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出境医 / 临床实验 / 雷诺非尼，ipilimumab和nivolumab用于治疗化学疗法的抗性微卫星稳定转移性结直肠癌
雷诺非尼，ipilimumab和nivolumab用于治疗化学疗法的抗性微卫星稳定转移性结直肠癌
研究描述
简要摘要：
该阶段I试验研究了与ipilimumab和nivolumab一起给予的副作用和最佳剂量，以治疗微卫星稳定的结直肠癌患者，这些结直肠癌已扩散到体内其他地方（转移性），尽管进行了化学治疗（抗药性）。再丙替尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。单克隆抗体的免疫疗法，例如ipilimumab和nivolumab，可能有助于人体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。给予恢复fimafenib，ipilimumab和nivolumab可能会减慢结直肠癌患者的肿瘤生长和/或收缩肿瘤大小。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| Advanced Colon Adenocarcinoma Metastatic Colon Adenocarcinoma Metastatic Colorectal Adenocarcinoma Metastatic Colorectal Carcinoma Metastatic Rectal Adenocarcinoma Stage III Colon Cancer AJCC v8 Stage III Rectal Cancer AJCC v8 Stage IIIA Colon Cancer AJCC v8 Stage IIIA Rectal Cancer AJCC v8 Stage IIIB Colon Cancer AJCC v8 Stage IIIB Rectal Cancer AJCC V8阶段IIIC结肠癌AJCC V8 IIIC直肠癌AJCC V8阶段IV级结肠癌AJCC V8 IV级IV结肠直肠癌AJCC V8级IV直肠癌AJCC ajcc v8阶段IVA阶段IVA IVA CLON COLON COLON COLON CACC AJCC V8 IVB结肠癌AJCC V8阶段IVB结直肠癌AJCC V8阶段IVB直肠癌AJCC V8期IVC结肠癌AJCC v8阶段IVC IVC IVC结直肠癌AJCC V8阶段IVC直肠癌AJCC ajcc V8 | 生物学：ipilimumab生物学：Nivolumab药物：雷戈拉非尼 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.确定晚期转移性结直肠癌患者的雷诺非尼，nivolumab和ipilimumab组合的建议剂量水平。
次要目标：
I.评估实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的每个响应评估标准的客观总体响应率。
ii。估计反应持续时间，稳定疾病（SD）的持续时间，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
iii。将该方案的安全性描述为由相关不良事件的频率和严重程度确定的。
探索性目标：
I.将菌落刺激因子1受体（CSF1R）+巨噬细胞，调节性T细胞（Tregs），TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和肿瘤PD-L1，CTLA-4和PD1表达（基线和后治疗后）的存在相关联肿瘤活检的缓解率。
ii。通过评估强制性前后和周期第2周期以及进展血液来表征全身免疫改变。
大纲：这是对雷莫非尼的剂量降低研究。
患者每天在每2周内30分钟（Q2W）（Q2W）和ipilimumab iv在每6周（Q6W）（Q6W）中，每天接受口服重霉替尼（PO），每天接受一次（QD），静脉注射（iv）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。
完成研究治疗后，患者在30和90天后进行随访，然后每3个月每3个月持续5年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 32名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 高级化学疗法转移性MSS结直肠癌的I雷夫尼，Nivolumab和ipilimumab的I期临床试验 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年5月27日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年12月31日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2021年12月31日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（Regorafenib，Nivolumab，ipilimumab） 患者在第1-21天，Nivolumab IV在Q2W 30分钟内和Ipilimumab IV Q6 Q6W中接受雷德拉非尼PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。 | 生物学：ipilimumab 给定iv 其他名称：
生物学：Nivolumab 给定iv 其他名称：
药物：雷莫非尼 给定po 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 建议组合的剂量水平[时间范围：治疗后90天]根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）版本（V）的共同术语标准，将对毒性进行分级。 5.0。剂量限制毒性（DLT）将根据CTCAE v5.0进行分级。以下任何不良事件发生在初级DLT观察期间（4周，从雷莫拉菲尼，ipilimumab和nivolumab首次给药的时间[第1天1]到计划的第二周期再施用regorafenib（周期2天1 ）至少可能归因于3个代理或其组合的许多可能被归类为DLT。
次要结果度量 ：
- 无进展生存期[时间范围：由于任何原因的疾病进展/复发或死亡的时间，评估长达5年]使用实体瘤（RECIST）版本（v）1.1中的响应评估标准进行评估。将使用Kaplan-Meier方法汇总。
- 响应持续时间[时间范围：进展或死亡的时间，评估长达5年]使用recist v 1.1进行评估。每种响应的响应持续时间（可能是审查）将报告。
- 总体生存[时间范围：由于任何原因的死亡时间，评估长达5年]使用recist v 1.1进行评估。将使用Kaplan-Meier方法汇总。
- 客观回应率（ORR）[时间范围：最多5年后治疗]ORR被定义为已达到完全反应（CR）或部分反应（PR）的可测量疾病参与者的百分比。使用recist v 1.1进行评估。
其他结果措施：
- 免疫反应[时间范围：基线，在治疗后长达5年评估]使用连环肿瘤组织和血液样本的相关研究将在治疗和治疗后评估免疫反应。将使用探索方法汇总。肿瘤和血液测量的变化将以图形方式显示，并总结在响应的个体中进行总结。学术标准统计方法将用于这些探索性分析。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 在进行任何特定研究程序之前，必须获得签署的知情同意
组织学或细胞学确认的晚期，转移或进行性不匹配修复蛋白熟练（PMMR）/微卫星稳定（MSS）结肠或直肠的腺癌
- 应根据地方标准（例如，免疫组织化学[IHC]和/或聚合酶链反应[PCR]或下一代测序）执行微卫星状态。只有PMMR/MSS转移性结直肠癌（MCRC）的参与者才有资格
- 已知的扩展RAS和BRAF状态根据当地实践标准
参与者必须在暴露以下所有代理或以下情况下进行进展：
事先接触以下内容：
- 氟嘧啶（Capecitabine或Fluorouracil [5-FU]）
- Irinotecan
- 奥沙利铂
- 抗EGFR疗法如果RAS和BRAF野生型，左结肠主要
- 患者必须在接受治疗方案后或在研究入学前6个月内或之后有进展的证据
- 如果有足够的支持措施，对先前的全身化疗方案不耐受的患者符合临床意义不耐受的证据
- 如果参与者在完成后的6个月内复发，则可以将辅助/新辅助化疗视为晚期/转移性疾病的化学疗法。
- 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0至1
- 总胆红素= <<1.5 x正常（ULN）的上限（在治疗开始前的7天内进行）
- 如果没有肝转移，则丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3 x ULN； ALT或AST = <5 x ULN允许肝脏受累的患者（在治疗开始前的7天内进行）
- 血小板计数> = 100,000 /mm^3（在治疗开始前的7天内进行）
- 血红蛋白（HB）> = 9 g/dL（在治疗开始前的7天内进行）
- 白细胞（WBC）> = 2000/ul（在治疗开始前的7天内进行）
- 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/mm^3（在治疗开始前的7天内进行）
- 血清肌酐= <1.5 x ULN或肌酐清除> = 40 ml/min（使用Cockcroft-Gault公式测量或计算）（在治疗开始前的7天内进行）
- 可测量的疾病由Recistv1.1确定
对于所有参与者，必须提供最近的肿瘤组织（如下定义）（福尔马林固定石蜡包裹的块或至少20个载玻片）是必不可少的。
- 肿瘤组织在入学后的180天内以及最新抗癌治疗的最后剂量后获得
- 或在与研究的首席研究者（PI）进行了证明和批准后，可以考虑没有最近没有基线肿瘤组织或活检的患者的新活检例外
- 预期的预期寿命超过3个月
- 能够吞咽和吸收口服片剂
- 生育潜力的妇女（WOCBP）必须同意遵循研究干预期间的避孕方法的指示，以及最后剂量的再氨基法替尼和尼伏洛马布最后剂量后5个月后的120天。与WOCBP进行性活跃的男性必须同意遵循研究干预期间的避孕方法的指示，以及在最后剂量的恢复剂和尼多拉姆的最后剂量后7个月后的120天。此外，在此期间，男性参与者必须愿意避免精子捐赠。男性或女性的避孕药使用应与参与临床研究的人们有关避孕方法的本地法规一致
排除标准：
- 微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌的参与者
- 先前用再丙替尼，抗PD-1，PD-L1或CTLA-4抑制剂治疗
- 第一次剂量的研究治疗的系统性抗癌治疗
- 未解决的临床显着毒性大于或等于国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（AES）（NCI-CTCAE，v5.0）2级2级归因于任何先前的疗法（不包括贫血，淋巴细胞减少，肿瘤，脱发，皮肤色素，，皮肤色素，和铂引起的神经毒性）
- 在研究药物开始之前的3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞或肺栓塞（除了进行了超过相关的导管相关的血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成之前，都发生了超过一个月。学习药物的开始）
- 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭> =纽约心脏协会（NYHA）2类
- 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始），心肌梗塞在学习药物开始前不到6个月
- 不受控制的心律不齐
- 尽管最佳医疗管理
- NCI-CTCAE级3的持续性蛋白尿3.如果使用尿液测试条的类型，则尿液量尺3+或异常，如果蛋白质排泄（由尿液蛋白/肌酐比率估算在随机尿液样本上）是<3.5 g /24小时
- 在研究药物开始前的28天内，主要的手术程序或重大外伤损伤。注意：如果参与者接受了大手术，则必须在开始治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中恢复过来
- 非愈合的伤口，非愈合溃疡或非愈合骨折
- 有证据或历史的参与者，无论严重程度如何
- 在研究药物开始前28天内，任何出血或出血事件> = NCI-CTCAE 3级
- 腹泻的严重急性胃肠道疾病是主要症状，例如克罗恩氏病，吸收不良或> = = = nci-ctcae 2级腹泻
- 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。 I型糖尿病（T1DM），甲状腺功能减退症的参与者仅需要激素替换，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身治疗，或者不需要在不预期的情况下进行外部trig虫的情况。
- 需要在研究治疗开始后的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病的参与者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量> 10 mg泼尼松等效剂量
- 需要类固醇或当前肺炎的（非感染）肺炎病史
- 间质性肺病史
- 具有先前恶性肿瘤的受试者（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，结肠，宫颈/颈椎/异常增生性，黑色素瘤或乳腺癌）被排除在外或预计在研究期间需要
- 诊断免疫缺陷或接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗
- 存在有症状的中枢神经系统（CNS）转移，或需要局部CNS定向治疗的CNS转移（例如放疗或手术）。患有稳定中枢神经系统疾病或先前治疗病变的参与者有资格进行研究。此外，受试者必须脱离皮质类固醇，或以稳定的或减少10 mg每日泼尼松的剂量（或等效）
- 正在进行的感染> 2级NCI-CTCAE需要全身治疗
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史（HIV 1/2抗体）
- 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的任何阳性测试结果表明病毒存在，例如乙型肝炎表面抗原（HBSAG，澳大利亚抗原）阳性或丙型肝炎抗体（抗HCV）阳性（如果HCV，则 - 核糖核酸[RNA]负）
- 怀孕或母乳喂养
- 心理，家庭或社会学状况可能会妨碍研究方案和后续行动（FU）时间表（FU）
- 先前在计划开始研究药物后30天内使用实时疫苗治疗（允许不含有活病毒的季节性流感疫苗）
- 对任何研究药物，研究药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应
联系人和位置
位置
| 美国，加利福尼亚 | |
| 希望市医疗中心 | |
| 加利福尼亚州杜阿尔特，美国，91010 | |
赞助商和合作者
希望市医疗中心
国家癌症研究所（NCI）
调查人员
| 首席研究员： | Marwan G Fakih | 希望市医疗中心 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年4月23日 | ||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年4月27日 | ||||
| 上次更新发布日期 | 2021年5月4日 | ||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年5月27日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月31日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 建议组合的剂量水平[时间范围：治疗后90天] 根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）版本（V）的共同术语标准，将对毒性进行分级。 5.0。剂量限制毒性（DLT）将根据CTCAE v5.0进行分级。以下任何不良事件发生在初级DLT观察期间（4周，从雷莫拉菲尼，ipilimumab和nivolumab首次给药的时间[第1天1]到计划的第二周期再施用regorafenib（周期2天1 ）至少可能归因于3个代理或其组合的许多可能被归类为DLT。 | ||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 改变历史 | |||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 免疫反应[时间范围：基线，在治疗后长达5年评估] 使用连环肿瘤组织和血液样本的相关研究将在治疗和治疗后评估免疫反应。将使用探索方法汇总。肿瘤和血液测量的变化将以图形方式显示，并总结在响应的个体中进行总结。学术标准统计方法将用于这些探索性分析。 | ||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简短的标题ICMJE | 雷诺非尼，ipilimumab和nivolumab用于治疗化学疗法的抗性微卫星稳定转移性结直肠癌 | ||||
| 官方标题ICMJE | 高级化学疗法转移性MSS结直肠癌的I雷夫尼，Nivolumab和ipilimumab的I期临床试验 | ||||
| 简要摘要 | 该阶段I试验研究了与ipilimumab和nivolumab一起给予的副作用和最佳剂量，以治疗微卫星稳定的结直肠癌患者，这些结直肠癌已扩散到体内其他地方（转移性），尽管进行了化学治疗（抗药性）。再丙替尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。单克隆抗体的免疫疗法，例如ipilimumab和nivolumab，可能有助于人体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。给予恢复fimafenib，ipilimumab和nivolumab可能会减慢结直肠癌患者的肿瘤生长和/或收缩肿瘤大小。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I.确定晚期转移性结直肠癌患者的雷诺非尼，nivolumab和ipilimumab组合的建议剂量水平。 次要目标： I.评估实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的每个响应评估标准的客观总体响应率。 ii。估计反应持续时间，稳定疾病（SD）的持续时间，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 iii。将该方案的安全性描述为由相关不良事件的频率和严重程度确定的。 探索性目标： I.将菌落刺激因子1受体（CSF1R）+巨噬细胞，调节性T细胞（Tregs），TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和肿瘤PD-L1，CTLA-4和PD1表达（基线和后治疗后）的存在相关联肿瘤活检的缓解率。 ii。通过评估强制性前后和周期第2周期以及进展血液来表征全身免疫改变。 大纲：这是对雷莫非尼的剂量降低研究。 患者每天在每2周内30分钟（Q2W）（Q2W）和ipilimumab iv在每6周（Q6W）（Q6W）中，每天接受口服重霉替尼（PO），每天接受一次（QD），静脉注射（iv）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。 完成研究治疗后，患者在30和90天后进行随访，然后每3个月每3个月持续5年。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE |
| ||||
| 干预ICMJE |
| ||||
| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（Regorafenib，Nivolumab，ipilimumab） 患者在第1-21天，Nivolumab IV在Q2W 30分钟内和Ipilimumab IV Q6 Q6W中接受雷德拉非尼PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。 干预措施：
| ||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 暂停 | ||||
| 估计注册ICMJE | 32 | ||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2021年12月31日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月31日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||
| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系ICMJE | 仅当研究招募主题时才显示联系信息 | ||||
| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||
| 删除了位置国家 | |||||
| 管理信息 | |||||
| NCT编号ICMJE | NCT04362839 | ||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 19417年 NCI-2020-01818（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 19417年（其他标识符：希望之城综合癌症中心） | ||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||
| IPD共享语句ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | 希望市医疗中心 | ||||
| 研究赞助商ICMJE | 希望市医疗中心 | ||||
| 合作者ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||
| PRS帐户 | 希望市医疗中心 | ||||
| 验证日期 | 2021年4月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||
研究描述
简要摘要：
该阶段I试验研究了与ipilimumab和nivolumab一起给予的副作用和最佳剂量，以治疗微卫星稳定的结直肠癌患者，这些结直肠癌已扩散到体内其他地方（转移性），尽管进行了化学治疗（抗药性）。再丙替尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。单克隆抗体的免疫疗法，例如ipilimumab和nivolumab，可能有助于人体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。给予恢复fimafenib，ipilimumab和nivolumab可能会减慢结直肠癌患者的肿瘤生长和/或收缩肿瘤大小。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| Advanced Colon Adenocarcinoma Metastatic Colon Adenocarcinoma Metastatic Colorectal Adenocarcinoma Metastatic Colorectal Carcinoma Metastatic Rectal Adenocarcinoma Stage III Colon Cancer AJCC v8 Stage III Rectal Cancer AJCC v8 Stage IIIA Colon Cancer AJCC v8 Stage IIIA Rectal Cancer AJCC v8 Stage IIIB Colon Cancer AJCC v8 Stage IIIB Rectal Cancer AJCC V8阶段IIIC结肠癌AJCC V8 IIIC直肠癌AJCC V8阶段IV级结肠癌AJCC V8 IV级IV结肠直肠癌AJCC V8级IV直肠癌AJCC ajcc v8阶段IVA阶段IVA IVA CLON COLON COLON COLON CACC AJCC V8 IVB结肠癌AJCC V8阶段IVB结直肠癌AJCC V8阶段IVB直肠癌AJCC V8期IVC结肠癌AJCC v8阶段IVC IVC IVC结直肠癌AJCC V8阶段IVC直肠癌AJCC ajcc V8 | 生物学：ipilimumab生物学：Nivolumab药物：雷戈拉非尼 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.确定晚期转移性结直肠癌患者的雷诺非尼，nivolumab和ipilimumab组合的建议剂量水平。
次要目标：
I.评估实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的每个响应评估标准的客观总体响应率。
ii。估计反应持续时间，稳定疾病（SD）的持续时间，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
iii。将该方案的安全性描述为由相关不良事件的频率和严重程度确定的。
探索性目标：
I.将菌落刺激因子1受体（CSF1R）+巨噬细胞，调节性T细胞（Tregs），TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和肿瘤PD-L1，CTLA-4和PD1表达（基线和后治疗后）的存在相关联肿瘤活检的缓解率。
ii。通过评估强制性前后和周期第2周期以及进展血液来表征全身免疫改变。
大纲：这是对雷莫非尼的剂量降低研究。
患者每天在每2周内30分钟（Q2W）（Q2W）和ipilimumab iv在每6周（Q6W）（Q6W）中，每天接受口服重霉替尼（PO），每天接受一次（QD），静脉注射（iv）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。
完成研究治疗后，患者在30和90天后进行随访，然后每3个月每3个月持续5年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 32名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 高级化学疗法转移性MSS结直肠癌的I雷夫尼，Nivolumab和ipilimumab的I期临床试验 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年5月27日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年12月31日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2021年12月31日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（Regorafenib，Nivolumab，ipilimumab） 患者在第1-21天，Nivolumab IV在Q2W 30分钟内和Ipilimumab IV Q6 Q6W中接受雷德拉非尼PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。 | 生物学：ipilimumab 给定iv 其他名称：
生物学：Nivolumab 给定iv 其他名称：
药物：雷莫非尼 给定po 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 建议组合的剂量水平[时间范围：治疗后90天]根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）版本（V）的共同术语标准，将对毒性进行分级。 5.0。剂量限制毒性（DLT）将根据CTCAE v5.0进行分级。以下任何不良事件发生在初级DLT观察期间（4周，从雷莫拉菲尼，ipilimumab和nivolumab首次给药的时间[第1天1]到计划的第二周期再施用regorafenib（周期2天1 ）至少可能归因于3个代理或其组合的许多可能被归类为DLT。
次要结果度量 ：
- 无进展生存期[时间范围：由于任何原因的疾病进展/复发或死亡的时间，评估长达5年]使用实体瘤（RECIST）版本（v）1.1中的响应评估标准进行评估。将使用Kaplan-Meier方法汇总。
- 响应持续时间[时间范围：进展或死亡的时间，评估长达5年]使用recist v 1.1进行评估。每种响应的响应持续时间（可能是审查）将报告。
- 总体生存[时间范围：由于任何原因的死亡时间，评估长达5年]使用recist v 1.1进行评估。将使用Kaplan-Meier方法汇总。
- 客观回应率（ORR）[时间范围：最多5年后治疗]ORR被定义为已达到完全反应（CR）或部分反应（PR）的可测量疾病参与者的百分比。使用recist v 1.1进行评估。
其他结果措施：
- 免疫反应[时间范围：基线，在治疗后长达5年评估]使用连环肿瘤组织和血液样本的相关研究将在治疗和治疗后评估免疫反应。将使用探索方法汇总。肿瘤和血液测量的变化将以图形方式显示，并总结在响应的个体中进行总结。学术标准统计方法将用于这些探索性分析。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 在进行任何特定研究程序之前，必须获得签署的知情同意
组织学或细胞学确认的晚期，转移或进行性不匹配修复蛋白熟练（PMMR）/微卫星稳定（MSS）结肠或直肠的腺癌
- 应根据地方标准（例如，免疫组织化学[IHC]和/或聚合酶链反应[PCR]或下一代测序）执行微卫星状态。只有PMMR/MSS转移性结直肠癌（MCRC）的参与者才有资格
- 已知的扩展RAS和BRAF状态根据当地实践标准
参与者必须在暴露以下所有代理或以下情况下进行进展：
事先接触以下内容：
- 氟嘧啶（Capecitabine或Fluorouracil [5-FU]）
- Irinotecan
- 奥沙利铂
- 抗EGFR疗法如果RAS和BRAF野生型，左结肠主要
- 患者必须在接受治疗方案后或在研究入学前6个月内或之后有进展的证据
- 如果有足够的支持措施，对先前的全身化疗方案不耐受的患者符合临床意义不耐受的证据
- 如果参与者在完成后的6个月内复发，则可以将辅助/新辅助化疗视为晚期/转移性疾病的化学疗法。
- 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0至1
- 总胆红素= <<1.5 x正常（ULN）的上限（在治疗开始前的7天内进行）
- 如果没有肝转移，则丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3 x ULN； ALT或AST = <5 x ULN允许肝脏受累的患者（在治疗开始前的7天内进行）
- 血小板计数> = 100,000 /mm^3（在治疗开始前的7天内进行）
- 血红蛋白（HB）> = 9 g/dL（在治疗开始前的7天内进行）
- 白细胞（WBC）> = 2000/ul（在治疗开始前的7天内进行）
- 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/mm^3（在治疗开始前的7天内进行）
- 血清肌酐= <1.5 x ULN或肌酐清除> = 40 ml/min（使用Cockcroft-Gault公式测量或计算）（在治疗开始前的7天内进行）
- 可测量的疾病由Recistv1.1确定
对于所有参与者，必须提供最近的肿瘤组织（如下定义）（福尔马林固定石蜡包裹的块或至少20个载玻片）是必不可少的。
- 肿瘤组织在入学后的180天内以及最新抗癌治疗的最后剂量后获得
- 或在与研究的首席研究者（PI）进行了证明和批准后，可以考虑没有最近没有基线肿瘤组织或活检的患者的新活检例外
- 预期的预期寿命超过3个月
- 能够吞咽和吸收口服片剂
- 生育潜力的妇女（WOCBP）必须同意遵循研究干预期间的避孕方法的指示，以及最后剂量的再氨基法替尼和尼伏洛马布最后剂量后5个月后的120天。与WOCBP进行性活跃的男性必须同意遵循研究干预期间的避孕方法的指示，以及在最后剂量的恢复剂和尼多拉姆的最后剂量后7个月后的120天。此外，在此期间，男性参与者必须愿意避免精子捐赠。男性或女性的避孕药使用应与参与临床研究的人们有关避孕方法的本地法规一致
排除标准：
- 微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌的参与者
- 先前用再丙替尼，抗PD-1，PD-L1或CTLA-4抑制剂治疗
- 第一次剂量的研究治疗的系统性抗癌治疗
- 未解决的临床显着毒性大于或等于国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（AES）（NCI-CTCAE，v5.0）2级2级归因于任何先前的疗法（不包括贫血，淋巴细胞减少，肿瘤，脱发，皮肤色素，，皮肤色素，和铂引起的神经毒性）
- 在研究药物开始之前的3个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞或肺栓塞（除了进行了超过相关的导管相关的血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成之前，都发生了超过一个月。学习药物的开始）
- 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭> =纽约心脏协会（NYHA）2类
- 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始），心肌梗塞在学习药物开始前不到6个月
- 不受控制的心律不齐
- 尽管最佳医疗管理
- NCI-CTCAE级3的持续性蛋白尿3.如果使用尿液测试条的类型，则尿液量尺3+或异常，如果蛋白质排泄（由尿液蛋白/肌酐比率估算在随机尿液样本上）是<3.5 g /24小时
- 在研究药物开始前的28天内，主要的手术程序或重大外伤损伤。注意：如果参与者接受了大手术，则必须在开始治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中恢复过来
- 非愈合的伤口，非愈合溃疡或非愈合骨折
- 有证据或历史的参与者，无论严重程度如何
- 在研究药物开始前28天内，任何出血或出血事件> = NCI-CTCAE 3级
- 腹泻的严重急性胃肠道疾病是主要症状，例如克罗恩氏病，吸收不良或> = = = nci-ctcae 2级腹泻
- 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。 I型糖尿病（T1DM），甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的参与者仅需要激素替换，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身治疗，或者不需要在不预期的情况下进行外部trig虫的情况。
- 需要在研究治疗开始后的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病的参与者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量> 10 mg泼尼松等效剂量
- 需要类固醇或当前肺炎的（非感染）肺炎病史
- 间质性肺病史
- 具有先前恶性肿瘤的受试者（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，结肠，宫颈/颈椎/异常增生性，黑色素瘤或乳腺癌）被排除在外或预计在研究期间需要
- 诊断免疫缺陷或接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗
- 存在有症状的中枢神经系统（CNS）转移，或需要局部CNS定向治疗的CNS转移（例如放疗或手术）。患有稳定中枢神经系统疾病或先前治疗病变的参与者有资格进行研究。此外，受试者必须脱离皮质类固醇，或以稳定的或减少10 mg每日泼尼松的剂量（或等效）
- 正在进行的感染> 2级NCI-CTCAE需要全身治疗
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史（HIV 1/2抗体）
- 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的任何阳性测试结果表明病毒存在，例如乙型肝炎表面抗原（HBSAG，澳大利亚抗原）阳性或丙型肝炎抗体（抗HCV）阳性（如果HCV，则 - 核糖核酸[RNA]负）
- 怀孕或母乳喂养
- 心理，家庭或社会学状况可能会妨碍研究方案和后续行动（FU）时间表（FU）
- 先前在计划开始研究药物后30天内使用实时疫苗治疗（允许不含有活病毒的季节性流感疫苗）
- 对任何研究药物，研究药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应
联系人和位置
位置
| 美国，加利福尼亚 | |
| 希望市医疗中心 | |
| 加利福尼亚州杜阿尔特，美国，91010 | |
赞助商和合作者
希望市医疗中心
国家癌症研究所（NCI）
调查人员
| 首席研究员： | Marwan G Fakih | 希望市医疗中心 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年4月23日 | ||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年4月27日 | ||||
| 上次更新发布日期 | 2021年5月4日 | ||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年5月27日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月31日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 建议组合的剂量水平[时间范围：治疗后90天] 根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）版本（V）的共同术语标准，将对毒性进行分级。 5.0。剂量限制毒性（DLT）将根据CTCAE v5.0进行分级。以下任何不良事件发生在初级DLT观察期间（4周，从雷莫拉菲尼，ipilimumab和nivolumab首次给药的时间[第1天1]到计划的第二周期再施用regorafenib（周期2天1 ）至少可能归因于3个代理或其组合的许多可能被归类为DLT。 | ||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 改变历史 | |||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 免疫反应[时间范围：基线，在治疗后长达5年评估] 使用连环肿瘤组织和血液样本的相关研究将在治疗和治疗后评估免疫反应。将使用探索方法汇总。肿瘤和血液测量的变化将以图形方式显示，并总结在响应的个体中进行总结。学术标准统计方法将用于这些探索性分析。 | ||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简短的标题ICMJE | 雷诺非尼，ipilimumab和nivolumab用于治疗化学疗法的抗性微卫星稳定转移性结直肠癌 | ||||
| 官方标题ICMJE | 高级化学疗法转移性MSS结直肠癌的I雷夫尼，Nivolumab和ipilimumab的I期临床试验 | ||||
| 简要摘要 | 该阶段I试验研究了与ipilimumab和nivolumab一起给予的副作用和最佳剂量，以治疗微卫星稳定的结直肠癌患者，这些结直肠癌已扩散到体内其他地方（转移性），尽管进行了化学治疗（抗药性）。再丙替尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。单克隆抗体的免疫疗法，例如ipilimumab和nivolumab，可能有助于人体的免疫系统攻击癌症，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。给予恢复fimafenib，ipilimumab和nivolumab可能会减慢结直肠癌患者的肿瘤生长和/或收缩肿瘤大小。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I.确定晚期转移性结直肠癌患者的雷诺非尼，nivolumab和ipilimumab组合的建议剂量水平。 次要目标： I.评估实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的每个响应评估标准的客观总体响应率。 ii。估计反应持续时间，稳定疾病（SD）的持续时间，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 iii。将该方案的安全性描述为由相关不良事件的频率和严重程度确定的。 探索性目标： I.将菌落刺激因子1受体（CSF1R）+巨噬细胞，调节性T细胞（Tregs），TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和肿瘤PD-L1，CTLA-4和PD1表达（基线和后治疗后）的存在相关联肿瘤活检的缓解率。 ii。通过评估强制性前后和周期第2周期以及进展血液来表征全身免疫改变。 大纲：这是对雷莫非尼的剂量降低研究。 患者每天在每2周内30分钟（Q2W）（Q2W）和ipilimumab iv在每6周（Q6W）（Q6W）中，每天接受口服重霉替尼（PO），每天接受一次（QD），静脉注射（iv）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。 完成研究治疗后，患者在30和90天后进行随访，然后每3个月每3个月持续5年。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE | |||||
| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（Regorafenib，Nivolumab，ipilimumab） 患者在第1-21天，Nivolumab IV在Q2W 30分钟内和Ipilimumab IV Q6 Q6W中接受雷德拉非尼PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天每28天重复一次，持续2年。 干预措施：
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| 出版物 * | 不提供 | ||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 暂停 | ||||
| 估计注册ICMJE | 32 | ||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2021年12月31日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月31日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||
| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系ICMJE | 仅当研究招募主题时才显示联系信息 | ||||
| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||
| 删除了位置国家 | |||||
| 管理信息 | |||||
| NCT编号ICMJE | NCT04362839 | ||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 19417年 NCI-2020-01818（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 19417年（其他标识符：希望之城综合癌症中心） | ||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | 希望市医疗中心 | ||||
| 研究赞助商ICMJE | 希望市医疗中心 | ||||
| 合作者ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 希望市医疗中心 | ||||
| 验证日期 | 2021年4月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||
