• A部分：确定Palbociclib的最大耐受剂量（MTD）以及晚期乳腺癌中的AVELUMAB [时间范围：18个月招​​募期]
  定义palbociclib的MTD与Avelumab结合使用
• B部分：确定用palbociclib治疗的AR+ TNBC患者的确认目标反应率加上AVELUMAB [时间范围：最多24个月招募期]
  通过recist 1.1通过局部放射学评估评估的答复率

• 确定用palbociclib治疗的AR+ TNBC患者加上ALEVELUMAB [时间范围：总42个月招募期]，确定临床益处（CR/PR/SD至少24周）
  临床益处率（至少持续24周的反应或稳定疾病），通过局部放射学评论评估1.1。
• 确定palbociclib治疗的AR+ TNBC患者的中位PFS加上AVELUMAB [时间范围：总42个月招聘期]
  从研究治疗的第1天到放射疾病进展或任何原因死亡的日期，无进展生存率。
• 通过记录不良事件，直到最后一次剂量的研究治疗方法[时间范围：总42个月招聘期]，通过记录不良事件来评估Palbociclib加上AVELUMAB的安全性和耐受性。
  palbociclib与avelumab的总体安全性和耐受性。在研究治疗期间，每4周CTCAE（5版）将评估毒性。不良事件，包括严重的不良事件，将记录到最后一次使用palbociclib或avelumab进行研究治疗后30天。

• 确定用palbociclib治疗的AR+ TNBC患者加上ALEVELUMAB [时间范围：总42个月招募期]，确定临床益处（CR/PR/SD至少24周）
  临床益处率（至少持续24周的反应或稳定疾病），通过局部放射学评论评估1.1。
• 确定palbociclib治疗的AR+ TNBC患者的中位PFS加上AVELUMAB [时间范围：总42个月招聘期]
  从研究治疗的第1天到放射疾病进展或任何原因死亡的日期，无进展生存率。
• 评估Palbociclib的安全性和耐受性加上AVELUMAB [时间范围：总42个月招聘期]
  palbociclib与avelumab的总体安全性和耐受性。在研究治疗期间，每4周CTCAE（5版）将评估毒性。不良事件，包括严重的不良事件，将记录到最后一次使用palbociclib或avelumab进行研究治疗后30天。

• 与PAM50非腔内的PAM50 Luminal档案原发性肿瘤患者的RR是潜在的替代伴侣诊断[时间范围：总42个月招募期]
  与PAM50非淋巴纳肿瘤相比，PAM50腔肿瘤的客观反应率
• 与PDL-1阴性肿瘤相比，确定PD-L1阳性患者的RR [时间范围：总42个月招募期]
  与PDL-1负肿瘤相比，PDL-1阳性的客观响应率
• 确定高突变负荷与低突变负荷患者的RR [时间范围：总42个月招募期]
  与低突变负荷肿瘤相比，高突变负荷肿瘤的客观反应率
• 与低tils相比，基线和治疗活检中的高肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）患者的RR。 [时间范围：总42个月招聘期]
  与基线时低的TILS肿瘤相比，高tils肿瘤的客观反应率和D15
• 研究CTDNA抑制作用作为对可跟踪ctDNA突变患者的PALBOCICLIB的潜在生物标志物的重要性。 [时间范围：总42个月招聘期]
  CTDNA抑制作用作为反应的潜在生物标志物。被描述为CR或PR的总体反应和非反应者SD或PD患者的患者中有任何抑制的患者的比例。
• 调查接受Avelumab和palbociclib的患者外周血单核细胞（PBMC）的变化以及与治疗反应的关系[时间范围：总42个月招募期]
  基线，D15和D43之间肿瘤反应性PBMC的探索性评估。
• 调查接受AVELUMAB和PALBOCIBIB的患者的T细胞和T细胞受体克隆性的变化以及与治疗反应的关系[时间范围：总42个月募集期]
  探索性评估基线和D15之间T细胞克隆性和T细胞受体克隆性的动态变化以及疾病进展
• 评估对组合的敏感性和抗性的潜在生物标志物，包括RB1突变，PIK3CA突变和PTEN表达的丧失。 [时间范围：总42个月招聘期]
  基线肿瘤活检中反应的生物标志物以及进展活检和血浆DNA的耐药性的探索性评估。

这项临床研究旨在确定两种名为palbociclib和avelumab的药物的最安全剂量和时间表。

该研究还将调查该组合对癌症表达雄激素受体（AR）但不雌激素（激素）或HER2受体的乳腺癌亚组的有效性。 Palbociclib是一种用于激素受体（HR）阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的药物，这是乳腺癌最常见的亚型。

与每种药物分别相比，Palbociclib和Avelumab的结合可能是一种更有效的癌症治疗，但这是未知的，需要这项研究来确定每种药物的最佳剂量和时间表以及组合的有效性。

这是一项IB期研究，旨在确认安全性并评估palbociclib与AR阳性TNBC中的AVELUMAB结合的功效。这是一项多中心研究设计（它将在英国的多家医院运行）。

palbociclib抑制两种参与细胞生长的蛋白质，称为细胞周期蛋白依赖性激酶4和细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK4/6）。抑制CDK4/6停止细胞，例如癌细胞，进一步分裂和繁殖。基于大型临床试验的良好结果，Palbociclib目前被批准用于治疗转移性HR阳性HER2阴性乳腺癌。实验室研究表明，PALBOCICLIB在某些三重阴性乳腺癌的患者中可能也很有用，这是一种不表达激素受体或HER2受体的乳腺癌的侵袭性亚型，但前提是癌症对雄激素受体呈阳性（AR）（AR）（ ）。

AVELUMAB是一种免疫疗法药物，不会破坏癌细胞，而是试图刺激人体的免疫系统。 AVELUMAB已在包括乳腺癌在内的多种不同类型的肿瘤中进行了测试，但尽管在美国批准使用，但目前在英国却不是批准的标准治疗方法。两种药物的结合以前从未在人类中进行过测试。

A部分的招聘仅在皇家马斯登医院进行，该研究的A部分将在任何合适的晚期乳腺癌患者中建立最大耐受剂量（MTD）和最佳组合时间表。一旦确认了该剂量时间表，将招募选定的剂量水平，以包括27例AR阳性TNBC患者（B部分）。部分B将在多达8个高容量中心招募。雄激素受体未经常在医院实验室中进行测试，因此有兴趣参加该研究的晚期三重阴性乳腺癌患者将被要求同意以前服用的先前服用的癌症样品/活检，以发送到皇家马斯登（Royal Marsden）测试，查看癌症是否表达雄激素受体，这将使参与者有可能获得研究的B部分。大约20％的三重负乳腺癌表达AR。这项研究的这一阶段将包括使用新的癌症样本（活检）和血液样本来研究潜在的“生物标志物”的重要翻译工作 - 有效性和对组合的抗性的预测。

在研究的第A部分中，先前治疗的晚期乳腺癌患者将对身体进行ECG（心脏痕迹）的CT扫描，并可能进行大脑的MRI扫描和骨扫描（取决于已知乳腺癌的位置分布到）以及血液检查以确定参与者是否适合研究。

在研究期间，参与者将每两周接受每天的palbociclib片剂和AVELUMAB的静脉输注。参与者将通过常规的血液检查监测，并每8周重复CT扫描。无论哪个时间点，治疗都停止工作，患者将停止治疗，并将被要求在一个月后进行进一步的血液检查，并与研究医生进行检查。

在研究的B部分中，在皇家马斯登测试的三重阴性组织学和阳性雄激素受体状态的患者将需要进行癌症活检，然后才能开始研究。像A部分一样，参与者还将进行ECG（心脏痕迹）的身体扫描，并可能进行大脑的MRI扫描和骨骼扫描（取决于已知乳腺癌已经扩散到的位置）以及血液检查以确定参与者是否适合研究。在研究期间，参与者将每两周接受每天的palbociclib片剂和AVELUMAB的静脉输注。参与者将对研究医生进行定期的血液检查和检查，并每8周重复进行CT扫描，并进行其他研究。治疗3周后，患者可能会进行进一步的肿瘤活检，这是可选的。在任何时间点，治疗都停止工作，患者将停止治疗，并被要求进行进一步的血液检查和进一步的活检。一个月后，参与者还将对研究医生和血液检查进行检查。

在B部分中，最多将有45例乳腺癌患者在A部分中；

• 三重阴性乳腺癌
• 局部晚期乳腺癌
• 复发性乳腺癌
• 转移性乳腺癌
• ER+乳腺癌
• HER2阳性乳腺癌

• 药物：palbociclib
  CDK4和CDK6的高度选择性口服抑制剂。
  其他名称：iBrance
• 药物：avelumab
  完全人IgG1单克隆抗体（MAB）与PD-L1细胞表面配体结合，并阻止其与PD-1细胞表面受体的相互作用。
  其他名称：Bavencio

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纳入标准A部分：

1. 复发性无法手术的局部晚期或转移性乳腺癌的患者。
2. 先前对晚期疾病的至少一种化学疗法的治疗，但不超过两种先前的晚期疾病化学疗法。 ER+乳腺癌患者必须至少接受过一项先前的激素治疗，以治疗晚期疾病。 HER2+乳腺癌患者必须至少接受过HER2定向治疗的一系列。
3. 可测量的疾病（Recist 1.1）
4. 研究方案中所述的范围内的血液学和生化指数。这些测量必须在患者参加试验之前在一周内（第1天到第1天）进行。

5. 具有育儿潜力的妇女/女性患者（定义为初潮后的肥沃状态，直到成为绝经后，除非通过包括子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术的方法永久无菌，必须在7天内进行阴性尿液或血清妊娠测试。在开始审判之前。

   在开始研究治疗之前，在整个治疗期内，在与Palbociclib和Avelumab（女性/女性患者）中断后，必须使用高效的避孕方法，在开始研究治疗之前，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法2周，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法（女性/女性）或14周（男/男性患者）。高效的方法被定义为当始终如一和正确使用时，每年可以达到每年的失败率少于1％的方法，被视为高效的避孕方法，此类方法包括：

   • 口服，体阴道或透皮组合荷尔蒙避孕药
   • 口服，可注射或可植入孕酮的避孕药
   • 宫内装置
   • 宫内激素释放系统，
   • 双侧管阻塞
   • 血管切除伙伴
   • 真正的禁欲：*当这与主题的首选和通常的生活方式一致时

   关键： *仅当患者在与研究治疗相关的整个风险期间避免性交时，它才被认为是非常有效的

6. 18岁或以上。
7. 世界卫生组织（WHO）绩效状态0或1
8. 研究人员认为，估计的预期寿命至少为3个月
9. 签署并注明日期的知情同意。
10. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试，随访和其他程序

纳入标准B部分：

1. 具有ER，PGR和HER2状态的局部晚期或转移性AR+三重阴性乳腺癌的复发患者局部确定的，并以档案转移组织为中心确定。
2. 先前对晚期疾病的至少一种化学疗法的治疗，但不超过两种先前的晚期疾病化学疗法。
3. 可衡量的疾病（Recist 1.1）适合新鲜活检
4. 研究方案中所述的范围内的血液学和生化指数。这些测量必须在患者参加试验之前在一周内（第1天到第1天）进行。

5. 具有育儿潜力的女性患者必须在开始试验前7天内进行阴性尿液或血清妊娠试验。

   在开始研究治疗之前，在整个治疗期内，在与Palbociclib和Avelumab（女性/女性患者）中断后，必须使用高效的避孕方法，在开始研究治疗之前，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法2周，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法（女性/女性）或14周（男/男性患者）。高效的方法被定义为当始终如一和正确使用时，每年可以达到每年的失败率少于1％的方法，被视为高效的避孕方法，此类方法包括：

   • 口服，体阴道或透皮组合荷尔蒙避孕药
   • 口服，可注射或可植入孕酮的避孕药
   • 宫内装置
   • 宫内激素释放系统，
   • 双侧管阻塞
   • 血管切除伙伴
   • 真正的禁欲：*当这与主题的首选和通常的生活方式一致时

   关键： *仅当患者在与研究治疗相关的整个风险期间避免性交时，它才被认为是非常有效的

6. 年龄18岁或以上
7. 世界卫生组织（WHO）绩效状态0或1
8. 研究人员认为，估计的预期寿命至少为3个月
9. 签署和日期知情同意书
10. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试，随访和其他程序
11. 可用的档案乳房原发性肿瘤组织（或转移组织如果从头转移性疾病）
12. 愿意接受强制性基线新鲜肿瘤组织活检程序（临床或放射学引导）的患者

排除标准A＆B部分：

1. 在过去的四个星期内，全身化疗或研究性药物，或在7天内进行激素治疗，除非叶酸激素释放激素激素（LHRH）类似物用于卵巢抑制。允许双膦酸盐或等级配体拮抗剂用于治疗骨转移。
2. 先前接触免疫检查点抑制剂或免疫共刺激药物。
3. 先前用palbociclib或任何抑制CDK4/6的药物治疗
4. 大手术（不包括次要手术，例如血管进入的放置）在4周内或放射治疗前14天内
5. 患有已知症状性脑转移的患者需要类固醇，未经治疗的脑转移，瘦脑疾病或脊髓压缩。
6. 需要全身治疗的主动感染
7. 在研究入学前的12个月内，任何一项：心肌梗塞，心肌病史，不受控制的心绞痛，冠状动脉/外周动脉旁路移植物，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，脑血管事故或短暂性缺血性发作。
8. 不受控制的高血压或心律失常，包括心房颤动
9. 接收免疫刺激剂时可能恶化的活性自身免疫性疾病。 I型糖尿病，白癜风，牛皮癣或不需要免疫抑制治疗的患者符合条件。
10. 当前使用免疫抑制药物，除了以下内容：鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b。泼尼松或同等学历的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； C。类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。
11. 其他严重的急性或慢性医学疾病，包括结肠炎，炎症性肠病，肺炎（即使已经完全解决），肺纤维化，血液透析或精神病患者的终末期肾脏疾病，包括最近（过去一年）或主动自杀式或行为或行为或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加这项研究。
12. 华法林的患者。需要抗凝速率控制的AF或以前的静脉血栓栓塞的患者应转变为低分子量肝素。
13. 已知的艾滋病毒或艾滋病相关疾病，需要全身治疗的主动感染或阳性HBV或HCV检验，表明急性或慢性感染
14. 已知对单克隆抗体（≥3级NCI CTCAE V 5）的严重超敏反应，过敏反应的任何病史或不受控制的哮喘（即部分控制的哮喘的3个或更多特征）
15. 无法或不愿吞咽药丸或接受静脉注射。
16. 与先前治疗> 1级有关的持续毒性（除了稳定的周围神经病≤2级或脱发级≤2级）。
17. 怀孕或哺乳（育儿潜力的女性/女性必须在治疗开始前的7天内进行阴性怀孕测试）
18. 除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或子宫颈的癌或低度（格里森≤6）前列腺癌外，诊断其他恶性肿
19. 是参与者或计划参加本研究的同时参加另一项介入临床试验。参与观察试验将是可以接受的。
20. 已知的先前或怀疑对研究产品或任何赋形剂的过敏性
21. 在第一次剂量的AVELUMAB后4周内进行疫苗接种，并且在试验时禁止进行试验，除了施用灭活疫苗。最后剂量AVELUMAB后，还必须避免实时疫苗3个月。
22. 任何将禁止理解或渲染知情同意的精神病病
23. 特别禁忌使用含有圣约翰草的制剂的准备工作的要求。必须在试验开始和试验期间探索患者旨在服用的其他草药或天然产品，并与研究人员进行讨论。
24. 继续使用CYP3A抑制剂，诱导剂或底物（附录4中列出）的要求。
25. 半乳糖不耐症，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不应服用这种药物，因为这种药物含有乳糖。
26. 在调查人员认为的任何其他条件都不会使患者成为临床试验的良好候选人。

• 辉瑞
• 现在乳腺癌

• A部分：确定Palbociclib的最大耐受剂量（MTD）以及晚期乳腺癌中的AVELUMAB [时间范围：18个月招​​募期]
  定义palbociclib的MTD与Avelumab结合使用
• B部分：确定用palbociclib治疗的AR+ TNBC患者的确认目标反应率加上AVELUMAB [时间范围：最多24个月招募期]
  通过recist 1.1通过局部放射学评估评估的答复率

• 确定用palbociclib治疗的AR+ TNBC患者加上ALEVELUMAB [时间范围：总42个月招募期]，确定临床益处（CR/PR/SD至少24周）
  临床益处率（至少持续24周的反应或稳定疾病），通过局部放射学评论评估1.1。
• 确定palbociclib治疗的AR+ TNBC患者的中位PFS加上AVELUMAB [时间范围：总42个月招聘期]
  从研究治疗的第1天到放射疾病进展或任何原因死亡的日期，无进展生存率。
• 通过记录不良事件，直到最后一次剂量的研究治疗方法[时间范围：总42个月招聘期]，通过记录不良事件来评估Palbociclib加上AVELUMAB的安全性和耐受性。
  palbociclib与avelumab的总体安全性和耐受性。在研究治疗期间，每4周CTCAE（5版）将评估毒性。不良事件，包括严重的不良事件，将记录到最后一次使用palbociclib或avelumab进行研究治疗后30天。

• 确定用palbociclib治疗的AR+ TNBC患者加上ALEVELUMAB [时间范围：总42个月招募期]，确定临床益处（CR/PR/SD至少24周）
  临床益处率（至少持续24周的反应或稳定疾病），通过局部放射学评论评估1.1。
• 确定palbociclib治疗的AR+ TNBC患者的中位PFS加上AVELUMAB [时间范围：总42个月招聘期]
  从研究治疗的第1天到放射疾病进展或任何原因死亡的日期，无进展生存率。
• 评估Palbociclib的安全性和耐受性加上AVELUMAB [时间范围：总42个月招聘期]
  palbociclib与avelumab的总体安全性和耐受性。在研究治疗期间，每4周CTCAE（5版）将评估毒性。不良事件，包括严重的不良事件，将记录到最后一次使用palbociclib或avelumab进行研究治疗后30天。

• 与PAM50非腔内的PAM50 Luminal档案原发性肿瘤患者的RR是潜在的替代伴侣诊断[时间范围：总42个月招募期]
  与PAM50非淋巴纳肿瘤相比，PAM50腔肿瘤的客观反应率
• 与PDL-1阴性肿瘤相比，确定PD-L1阳性患者的RR [时间范围：总42个月招募期]
  与PDL-1负肿瘤相比，PDL-1阳性的客观响应率
• 确定高突变负荷与低突变负荷患者的RR [时间范围：总42个月招募期]
  与低突变负荷肿瘤相比，高突变负荷肿瘤的客观反应率
• 与低tils相比，基线和治疗活检中的高肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）患者的RR。 [时间范围：总42个月招聘期]
  与基线时低的TILS肿瘤相比，高tils肿瘤的客观反应率和D15
• 研究CTDNA抑制作用作为对可跟踪ctDNA突变患者的PALBOCICLIB的潜在生物标志物的重要性。 [时间范围：总42个月招聘期]
  CTDNA抑制作用作为反应的潜在生物标志物。被描述为CR或PR的总体反应和非反应者SD或PD患者的患者中有任何抑制的患者的比例。
• 调查接受Avelumab和palbociclib的患者外周血单核细胞（PBMC）的变化以及与治疗反应的关系[时间范围：总42个月招募期]
  基线，D15和D43之间肿瘤反应性PBMC的探索性评估。
• 调查接受AVELUMAB和PALBOCIBIB的患者的T细胞和T细胞受体克隆性的变化以及与治疗反应的关系[时间范围：总42个月募集期]
  探索性评估基线和D15之间T细胞克隆性和T细胞受体克隆性的动态变化以及疾病进展
• 评估对组合的敏感性和抗性的潜在生物标志物，包括RB1突变，PIK3CA突变和PTEN表达的丧失。 [时间范围：总42个月招聘期]
  基线肿瘤活检中反应的生物标志物以及进展活检和血浆DNA的耐药性的探索性评估。

这项临床研究旨在确定两种名为palbociclib和avelumab的药物的最安全剂量和时间表。

该研究还将调查该组合对癌症表达雄激素受体（AR）但不雌激素（激素）或HER2受体的乳腺癌亚组的有效性。 Palbociclib是一种用于激素受体（HR）阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的药物，这是乳腺癌最常见的亚型。

与每种药物分别相比，Palbociclib和Avelumab的结合可能是一种更有效的癌症治疗，但这是未知的，需要这项研究来确定每种药物的最佳剂量和时间表以及组合的有效性。

这是一项IB期研究，旨在确认安全性并评估palbociclib与AR阳性TNBC中的AVELUMAB结合的功效。这是一项多中心研究设计（它将在英国的多家医院运行）。

palbociclib抑制两种参与细胞生长的蛋白质，称为细胞周期蛋白依赖性激酶4和细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK4/6）。抑制CDK4/6停止细胞，例如癌细胞，进一步分裂和繁殖。基于大型临床试验的良好结果，Palbociclib目前被批准用于治疗转移性HR阳性HER2阴性乳腺癌。实验室研究表明，PALBOCICLIB在某些三重阴性乳腺癌的患者中可能也很有用，这是一种不表达激素受体或HER2受体的乳腺癌的侵袭性亚型，但前提是癌症对雄激素受体呈阳性（AR）（AR）（ ）。

AVELUMAB是一种免疫疗法药物，不会破坏癌细胞，而是试图刺激人体的免疫系统。 AVELUMAB已在包括乳腺癌在内的多种不同类型的肿瘤中进行了测试，但尽管在美国批准使用，但目前在英国却不是批准的标准治疗方法。两种药物的结合以前从未在人类中进行过测试。

A部分的招聘仅在皇家马斯登医院进行，该研究的A部分将在任何合适的晚期乳腺癌患者中建立最大耐受剂量（MTD）和最佳组合时间表。一旦确认了该剂量时间表，将招募选定的剂量水平，以包括27例AR阳性TNBC患者（B部分）。部分B将在多达8个高容量中心招募。雄激素受体未经常在医院实验室中进行测试，因此有兴趣参加该研究的晚期三重阴性乳腺癌患者将被要求同意以前服用的先前服用的癌症样品/活检，以发送到皇家马斯登（Royal Marsden）测试，查看癌症是否表达雄激素受体，这将使参与者有可能获得研究的B部分。大约20％的三重负乳腺癌表达AR。这项研究的这一阶段将包括使用新的癌症样本（活检）和血液样本来研究潜在的“生物标志物”的重要翻译工作 - 有效性和对组合的抗性的预测。

在研究的第A部分中，先前治疗的晚期乳腺癌患者将对身体进行ECG（心脏痕迹）的CT扫描，并可能进行大脑的MRI扫描和骨扫描（取决于已知乳腺癌的位置分布到）以及血液检查以确定参与者是否适合研究。

在研究期间，参与者将每两周接受每天的palbociclib片剂和AVELUMAB的静脉输注。参与者将通过常规的血液检查监测，并每8周重复CT扫描。无论哪个时间点，治疗都停止工作，患者将停止治疗，并将被要求在一个月后进行进一步的血液检查，并与研究医生进行检查。

在研究的B部分中，在皇家马斯登测试的三重阴性组织学和阳性雄激素受体状态的患者将需要进行癌症活检，然后才能开始研究。像A部分一样，参与者还将进行ECG（心脏痕迹）的身体扫描，并可能进行大脑的MRI扫描和骨骼扫描（取决于已知乳腺癌已经扩散到的位置）以及血液检查以确定参与者是否适合研究。在研究期间，参与者将每两周接受每天的palbociclib片剂和AVELUMAB的静脉输注。参与者将对研究医生进行定期的血液检查和检查，并每8周重复进行CT扫描，并进行其他研究。治疗3周后，患者可能会进行进一步的肿瘤活检，这是可选的。在任何时间点，治疗都停止工作，患者将停止治疗，并被要求进行进一步的血液检查和进一步的活检。一个月后，参与者还将对研究医生和血液检查进行检查。

在B部分中，最多将有45例乳腺癌患者在A部分中；

• 三重阴性乳腺癌
• 局部晚期乳腺癌
• 复发性乳腺癌
• 转移性乳腺癌
• ER+乳腺癌
• HER2阳性乳腺癌

• 药物：palbociclib
  CDK4和CDK6的高度选择性口服抑制剂。
  其他名称：iBrance
• 药物：avelumab
  完全人IgG1单克隆抗体（MAB）与PD-L1细胞表面配体结合，并阻止其与PD-1细胞表面受体的相互作用。
  其他名称：Bavencio

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纳入标准A部分：

1. 复发性无法手术的局部晚期或转移性乳腺癌的患者。
2. 先前对晚期疾病的至少一种化学疗法的治疗，但不超过两种先前的晚期疾病化学疗法。 ER+乳腺癌患者必须至少接受过一项先前的激素治疗，以治疗晚期疾病。 HER2+乳腺癌患者必须至少接受过HER2定向治疗的一系列。
3. 可测量的疾病（Recist 1.1）
4. 研究方案中所述的范围内的血液学和生化指数。这些测量必须在患者参加试验之前在一周内（第1天到第1天）进行。

5. 具有育儿潜力的妇女/女性患者（定义为初潮后的肥沃状态，直到成为绝经后，除非通过包括子宫切除术，双边分式切除术和双侧卵巢切除术的方法永久无菌，必须在7天内进行阴性尿液或血清妊娠测试。在开始审判之前。

   在开始研究治疗之前，在整个治疗期内，在与Palbociclib和Avelumab（女性/女性患者）中断后，必须使用高效的避孕方法，在开始研究治疗之前，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法2周，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法（女性/女性）或14周（男/男性患者）。高效的方法被定义为当始终如一和正确使用时，每年可以达到每年的失败率少于1％的方法，被视为高效的避孕方法，此类方法包括：

   • 口服，体阴道或透皮组合荷尔蒙避孕药
   • 口服，可注射或可植入孕酮的避孕药
   • 宫内装置
   • 宫内激素释放系统，
   • 双侧管阻塞
   • 血管切除伙伴
   • 真正的禁欲：*当这与主题的首选和通常的生活方式一致时

   关键： *仅当患者在与研究治疗相关的整个风险期间避免性交时，它才被认为是非常有效的

6. 18岁或以上。
7. 世界卫生组织（WHO）绩效状态0或1
8. 研究人员认为，估计的预期寿命至少为3个月
9. 签署并注明日期的知情同意。
10. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试，随访和其他程序

纳入标准B部分：

1. 具有ER，PGR和HER2状态的局部晚期或转移性AR+三重阴性乳腺癌的复发患者局部确定的，并以档案转移组织为中心确定。
2. 先前对晚期疾病的至少一种化学疗法的治疗，但不超过两种先前的晚期疾病化学疗法。
3. 可衡量的疾病（Recist 1.1）适合新鲜活检
4. 研究方案中所述的范围内的血液学和生化指数。这些测量必须在患者参加试验之前在一周内（第1天到第1天）进行。

5. 具有育儿潜力的女性患者必须在开始试验前7天内进行阴性尿液或血清妊娠试验。

   在开始研究治疗之前，在整个治疗期内，在与Palbociclib和Avelumab（女性/女性患者）中断后，必须使用高效的避孕方法，在开始研究治疗之前，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法2周，在开始研究治疗之前，必须使用高效的避孕方法（女性/女性）或14周（男/男性患者）。高效的方法被定义为当始终如一和正确使用时，每年可以达到每年的失败率少于1％的方法，被视为高效的避孕方法，此类方法包括：

   • 口服，体阴道或透皮组合荷尔蒙避孕药
   • 口服，可注射或可植入孕酮的避孕药
   • 宫内装置
   • 宫内激素释放系统，
   • 双侧管阻塞
   • 血管切除伙伴
   • 真正的禁欲：*当这与主题的首选和通常的生活方式一致时

   关键： *仅当患者在与研究治疗相关的整个风险期间避免性交时，它才被认为是非常有效的

6. 年龄18岁或以上
7. 世界卫生组织（WHO）绩效状态0或1
8. 研究人员认为，估计的预期寿命至少为3个月
9. 签署和日期知情同意书
10. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试，随访和其他程序
11. 可用的档案乳房原发性肿瘤组织（或转移组织如果从头转移性疾病）
12. 愿意接受强制性基线新鲜肿瘤组织活检程序（临床或放射学引导）的患者

排除标准A＆B部分：

1. 在过去的四个星期内，全身化疗或研究性药物，或在7天内进行激素治疗，除非叶酸激素释放激素激素（LHRH）类似物用于卵巢抑制。允许双膦酸盐或等级配体拮抗剂用于治疗骨转移。
2. 先前接触免疫检查点抑制剂或免疫共刺激药物。
3. 先前用palbociclib或任何抑制CDK4/6的药物治疗
4. 大手术（不包括次要手术，例如血管进入的放置）在4周内或放射治疗前14天内
5. 患有已知症状性脑转移的患者需要类固醇，未经治疗的脑转移，瘦脑疾病或脊髓压缩。
6. 需要全身治疗的主动感染
7. 在研究入学前的12个月内，任何一项：心肌梗塞，心肌病史，不受控制的心绞痛，冠状动脉/外周动脉旁路移植物，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，脑血管事故或短暂性缺血性发作。
8. 不受控制的高血压或心律失常，包括心房颤动
9. 接收免疫刺激剂时可能恶化的活性自身免疫性疾病。 I型糖尿病，白癜风，牛皮癣或不需要免疫抑制治疗的患者符合条件。
10. 当前使用免疫抑制药物，除了以下内容：鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b。泼尼松或同等学历的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； C。类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。
11. 其他严重的急性或慢性医学疾病，包括结肠炎，炎症性肠病，肺炎（即使已经完全解决），肺纤维化，血液透析或精神病患者的终末期肾脏疾病，包括最近（过去一年）或主动自杀式或行为或行为或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加这项研究。
12. 华法林的患者。需要抗凝速率控制的AF或以前的静脉血栓栓塞的患者应转变为低分子量肝素。
13. 已知的艾滋病毒或艾滋病相关疾病，需要全身治疗的主动感染或阳性HBV或HCV检验，表明急性或慢性感染
14. 已知对单克隆抗体（≥3级NCI CTCAE V 5）的严重超敏反应，过敏反应的任何病史或不受控制的哮喘（即部分控制的哮喘的3个或更多特征）
15. 无法或不愿吞咽药丸或接受静脉注射。
16. 与先前治疗> 1级有关的持续毒性（除了稳定的周围神经病≤2级或脱发级≤2级）。
17. 怀孕或哺乳（育儿潜力的女性/女性必须在治疗开始前的7天内进行阴性怀孕测试）
18. 除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或乳腺癌或子宫颈的癌或低度（格里森≤6）前列腺癌外，诊断其他恶性肿
19. 是参与者或计划参加本研究的同时参加另一项介入临床试验。参与观察试验将是可以接受的。
20. 已知的先前或怀疑对研究产品或任何赋形剂的过敏性
21. 在第一次剂量的AVELUMAB后4周内进行疫苗接种，并且在试验时禁止进行试验，除了施用灭活疫苗。最后剂量AVELUMAB后，还必须避免实时疫苗3个月。
22. 任何将禁止理解或渲染知情同意的精神病病
23. 特别禁忌使用含有圣约翰草的制剂的准备工作的要求。必须在试验开始和试验期间探索患者旨在服用的其他草药或天然产品，并与研究人员进行讨论。
24. 继续使用CYP3A抑制剂，诱导剂或底物（附录4中列出）的要求。
25. 半乳糖不耐症，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不应服用这种药物，因为这种药物含有乳糖。
26. 在调查人员认为的任何其他条件都不会使患者成为临床试验的良好候选人。

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