数）的得分将通过两尾足够的假设测试进行相等的预测性能的两幅假设测试选择，假设I误差类型为0.05，功率为80％。当未拒绝零假设时，将采用简约标准。

具体目的3.以病毒负荷和免疫或凝结系统的改变以及呼吸/心血管后果的改变来表征患者，我们将采用广义的线性混合模型，这些模型考虑了同一患者期间的相关反应，适当地对重复测量的方差互动矩阵进行适当建模。

• 新冠肺炎
• 心血管危险因素

• COVID-19-19号门诊患者
  温和的共同199门诊患者由意大利北部的全科医生管理（伦巴第）
• COVID-19住院患者
  在意大利不同的医院中管理的温和，中度和严重的住院病人，主要是在意大利北部（伦巴第）

纳入标准：

• 与该病毒相兼容的间质性肺炎的阳性-19和 /或胸部XRE或CT呈阳性的阳性，无论感染的严重程度如何
• 知情同意书也自由授予

排除标准：

• 无法满足纳入标准