• 在化学疗法方案中，脂蛋白脂肪酶（LPL）和载脂蛋白E（APOE）多态性的相关性与脂质值的相关性。 [时间范围：基线]
  将记录所有具有所有人的儿童的基因型，这可能构成有关治疗结果的早期指示因素。因此，将提取有关实验室结果所示的儿童在L-ASP治疗下对脂质疾病的儿童基因型的可能贡献的基本信息，以更好地监测治疗的每个独特阶段的临床事件和并发症的疗法。治疗干预。
• 通过测量白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病儿童脂质谱诱导的变化来评估天冬冬酰胺酶的作用。 [时间范围：基线和第11、15、24、33天在加载阶段和维护阶段的第8、16、21天]
  在疾病诊断期间，与基线测量相比，将通过测量以下参数的变化来确定患者的脂质特征：胆固醇（mg/dl），甘油三酸酯（MG​​/DL），HDL-胆固醇（MG/DL） ），LDL-胆固醇（MG/DL），载脂蛋白A1（MG/DL），载脂蛋白B100（G/L），脂蛋白α[LP（α）]（NMOL/L），葡萄糖（MG/DL），SGOT（SGOT（SGOT），SGOT（SGOT）（ U/I），SGPT（U/I），TSH（MU/L）FT4（PMOL/L）淀粉酶（U/I）和脂肪酶（U/I）。

血液学恶性肿瘤构成儿童人口中最常见的肿瘤疾病，急性白血病占据了第一名，百分比为32.8％。在儿童中，白血病主要以其急性形式遇到（97％），在大多数情况下，它被视为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病 - 全部（80％）。急性非蛋白白血病 - ANLL遇到的频率较低（17％），其中包括急性骨髓性白血病 - AML（15％）和其他一些稀有形式（2％），其余3％对应于慢性白血病。

在加载阶段，L-天冬酰胺酶（L-ASP）是实现疾病缓解的基本组成部分，并且同样在维护阶段，目的是确定患有所有人的儿童和成人的缓解。天冬酰胺酶外源给药的细胞毒性作用是由血液中天冬酰胺储备的耗竭引起的。天冬酰胺酶（ASP）充当天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨的催化剂。天冬酰胺对于蛋白质和细胞合成至关重要，因此对于它们的生存至关重要。人体的正常细胞具有在酶天冬酰胺合成酶的帮助下从天冬氨酸中产生天冬酰胺的能力。但是，肿瘤细胞要么完全缺乏酶，要么包含微量的酶，导致它们无法合成从头开始的天冬酰胺。这些细胞的存活及其合成蛋白质的能力完全取决于从血液中接受天冬酰胺。因此，ASP的给药会导致DNA，RNA和蛋白质合成的抑制作用，从而导致这些细胞的凋亡。

尽管L-ASP在白血病的化学疗法治疗中至关重要，但它还是导致过多有毒的不良反应，有时甚至需要终止其给药。 ASP的关键不利事件是脂质代谢中的一种疾病。具体而言，看来通过肝合成产生甘油三酸酯的内源性途径的激活导致高甘油三酸酯血症。肝脏能够合成富含甘油三酸酯的VLDL（非常低的密度脂蛋白）。利用位于血管内皮上的酶脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用，甘油三酸酯从VLDL脱离VLDL，导致后者转化为IDL（中间密度脂蛋白），然后转化为LDL（低密度Lipoprototins）。后来从血液循环系统中提取甘油三酸酯，并保存在脂肪组织中，而LDL颗粒与组织受体或巨噬细胞受体连接。分解的最终产物（借助LPL借助于甘油三酸酯的外周血水解），乳糖素的残留物VLDL最终将通过肝受体去除。载脂蛋白E（APO-E）在此过程中起着重要作用，它在存在LPL和肝脂肪酶的情况下结合了这些残留物。沿着ASP治疗的持续时间，记录LPL功能的降低，从而导致甘油三酸酯的血浆清除率受损并增加其水平，而L-ASP似乎会导致其他脂质因子（例如胆固醇，HDL和Apolipoprotein A）的疾病脂质代谢的疾病已被发现与LPL和APO-E基因的多态性相关，有时会呈阳性，有时对脂质概况产生负面影响，并且更有可能参与心血管并发症。当前的研究将评估所有具有所有患者的儿童的脂质特征，L-Asp对上述患者的脂质谱的影响，以及脂蛋白脂肪酶（LPL）和载脂蛋白E（APOE）与脂蛋白脂肪酶（LPL）的多态性之间的相关性与化学疗法期间脂质的值。与ASP对LPL和应用程序效力以及与L-ASP化学疗法期间所有患者脂肪的脂质的影响以及脂质的值有关的通用和国家参考书目均​​与L-ASP遭受所有脂肪的价值有关，而没有书目参考参考相关性LPL和APO E的遗传背景以及脂质谱的关系。当前的研究将在ASP治疗期间首次检查LPL和APO E的首次基因多态性。

介绍

童年时期的恶性肿瘤构成了全世界受伤后的第二个死亡原因。根据流行病学数据，每年在19岁以下的儿童和青少年中出现300,000例新的肿瘤病例，其中160,000涉及15岁以下的儿童。血液学恶性肿瘤构成儿童中最常见的肿瘤疾病，患有急性白血病占据了第一名，占据了第一名的百分比，其次是中枢神经系统肿瘤，第二名为21％，淋巴瘤为21％，第三名的百分比为12％。

定义 - 病理生理学

白血病（L）被定义为一组扰动，其特征是白细胞的不受控制，这是由于骨髓与正常的主要差异以及未成熟的未分化干细胞的浸润。根据定义，超过20％的骨髓被干细胞浸润。白血病的确切致病机制尚未澄清，但是，在其不同的分化阶段之一，似乎是基因突变和对多势造血祖传细胞损害的结果。这一事实导致克隆扩张和抑制分化。白血病细胞的免疫表型反映了肿瘤克隆实现的分化水平。与正常造血细胞相比，白血病细胞以较慢的速度分裂，需要额外的时间来合成DNA，从而导致贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症。在诊断时，白血病细胞不仅可以取代骨髓的正常细胞，而且还可以膨胀到中等外部区域。

各种类类型的白血病异质性异质，取决于细胞的起源，它们被分化为淋巴母细胞和非糖细胞性白血病。上述亚组中的每一个都可以在其急性白血病（AL）或慢性白血病（CL）形式中遇到。在急性形式下，造血组织的未成熟细胞是主要的，并且疾病的进展没有任何治疗，迅速导致死亡。在慢性形式中，成熟的细胞通常需要更长的时间。在儿童中，白血病主要以其急性形式遇到（97％），在大多数情况下，它被视为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（全部为80％）。急性非蛋白白血病 - ANLL遇到的频率较低（17％），其中包括急性骨髓性白血病 - AML（15％）和其他一些稀有形式（2％），其余3％对应于慢性白血病。 Al发生在2至6岁之间的频率更高，而男孩的发病率与女孩相比更高（1：1.3）。 2.5％的儿童全部和6％ - 14％的儿童AML遇到了1岁以下的婴儿。全部的特征类型是B细胞全部，与T-Cell All（15％）相比，在儿童中最常见（85％），该（15％）伴随着其他地区的介质淋巴结中的质量。

流行病学

在美利坚合众国（美国）和西欧的大多数国家，白血病' target='_blank'>儿童白血病的频率每年为每100,000个儿童时期3.5​​-4.0例，并且在所有年龄段的恶性肿瘤中被评为第20名死亡原因。从大规模的队列研究中得出，发达国家儿童癌的发病率每年增加1％。 1930年代在英国（英国）和美国，第一次发现了所有儿童的患病率。在美国，所有这些都出现在欧洲血统的儿童中，之后，在1960年代的非洲血统儿童中。在发展中和发达国家的发展和欠发达国家的频率较低，这一点暗示了工业化与白血病发生之间可能的相关性。

天冬氨酸酶（ASP）

如今，用于治疗的化学疗法联合治疗都显着改善了该疾病的长期病程，总五年寿命率超过80％，而1960年代的各自比率低于30％。促成这一发展的主要原因之一是高度，延伸和更高剂量的天冬酰胺酶。 L-天冬酰胺酶（L-ASP）是负载剂量期间的基本组成部分，以实现该疾病的缓解，同样，在维持剂量期间，目的是确定患有所有患者的儿童和成年人的缓解。天冬酰胺酶外源给药的细胞毒性作用是由血液中天冬酰胺储备的耗竭引起的。天冬酰胺酶是天冬酰胺水解为天冬酸和氨水的催化剂。天冬酰胺对于蛋白质和细胞合成至关重要，因此对于它们的生存至关重要。人体的正常细胞具有在酶天冬酰胺合成酶的帮助下从天冬氨酸中产生天冬酰胺的能力。但是，肿瘤细胞要么完全缺乏酶，要么包含微量的酶，导致它们无法合成从头开始的天冬酰胺。这些细胞的存活及其合成蛋白质的能力完全取决于从血液中接受天冬酰胺。因此，天冬酰胺酶的给药会导致DNA，RNA和蛋白质合成的抑制作用，从而导致这些细胞的凋亡。低水平的天冬酰胺仅影响癌细胞的生存能力，使健康细胞不受干扰。

L-ASP抑制白血病细胞增殖的能力首先在1970年代的临床研究中观察到，从那时起，它仍然是儿童时期的基石。由细菌Erwinia chrysanthemi和Escherichia Coli（E.Coli）产生的酶的自然形式被用于治疗，就像L-ASP的产物由大肠杆菌的结合产生。与聚乙二醇（Pegyper-Asparaginase，PEG-ASP）的半衰期为5.5天，而不是自然形式的26小时半衰期。所有的化学疗法方案建议剂量为1,000-2,500 iu/m2的PEG -ASP和5,000-12,000 iu/m2的天然形式。

天冬酰胺酶的不良反应

尽管L-ASP在白血病的化学疗法治疗中至关重要，但它还是导致过多有毒的不良反应，有时甚至需要终止其给药。研究表明，由于以前的管理中有毒不良反应的出现而导致的剂量遗漏与所有人儿童的预后不良有关。最常见的不良反应是超敏反应，因为研究表明其发生率高达75％。所使用的ASP是细菌起源的大分子（主要是大肠杆菌），因此能够诱导免疫反应，该免疫反应在重复暴露后，主要是在药物给药延迟之后会增强。除了临床超敏反应表明主持医务人员的立即反应外，还存在亚临床反应，这可能导致药物效力的降低，难以检测以迅速采取行动。据报道，在使用ASP治疗期间，胰腺炎的所有患者中有18％。致病机制尚不清楚，但是似乎断层在于蛋白质更新的器官（如胰腺）的蛋白质合成的减少。此外，人们认为该机制还负责在白冬酰胺酶治疗过程中检测到的肝毒性。此外，ASP诱导的蛋白质合成降低涉及凝血和纤维蛋白溶解的过程，进而导致中枢神经系统的血栓性发作和肢体的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成。其他不良反应是高血糖，由于胰岛素产生和骨髓抑制的减少，主要是由于增强了其他化学疗法药物的抑制作用。此外，有报道称使用ASP治疗期间脑病事件可能与ASP崩溃导致的氨水升高有关。

ASP的关键不利事件，如果未及时确定，可能导致其他并发症是脂质代谢中的一种疾病。具体而言，看来通过肝合成产生甘油三酸酯的内源性途径的激活导致高甘油三酸酯血症。一些研究表明，服用药物后，高甘油三酸酯高值的速率为67％8-14天。肝脏能够合成富含甘油三酸酯的VLDL（非常低的密度脂蛋白）。利用位于血管内皮上的酶脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用，甘油三酸酯从VLDL脱离VLDL，导致后者转化为IDL（中间密度脂蛋白），然后转化为LDL（低密度Lipoprototins）。后来从血液循环系统中提取甘油三酸酯，并保存在脂肪组织中，而LDL颗粒与组织受体或巨噬细胞受体连接。分解的最终产物（借助LPL借助于甘油三酸酯的外周血水解），乳糖素的残留物VLDL最终将通过肝受体去除。载脂蛋白E（APO-E）在此过程中起着重要作用，它在存在LPL和肝脂肪酶的情况下结合了这些残留物。

脂蛋白脂肪酶（LPL）

LPL基因位于8p22染色体上，由10个外显子组成。记录了大约100个突变，其中3个是最常见的，其中2个与LPL功能降低并增加心血管风险有关。称为多态性的突变N291s存在于2-5％的一般人群中，其存在与LPL功能的降低和VLDL代谢的失衡有关[甘油三酸酯的增加，HDL的降低（高密度脂蛋白）]]。另外，似乎通过其他遗传因素的共存（高胆固醇血症' target='_blank'>家族性高胆固醇血症，载脂蛋白E2/E2）来扩大该突变的作用。第二突变称为多态性D9N，即使突变导致LPL功能的光降低，动脉粥样硬化的风险也会增加。迄今为止，观察到，APO E基因和LPL基因上的小核苷酸多态性（SNP）的组合列为心血管疾病的高危组。最后，在20％的普通人群中遇到的第三个突变，多态性S447X与HDL水平略有升高和较低的甘油三酸酯有关，因此对脂质谱有积极的影响。

沿着ASP处理的持续时间，记录了LPL功能的降低，这可能是由于肝脏的蛋白质合成完全降低引起的，这是从其他蛋白质的浓度降低（例如白蛋白和纤维蛋白原）的浓度降低引起的。研究特别表明，对LPL效应的抑制与Apocii/apocii的比率增加有关，其中apocii是LPL的必不可少的辅助因子，它促进了甘油三酸酯和apocii的水解作用。而同时似乎能够独立于LPL调节血清中甘油三酸酯的水平。因此，随着水平的上升，在甘油三酸酯清洗中会产生问题。在白冬酰胺酶处理过程中，高水平甘油三酸酯的另一种建议的机制是VLDL合成的增加，这也反映在高载脂蛋白APOB100浓度中，VLDL的成分是VLDL的成分。

载脂蛋白E（apo e）

Apo E的基因位于19染色体上，由4个外显子组成。载脂蛋白E（APOE）是脂蛋白中包含的结构成分之一，脂蛋白富含甘油三酸酯，并且在肝蛋白摄入量中起重要作用。载脂蛋白E（APO E）具有3个等位基因ε2，ε3，ε4[APOE-ε2（CYS112，CYS158），APOE-ε3（CYS112，ARG158）和APOE-ε4（arg112，arg112，arg112，arg158）]。 ε3是一般人群中最常见的，它在位置112处含有半胱氨酸，而在158的精氨酸中则含有精氨酸。ε4与ε3在112的位置有所不同，在112的位置上，它代替了半胱氨酸代替精氨酸55。异晶ε2与肝脏的脂蛋白受体的联系较弱，这导致乳糜微粒和VLDL的残留物积累。

APOE4在体外附着在肝脏中的脂蛋白受体上，其亲和力与APOE3相同，但是APOE4在整个体内富含甘油三酸酯的脂蛋白清洁脂蛋白中的作用尚不确定。禁食后，ε2等位基因与较高的甘油三酸酯水平相连，而ε4等位基因与高胆固醇血症和高LDL胆固醇相连。与具有基因型E3/E3的个体相比，具有E3/E4基因型E3/E4的个体显示富含甘油三酸酯的脂蛋白的清洁较慢。 ε4等位基因看起来与受影响的甘油三酸酯代谢有关。与ε3和ε4等位基因的个体相比，具有ε2等位基因的个体的胆固醇水平较低。研究进一步表明，与基因型E3/E3相关的个体，具有基因型E2/E4的个体具有较高的甘油三酸酯水平。

APOE基因的改变会导致编码蛋白的氨基酸变化，从而导致正常蛋白的修饰结构。后者导致富含甘油三酸酯的脂蛋白清洁较慢。在一项研究中，有发现与甘油三酸酯水平正常的患者相比，高甘油三酸酯血症患者的表型E4/E3患病率更高。此外，用天冬酰胺酶处理后，甘油三酸酯水平和APOE的表型之间未观察到明显的统计差异。

天冬酰胺酶和脂质剖面

关于天冬酰胺酶对胆固醇水平的影响，研究不允许得出任何可靠的结论，因为某些研究发现服用药物后，一小部分患者的比例增加，其他研究则显示出显着增加，而其他人则尚未提出。小但没有显着的减少。关于HDL水平，研究发现，患有恶性肿瘤的儿童，特别是血液学类型的儿童。另一项研究重点是在ASP治疗期间和治疗后，HDL水平同时下降APO-A1水平上升。 HDL在胆固醇从周围组织转移到肝脏的过程中起着至关重要的作用，该机制赋予HDL抗凝剂的性质。 HDL的其他部分具有与上述特性相连的功能，具有抗氧化剂，抗炎，抗凋亡和抗凝特性，有助于保护动脉粥样硬化。脂蛋白apo-A1包括HDL的主要结构蛋白。显然，天冬酰胺酶是蛋白质合成的抑制因子，可能会改变脂质/蛋白质的比率，而有利于HDL分子的第一个。即使在治疗结束后，HDL和APO-A1水平低。如果人们考虑到较低的HDL，这种观察值尤为重要。

高甘油三酸酯血症能够成为胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎发展的唯一贡献者。当甘油三酸酯的水平上升到900 mg/dL以上时，它们会形成乳糜微粒，大小足够大，可以阻塞导致缺血和胰腺脂肪酶释放的胰腺毛细血管。后者将通过游离脂肪酸的增加来增强脂解，从而允许自由基和促炎性衍生物的释放，最终导致炎症和坏死。如上所述，天冬酰胺酶能够通过两种途径（一种独立且依赖甘油三酸酯的途径）参与胰腺炎的发病机理。高甘油三酸酯血症还可以促进患者患者的血栓形成易感性，并且与ASP接受治疗一样，一方面，该药物与已经提到的纤维蛋白水解系统的修饰相关，同时，同时增加了药物。甘油三酸酯会导致血液的过度粘度，从而增加了血栓栓塞并发症的风险。从通用书目中记录的案例中得出，很明显，大多数血栓涉及中枢神经系统（CNS），而第二位是上肢深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成的病例。

最后，重要的是要补充说，在该治疗多个阶段，对患有血液学恶性肿瘤的儿童进行给药与泼尼松或地塞米松的皮质类固醇共同管理。可以很容易地认为，皮质类固醇可以协同和增强不良事件，例如高脂血症，胰腺炎和血栓形成。此外，天冬酰胺酶可以导致皮质类固醇的某些不良事件，例如通过其产生的超凝结状态通过骨坏死。由于这两种药物都是关键的治疗因素，因此需要对患者的状况和不良事件的出现进行非常紧密而细心的监测，以便在必要时进行干预。

独创性

与天冬酰胺酶对LPL和Apo e效力的影响以及与ASP化学疗法期间遭受全部痛苦的脂质的价值有关的普遍和国家参考书目的含量是有限的LPL和apo e的背景以及脂质曲线的关系。当前的研究将检查在ASP治疗期间，急性儿童LPL和APO E的首次基因多态性。

重要性

在这项特殊研究中，研究人员将重点研究所有患者儿童的脂质谱，对ASP对这些患者的脂质谱的影响，以及脂蛋白脂肪酶（LPL）和载脂蛋白E（APOE）与脂蛋白脂肪蛋白（LPL）的多态性之间的相关性与化学治疗方案持续时间的脂质值。将要检验的假设是记录所有所有人的学生的基因型是否能够构成其治疗结果的先发制人指示因素。

以这种方式，将得出重要的结论，以便在治疗期间对L-ASP施用L-ASP的儿童基因型的可能贡献，在治疗过程中脂质疾病的实验室表现，治疗相应阶段的近距离监督和按顺序进行及时的治疗干预措施。防止任何并发症。

方法

研究类型：前瞻性病例对照研究的表征流行病学研究完全符合我们的研究的目的，研究ASP对所有（患者组）的儿童和青少年的脂质谱的影响以及LPL和APOE的多态性与化学治疗方案的脂质水平持续时间。另外两个儿童群体的存在将充当人群控制（同一年龄段的儿童和青少年不表现出表现出疾病的疾病和参与者的参与者，并根据方案的方案完成了化学疗法6个月前）将我们的研究类型专门用于病例对照研究。

研究站点：该研究将在阿希帕大学总医院的亚里士多德大学（AUTH）的儿科和青少年血液学 - 塞萨洛尼基大学（AUTH）的儿科第二系肿瘤学部门进行。

记录参数的描述

在疾病的诊断期间，将通过测量以下参数来确定患者的脂质特征：总胆固醇，甘油三酸酯，HDL-胆固醇，LDL-胆固醇，载脂蛋白A1，载脂蛋白A1，载脂蛋白B100，脂蛋白B100，脂蛋白α[LP（α]）[LP（α]）[LP（α]） ，血清谷氨酸草乙酸跨激酶（SGOT），血清谷氨酸丙氨酸转氨酸酶（SGPT），甲状腺刺激激素（TSH），游离甲状腺素（FT4），淀粉酶，脂肪酶，脂肪酶。另外，将进行针对LPL和APOE的多态性的遗传分析。所有组的所有参与者都将进行类似的测量。

A组的参与者将立即接受化学疗法方案Allic BFM2009。在加载剂量期间，这些儿童将连续33天接受泼尼松龙的治疗，并且将在第12、15、18、11、24天添加天冬氨酸酶。 27、30、33。在维持阶段，将在第8、11、16、18天添加儿童接受皮质类固醇，地塞米松和天冬氨酸酶的治疗。 0和11以及在加载剂量下的ASP给药和给药之前，这意味着第15、24、33天。同样，将在维护阶段检查脂质身份，这意味着在第8天，第8天16、21以及在不给予ASP的化学疗法方案的每个阶段结束之后。

此外，检查LPL多态性（三种最常见的多态性P.N291S，P.D9N，P.S447X）和APO E多态性[ε2（RS7412-T，RS429358-T），ε3 t）和ε4（rs7412-c，rs429358-c）]将在从外周血中分离出DNA并用分子技术进行分析后进行。

符合本研究的所有纳入标准的参与者将接受检查并接受ASP（患者组）的治疗，并将与已抗抗化疗的健康儿童和儿童的相应团队进行比较至少6个月（对照组组）。

前瞻性儿童和青少年将参加，新诊断为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，将对急性白血病进行精确诊断。这些孩子将创建A团队（患者组）。此外，同等数量的儿童将参加，这些年龄已经病了，并且已经终止了6个月以上的化学疗法。这些孩子将组成B团队（对照组）。

此外，在对照组（C团队）中，将添加未从所有人（健康对照组）中受益的类似年龄。

纳入标准：

儿童和青少年新诊断为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病。每个群体中的每个参与者都会记录完整的个人和家族病史，特别着重于患者或家庭中患者或家族中的早期心血管疾病或脑血管事故的存在。将进行彻底的临床检查，并将记录并计算生命体征，血压，体重（kg），高度（M）和身体/质量指数（BMI）。

排除标准如下：

• 甲状腺疾病（甲状腺功能异常）
• 高胆固醇血症' target='_blank'>家族性高胆固醇血症
• 高体/质量指数（BMI）
• 在诊断前的过去2周中的某个时间内服用皮质类固醇
• 诊断前的总肠胃外营养
• 诊断前血浆给药
• 治疗开始之前和第11天（天冬酰胺给药开始之前）研究的参数的变化或变化。

• 在化学疗法方案中，脂蛋白脂肪酶（LPL）和脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（APOE）多态性的相关性与脂质值的相关性。 [时间范围：基线]
  将记录所有具有所有人的儿童的基因型，这可能构成有关治疗结果的早期指示因素。因此，将提取有关实验室结果所示的儿童在L-ASP治疗下对脂质疾病的儿童基因型的可能贡献的基本信息，以更好地监测治疗的每个独特阶段的临床事件和并发症的疗法。治疗干预。
• 通过测量白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病儿童脂质谱诱导的变化来评估天冬冬酰胺酶的作用。 [时间范围：基线和第11、15、24、33天在加载阶段和维护阶段的第8、16、21天]
  在疾病诊断期间，与基线测量相比，将通过测量以下参数的变化来确定患者的脂质特征：胆固醇（mg/dl），甘油三酸酯（MG​​/DL），HDL-胆固醇（MG/DL） ），LDL-胆固醇（MG/DL），脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白A1（MG/DL），脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白B100（G/L），脂蛋白α[LP（α）]（NMOL/L），葡萄糖（MG/DL），SGOT（SGOT（SGOT），SGOT（SGOT）（ U/I），SGPT（U/I），TSH（MU/L）FT4（PMOL/L）淀粉酶（U/I）和脂肪酶（U/I）。

血液学恶性肿瘤构成儿童人口中最常见的肿瘤疾病，急性白血病占据了第一名，百分比为32.8％。在儿童中，白血病主要以其急性形式遇到（97％），在大多数情况下，它被视为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病 - 全部（80％）。急性非蛋白白血病 - ANLL遇到的频率较低（17％），其中包括急性骨髓性白血病 - AML（15％）和其他一些稀有形式（2％），其余3％对应于慢性白血病。

在加载阶段，天冬酰胺酶' target='_blank'>L-天冬酰胺酶（L-ASP）是实现疾病缓解的基本组成部分，并且同样在维护阶段，目的是确定患有所有人的儿童和成人的缓解。天冬酰胺酶外源给药的细胞毒性作用是由血液中天冬酰胺储备的耗竭引起的。天冬酰胺酶（ASP）充当天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨的催化剂。天冬酰胺对于蛋白质和细胞合成至关重要，因此对于它们的生存至关重要。人体的正常细胞具有在酶天冬酰胺合成酶的帮助下从天冬氨酸中产生天冬酰胺的能力。但是，肿瘤细胞要么完全缺乏酶，要么包含微量的酶，导致它们无法合成从头开始的天冬酰胺。这些细胞的存活及其合成蛋白质的能力完全取决于从血液中接受天冬酰胺。因此，ASP的给药会导致DNA，RNA和蛋白质合成的抑制作用，从而导致这些细胞的凋亡。

尽管L-ASP在白血病的化学疗法治疗中至关重要，但它还是导致过多有毒的不良反应，有时甚至需要终止其给药。 ASP的关键不利事件是脂质代谢中的一种疾病。具体而言，看来通过肝合成产生甘油三酸酯的内源性途径的激活导致高甘油三酸酯血症。肝脏能够合成富含甘油三酸酯的VLDL（非常低的密度脂蛋白）。利用位于血管内皮上的酶脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用，甘油三酸酯从VLDL脱离VLDL，导致后者转化为IDL（中间密度脂蛋白），然后转化为LDL（低密度Lipoprototins）。后来从血液循环系统中提取甘油三酸酯，并保存在脂肪组织中，而LDL颗粒与组织受体或巨噬细胞受体连接。分解的最终产物（借助LPL借助于甘油三酸酯的外周血水解），乳糖素的残留物VLDL最终将通过肝受体去除。脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（APO-E）在此过程中起着重要作用，它在存在LPL和肝脂肪酶的情况下结合了这些残留物。沿着ASP治疗的持续时间，记录LPL功能的降低，从而导致甘油三酸酯的血浆清除率受损并增加其水平，而L-ASP似乎会导致其他脂质因子（例如胆固醇，HDL和Apolipoprotein A）的疾病脂质代谢的疾病已被发现与LPL和APO-E基因的多态性相关，有时会呈阳性，有时对脂质概况产生负面影响，并且更有可能参与心血管并发症。当前的研究将评估所有具有所有患者的儿童的脂质特征，L-Asp对上述患者的脂质谱的影响，以及脂蛋白脂肪酶（LPL）和脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（APOE）与脂蛋白脂肪酶（LPL）的多态性之间的相关性与化学疗法期间脂质的值。与ASP对LPL和应用程序效力以及与L-ASP化学疗法期间所有患者脂肪的脂质的影响以及脂质的值有关的通用和国家参考书目均​​与L-ASP遭受所有脂肪的价值有关，而没有书目参考参考相关性LPL和APO E的遗传背景以及脂质谱的关系。当前的研究将在ASP治疗期间首次检查LPL和APO E的首次基因多态性。

介绍

童年时期的恶性肿瘤构成了全世界受伤后的第二个死亡原因。根据流行病学数据，每年在19岁以下的儿童和青少年中出现300,000例新的肿瘤病例，其中160,000涉及15岁以下的儿童。血液学恶性肿瘤构成儿童中最常见的肿瘤疾病，患有急性白血病占据了第一名，占据了第一名的百分比，其次是中枢神经系统肿瘤，第二名为21％，淋巴瘤为21％，第三名的百分比为12％。

定义 - 病理生理学

白血病（L）被定义为一组扰动，其特征是白细胞的不受控制，这是由于骨髓与正常的主要差异以及未成熟的未分化干细胞的浸润。根据定义，超过20％的骨髓被干细胞浸润。白血病的确切致病机制尚未澄清，但是，在其不同的分化阶段之一，似乎是基因突变和对多势造血祖传细胞损害的结果。这一事实导致克隆扩张和抑制分化。白血病细胞的免疫表型反映了肿瘤克隆实现的分化水平。与正常造血细胞相比，白血病细胞以较慢的速度分裂，需要额外的时间来合成DNA，从而导致贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症。在诊断时，白血病细胞不仅可以取代骨髓的正常细胞，而且还可以膨胀到中等外部区域。

各种类类型的白血病异质性异质，取决于细胞的起源，它们被分化为淋巴母细胞和非糖细胞性白血病。上述亚组中的每一个都可以在其急性白血病（AL）或慢性白血病（CL）形式中遇到。在急性形式下，造血组织的未成熟细胞是主要的，并且疾病的进展没有任何治疗，迅速导致死亡。在慢性形式中，成熟的细胞通常需要更长的时间。在儿童中，白血病主要以其急性形式遇到（97％），在大多数情况下，它被视为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（全部为80％）。急性非蛋白白血病 - ANLL遇到的频率较低（17％），其中包括急性骨髓性白血病 - AML（15％）和其他一些稀有形式（2％），其余3％对应于慢性白血病。 Al发生在2至6岁之间的频率更高，而男孩的发病率与女孩相比更高（1：1.3）。 2.5％的儿童全部和6％ - 14％的儿童AML遇到了1岁以下的婴儿。全部的特征类型是B细胞全部，与T-Cell All（15％）相比，在儿童中最常见（85％），该（15％）伴随着其他地区的介质淋巴结中的质量。

流行病学

在美利坚合众国（美国）和西欧的大多数国家，白血病' target='_blank'>儿童白血病的频率每年为每100,000个儿童时期3.5​​-4.0例，并且在所有年龄段的恶性肿瘤中被评为第20名死亡原因。从大规模的队列研究中得出，发达国家儿童癌的发病率每年增加1％。 1930年代在英国（英国）和美国，第一次发现了所有儿童的患病率。在美国，所有这些都出现在欧洲血统的儿童中，之后，在1960年代的非洲血统儿童中。在发展中和发达国家的发展和欠发达国家的频率较低，这一点暗示了工业化与白血病发生之间可能的相关性。

天冬氨酸酶（ASP）

如今，用于治疗的化学疗法联合治疗都显着改善了该疾病的长期病程，总五年寿命率超过80％，而1960年代的各自比率低于30％。促成这一发展的主要原因之一是高度，延伸和更高剂量的天冬酰胺酶。 天冬酰胺酶' target='_blank'>L-天冬酰胺酶（L-ASP）是负载剂量期间的基本组成部分，以实现该疾病的缓解，同样，在维持剂量期间，目的是确定患有所有患者的儿童和成年人的缓解。天冬酰胺酶外源给药的细胞毒性作用是由血液中天冬酰胺储备的耗竭引起的。天冬酰胺酶是天冬酰胺水解为天冬酸和氨水的催化剂。天冬酰胺对于蛋白质和细胞合成至关重要，因此对于它们的生存至关重要。人体的正常细胞具有在酶天冬酰胺合成酶的帮助下从天冬氨酸中产生天冬酰胺的能力。但是，肿瘤细胞要么完全缺乏酶，要么包含微量的酶，导致它们无法合成从头开始的天冬酰胺。这些细胞的存活及其合成蛋白质的能力完全取决于从血液中接受天冬酰胺。因此，天冬酰胺酶的给药会导致DNA，RNA和蛋白质合成的抑制作用，从而导致这些细胞的凋亡。低水平的天冬酰胺仅影响癌细胞的生存能力，使健康细胞不受干扰。

L-ASP抑制白血病细胞增殖的能力首先在1970年代的临床研究中观察到，从那时起，它仍然是儿童时期的基石。由细菌Erwinia chrysanthemi和Escherichia Coli（E.Coli）产生的酶的自然形式被用于治疗，就像L-ASP的产物由大肠杆菌的结合产生。与聚乙二醇（Pegyper-Asparaginase，PEG-ASP）的半衰期为5.5天，而不是自然形式的26小时半衰期。所有的化学疗法方案建议剂量为1,000-2,500 iu/m2的PEG -ASP和5,000-12,000 iu/m2的天然形式。

天冬酰胺酶的不良反应

尽管L-ASP在白血病的化学疗法治疗中至关重要，但它还是导致过多有毒的不良反应，有时甚至需要终止其给药。研究表明，由于以前的管理中有毒不良反应的出现而导致的剂量遗漏与所有人儿童的预后不良有关。最常见的不良反应是超敏反应，因为研究表明其发生率高达75％。所使用的ASP是细菌起源的大分子（主要是大肠杆菌），因此能够诱导免疫反应，该免疫反应在重复暴露后，主要是在药物给药延迟之后会增强。除了临床超敏反应表明主持医务人员的立即反应外，还存在亚临床反应，这可能导致药物效力的降低，难以检测以迅速采取行动。据报道，在使用ASP治疗期间，胰腺炎的所有患者中有18％。致病机制尚不清楚，但是似乎断层在于蛋白质更新的器官（如胰腺）的蛋白质合成的减少。此外，人们认为该机制还负责在白冬酰胺酶治疗过程中检测到的肝毒性。此外，ASP诱导的蛋白质合成降低涉及凝血和纤维蛋白溶解的过程，进而导致中枢神经系统的血栓性发作和肢体的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成。其他不良反应是高血糖，由于胰岛素产生和骨髓抑制的减少，主要是由于增强了其他化学疗法药物的抑制作用。此外，有报道称使用ASP治疗期间脑病事件可能与ASP崩溃导致的氨水升高有关。

ASP的关键不利事件，如果未及时确定，可能导致其他并发症是脂质代谢中的一种疾病。具体而言，看来通过肝合成产生甘油三酸酯的内源性途径的激活导致高甘油三酸酯血症。一些研究表明，服用药物后，高甘油三酸酯高值的速率为67％8-14天。肝脏能够合成富含甘油三酸酯的VLDL（非常低的密度脂蛋白）。利用位于血管内皮上的酶脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用，甘油三酸酯从VLDL脱离VLDL，导致后者转化为IDL（中间密度脂蛋白），然后转化为LDL（低密度Lipoprototins）。后来从血液循环系统中提取甘油三酸酯，并保存在脂肪组织中，而LDL颗粒与组织受体或巨噬细胞受体连接。分解的最终产物（借助LPL借助于甘油三酸酯的外周血水解），乳糖素的残留物VLDL最终将通过肝受体去除。脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（APO-E）在此过程中起着重要作用，它在存在LPL和肝脂肪酶的情况下结合了这些残留物。

脂蛋白脂肪酶（LPL）

LPL基因位于8p22染色体上，由10个外显子组成。记录了大约100个突变，其中3个是最常见的，其中2个与LPL功能降低并增加心血管风险有关。称为多态性的突变N291s存在于2-5％的一般人群中，其存在与LPL功能的降低和VLDL代谢的失衡有关[甘油三酸酯的增加，HDL的降低（高密度脂蛋白）]]。另外，似乎通过其他遗传因素的共存（高胆固醇血症' target='_blank'>家族性高胆固醇血症，脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E2/E2）来扩大该突变的作用。第二突变称为多态性D9N，即使突变导致LPL功能的光降低，动脉粥样硬化的风险也会增加。迄今为止，观察到，APO E基因和LPL基因上的小核苷酸多态性（SNP）的组合列为心血管疾病的高危组。最后，在20％的普通人群中遇到的第三个突变，多态性S447X与HDL水平略有升高和较低的甘油三酸酯有关，因此对脂质谱有积极的影响。

沿着ASP处理的持续时间，记录了LPL功能的降低，这可能是由于肝脏的蛋白质合成完全降低引起的，这是从其他蛋白质的浓度降低（例如白蛋白和纤维蛋白原）的浓度降低引起的。研究特别表明，对LPL效应的抑制与Apocii/apocii的比率增加有关，其中apocii是LPL的必不可少的辅助因子，它促进了甘油三酸酯和apocii的水解作用。而同时似乎能够独立于LPL调节血清中甘油三酸酯的水平。因此，随着水平的上升，在甘油三酸酯清洗中会产生问题。在白冬酰胺酶处理过程中，高水平甘油三酸酯的另一种建议的机制是VLDL合成的增加，这也反映在高脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白APOB100浓度中，VLDL的成分是VLDL的成分。

脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（apo e）

Apo E的基因位于19染色体上，由4个外显子组成。脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（APOE）是脂蛋白中包含的结构成分之一，脂蛋白富含甘油三酸酯，并且在肝蛋白摄入量中起重要作用。脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（APO E）具有3个等位基因ε2，ε3，ε4[APOE-ε2（CYS112，CYS158），APOE-ε3（CYS112，ARG158）和APOE-ε4（arg112，arg112，arg112，arg158）]。 ε3是一般人群中最常见的，它在位置112处含有半胱氨酸，而在158的精氨酸中则含有精氨酸。ε4与ε3在112的位置有所不同，在112的位置上，它代替了半胱氨酸代替精氨酸55。异晶ε2与肝脏的脂蛋白受体的联系较弱，这导致乳糜微粒和VLDL的残留物积累。

APOE4在体外附着在肝脏中的脂蛋白受体上，其亲和力与APOE3相同，但是APOE4在整个体内富含甘油三酸酯的脂蛋白清洁脂蛋白中的作用尚不确定。禁食后，ε2等位基因与较高的甘油三酸酯水平相连，而ε4等位基因与高胆固醇血症和高LDL胆固醇相连。与具有基因型E3/E3的个体相比，具有E3/E4基因型E3/E4的个体显示富含甘油三酸酯的脂蛋白的清洁较慢。 ε4等位基因看起来与受影响的甘油三酸酯代谢有关。与ε3和ε4等位基因的个体相比，具有ε2等位基因的个体的胆固醇水平较低。研究进一步表明，与基因型E3/E3相关的个体，具有基因型E2/E4的个体具有较高的甘油三酸酯水平。

APOE基因的改变会导致编码蛋白的氨基酸变化，从而导致正常蛋白的修饰结构。后者导致富含甘油三酸酯的脂蛋白清洁较慢。在一项研究中，有发现与甘油三酸酯水平正常的患者相比，高甘油三酸酯血症患者的表型E4/E3患病率更高。此外，用天冬酰胺酶处理后，甘油三酸酯水平和APOE的表型之间未观察到明显的统计差异。

天冬酰胺酶和脂质剖面

关于天冬酰胺酶对胆固醇水平的影响，研究不允许得出任何可靠的结论，因为某些研究发现服用药物后，一小部分患者的比例增加，其他研究则显示出显着增加，而其他人则尚未提出。小但没有显着的减少。关于HDL水平，研究发现，患有恶性肿瘤的儿童，特别是血液学类型的儿童。另一项研究重点是在ASP治疗期间和治疗后，HDL水平同时下降APO-A1水平上升。 HDL在胆固醇从周围组织转移到肝脏的过程中起着至关重要的作用，该机制赋予HDL抗凝剂的性质。 HDL的其他部分具有与上述特性相连的功能，具有抗氧化剂，抗炎，抗凋亡和抗凝特性，有助于保护动脉粥样硬化。脂蛋白apo-A1包括HDL的主要结构蛋白。显然，天冬酰胺酶是蛋白质合成的抑制因子，可能会改变脂质/蛋白质的比率，而有利于HDL分子的第一个。即使在治疗结束后，HDL和APO-A1水平低。如果人们考虑到较低的HDL，这种观察值尤为重要。

高甘油三酸酯血症能够成为胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎发展的唯一贡献者。当甘油三酸酯的水平上升到900 mg/dL以上时，它们会形成乳糜微粒，大小足够大，可以阻塞导致缺血和胰腺脂肪酶释放的胰腺毛细血管。后者将通过游离脂肪酸的增加来增强脂解，从而允许自由基和促炎性衍生物的释放，最终导致炎症和坏死。如上所述，天冬酰胺酶能够通过两种途径（一种独立且依赖甘油三酸酯的途径）参与胰腺炎的发病机理。高甘油三酸酯血症还可以促进患者患者的血栓形成' target='_blank'>血栓形成易感性，并且与ASP接受治疗一样，一方面，该药物与已经提到的纤维蛋白水解系统的修饰相关，同时，同时增加了药物。甘油三酸酯会导致血液的过度粘度，从而增加了血栓栓塞并发症的风险。从通用书目中记录的案例中得出，很明显，大多数血栓涉及中枢神经系统（CNS），而第二位是上肢深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成的病例。

最后，重要的是要补充说，在该治疗多个阶段，对患有血液学恶性肿瘤的儿童进行给药与泼尼松或地塞米松的皮质类固醇共同管理。可以很容易地认为，皮质类固醇可以协同和增强不良事件，例如高脂血症，胰腺炎和血栓形成' target='_blank'>血栓形成。此外，天冬酰胺酶可以导致皮质类固醇的某些不良事件，例如通过其产生的超凝结状态通过骨坏死。由于这两种药物都是关键的治疗因素，因此需要对患者的状况和不良事件的出现进行非常紧密而细心的监测，以便在必要时进行干预。

独创性

与天冬酰胺酶对LPL和Apo e效力的影响以及与ASP化学疗法期间遭受全部痛苦的脂质的价值有关的普遍和国家参考书目的含量是有限的LPL和apo e的背景以及脂质曲线的关系。当前的研究将检查在ASP治疗期间，急性儿童LPL和APO E的首次基因多态性。

重要性

在这项特殊研究中，研究人员将重点研究所有患者儿童的脂质谱，对ASP对这些患者的脂质谱的影响，以及脂蛋白脂肪酶（LPL）和脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白E（APOE）与脂蛋白脂肪蛋白（LPL）的多态性之间的相关性与化学治疗方案持续时间的脂质值。将要检验的假设是记录所有所有人的学生的基因型是否能够构成其治疗结果的先发制人指示因素。

以这种方式，将得出重要的结论，以便在治疗期间对L-ASP施用L-ASP的儿童基因型的可能贡献，在治疗过程中脂质疾病的实验室表现，治疗相应阶段的近距离监督和按顺序进行及时的治疗干预措施。防止任何并发症。

方法

研究类型：前瞻性病例对照研究的表征流行病学研究完全符合我们的研究的目的，研究ASP对所有（患者组）的儿童和青少年的脂质谱的影响以及LPL和APOE的多态性与化学治疗方案的脂质水平持续时间。另外两个儿童群体的存在将充当人群控制（同一年龄段的儿童和青少年不表现出表现出疾病的疾病和参与者的参与者，并根据方案的方案完成了化学疗法6个月前）将我们的研究类型专门用于病例对照研究。

研究站点：该研究将在阿希帕大学总医院的亚里士多德大学（AUTH）的儿科和青少年血液学 - 塞萨洛尼基大学（AUTH）的儿科第二系肿瘤学部门进行。

记录参数的描述

在疾病的诊断期间，将通过测量以下参数来确定患者的脂质特征：总胆固醇，甘油三酸酯，HDL-胆固醇，LDL-胆固醇，脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白A1，脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白A1，脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白B100，脂蛋白B100，脂蛋白α[LP（α]）[LP（α]）[LP（α]） ，血清谷氨酸草乙酸跨激酶（SGOT），血清谷氨酸丙氨酸转氨酸酶（SGPT），甲状腺刺激激素（TSH），游离甲状腺素（FT4），淀粉酶，脂肪酶，脂肪酶。另外，将进行针对LPL和APOE的多态性的遗传分析。所有组的所有参与者都将进行类似的测量。

A组的参与者将立即接受化学疗法方案Allic BFM2009。在加载剂量期间，这些儿童将连续33天接受泼尼松龙的治疗，并且将在第12、15、18、11、24天添加天冬氨酸酶。 27、30、33。在维持阶段，将在第8、11、16、18天添加儿童接受皮质类固醇，地塞米松和天冬氨酸酶的治疗。 0和11以及在加载剂量下的ASP给药和给药之前，这意味着第15、24、33天。同样，将在维护阶段检查脂质身份，这意味着在第8天，第8天16、21以及在不给予ASP的化学疗法方案的每个阶段结束之后。

此外，检查LPL多态性（三种最常见的多态性P.N291S，P.D9N，P.S447X）和APO E多态性[ε2（RS7412-T，RS429358-T），ε3 t）和ε4（rs7412-c，rs429358-c）]将在从外周血中分离出DNA并用分子技术进行分析后进行。

符合本研究的所有纳入标准的参与者将接受检查并接受ASP（患者组）的治疗，并将与已抗抗化疗的健康儿童和儿童的相应团队进行比较至少6个月（对照组组）。

前瞻性儿童和青少年将参加，新诊断为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，将对急性白血病进行精确诊断。这些孩子将创建A团队（患者组）。此外，同等数量的儿童将参加，这些年龄已经病了，并且已经终止了6个月以上的化学疗法。这些孩子将组成B团队（对照组）。

此外，在对照组（C团队）中，将添加未从所有人（健康对照组）中受益的类似年龄。

纳入标准：

儿童和青少年新诊断为白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病。每个群体中的每个参与者都会记录完整的个人和家族病史，特别着重于患者或家庭中患者或家族中的早期心血管疾病或脑血管事故的存在。将进行彻底的临床检查，并将记录并计算生命体征，血压，体重（kg），高度（M）和身体/质量指数（BMI）。

排除标准如下：

• 甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病（甲状腺功能异常）
• 高胆固醇血症' target='_blank'>家族性高胆固醇血症
• 高体/质量指数（BMI）
• 在诊断前的过去2周中的某个时间内服用皮质类固醇
• 诊断前的总肠胃外营养
• 诊断前血浆给药
• 治疗开始之前和第11天（天冬酰胺给药开始之前）研究的参数的变化或变化。