目的：确定IL-6R的阻滞是否对中度严重程度的Covid-19感染患者有益。

研究设计：随机，对照试验。双臂试验将单独的标准护理与标准护理与添加sarilumab（抗IL6R）进行比较。该试验将使用随机的比赛冠军设计，其中随机分配在试验中对先前受试者更有效的手臂加权。

方法论住院的患者符合中度疾病的临床标准，并测试病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染阳性。干预措施：Sarilumab，400毫克皮下注射。标准护理没有预先指定，可能在患者中有所不同，可能包括具有抗病毒活性的药物，例如Remdesivir或Hydroxychloroquine等。多达120名患者，14天内的主要结局插管或死亡。所有数据将从电子健康记录（EHR）中远程提取。

临床意义：这项研究有可能地皮下进行IL-6R封锁，作为减少中度Covid-19疾病患者危害疾病进展的护理标准。

1. 目标/目标

   IL-6R封锁在治疗199例中度严重程度疾病的患者中的有效性将在务实和适应性随机试验中进行测试。主要结果是在入学率后的14天内进行插管或死亡，或者如果患者不舒张（DNR）/do-not-ni-intubate（DNI），则IL-6抑制剂量的IL-6抑制作用，并且主要团队确定它基于临床恶化是合适的。次要结果包括如果还活着的时间出院时间，临床恢复的时间如最近的一项研究，ICU的住院时间，恢复正常或基线氧饱和度的时间以及实验室生物标志物的变化。

2. 背景信息

   SARS-COV-2是一种新型的人类病原体，该病原体于2019年底出现，并在全球范围内迅速传播。由这种新型感染引起的临床疾病的死亡率很高，尤其是在老年人和潜在的心肺疾病患者中，在VA医疗保健系统中非常普遍的人群。这迫切需要VA快速有效地识别有效的疗法，以减少疾病的死亡率和传播。根据体外和体内数据，潜在的治疗选择包括抗病毒药物（例如最初用于治疗HIV感染的抗疟疾药物或药物（例如，lopinavir/ritonavir，remdesivir），包括IL-6抑制药物，以及支持性护理的创新，例如将患者放在醒着而不插管时将患者放在俯卧位。重要的是，在全球大流行和疾病的指数扩散的背景下，必须以1）方式设计临床试验，以使退伍军人优化结果，2）产生快速的答案，以便可以快速部署有效的治疗方法以减少不必要的治疗方法死亡人数。基于对循证医学中心进行的384次正在进行的临床试验的综述，并每天搜索开放临床试验，许多常规的抗病毒药药和细胞因子阻断药物的常规对照临床试验正在进行中几个月;但是，这些试验可能需要几个月的时间来实施和报告结果，直到大流行之后，才能产生有关如何治疗患者的任何信息。次要的挑战是，重要的是要确定什么有效，什么是什么不起作用，以便制造商可以了解需要生产哪些药物，以便供应链足以治疗所有可能从干预措施中受益的患者。因此，需要创新的临床试验方法，以便在高度压缩的时间范围内产生答案，以告知医疗决策和供应链管理。

   这项新颖而创新的建议涉及使用和比较现有的药物（sarilumab），该药物阻断了炎性细胞因子IL-6的受体。 IL-6途径阻滞的大多数研究都使用IV药物，包括限制性资格标准，并针对患有严重疾病的患者。研究人员假设疾病病程中的患者（在严重的呼吸道解说之前）可能受益于IL -6抑制作用最大，因此这项务实试验中的人群包括在内。这项研究将扩展我们对如何使用IL-6抑制作用来防止中度疾病患者的疾病进展的知识和理解。它将使用针对中度疾病的患者的更容易获得的皮下，长效的配方，其中25-35％可以​​迅速发展为严重疾病。资格标准允许对其他药物进行广泛的潜在选择，包括抗病毒药物，例如Remdesivir和羟基氯喹，等等，基线实验室价值和合并症，反映了可能现实的临床用途。因此，这个务实的项目将填补有关Covid-19患者临床护理的研究的重大空白。

   在只有9名受试者被录取后，向大众媒体释放初步结果已经需要对该协议进行修订。对其制造商对Sarilumab的研究的临时分析导致了研究人群和治疗组的修订。最初，测试了两种剂量（200 mg和400 mg），并包括严重（氧气需求和其他较差的预后特征）或关键（机械通气）疾病的患者。临时分析仅在关键疾病中仅具有400 mg的益处，因此将是该试验其余部分的设计。相比之下，据报道，在严重程度因严重疾病到仅需要补充氧气的严重程度变化的对照试验中，对相对较高剂量的Tocilizumab（8 mg/kg）的研究是有益的。作为响应，当前的研究已被修改，以便常规地升级，在重症疾病的广泛“中度”严重程度之间进行剂量升级。对于重病的患者，预计将尝试使用广泛的“英雄”疗法的标签，包括但不限于细胞因子阻断疗法，因此将此类患者排除在此试验中不会限制治疗方法从研究的角度来看，此类患者的选择已成为正在进行的Sarilumab正在进行的最大研究的重点。

3. 理由和目的

   严重的Covid-19疾病的特征是严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），随后在许多情况下是严重的心肌病。基于当前可用的数据，目前尚不清楚Covid-19中的呼吸损伤是由于SARS-COV-2的直接影响，或者重度疾病的主要驱动力是对病毒响应的炎症反应。最近的研究强调了炎症在疾病进展中的关键作用，这些研究表明，发展为需要ICU级护理的患者不再在呼吸道中存在可检测的病毒。因此，鉴定可能在严重临床失代偿作用前会抑制炎症反应的药物而不会不利影响病毒清除率将在临床上有用，并导致改善的预后。严重炎症的生物标志物升高（例如IL-6，CRP，铁蛋白和淋巴细胞减少症）与COVID-19患者的严重疾病和死亡率增加密切相关，并且早期的IgG反应的早期发展可能是一种差异的预后可能是一种差的预后。在疾病的急性阶段签名。相比之下，基线上呼吸道分泌物的病毒负荷仅与临床结局相关，并且大多数患者的病毒负荷下降，而与疾病的临床过程无关。严重疾病通常在症状发作后2周出现，这是病毒通常不再可检测到的时期。这些发现表明，对严重疾病的发展可能更多地由对疾病的炎症反应而不是直接病毒作用驱动，并将抗炎药指定为潜在的至关重要的治疗选择。重要的是，已经发现高剂量的糖皮质激素在严重的Covid-19中无效，并且与较差的预后有关，因此迫切需要其他更具针对性的抗炎选择。

   封锁IL-6信号传导是一种特别有吸引力的方法。 Sarilumab和Tocilizumab是IL-6受体（IL-6R）的抗体，用于长期治疗类风湿关节炎。在中国足够多的患者中，托珠单抗已被用于开放标签，并以足够的轶事成功，以至于Sarilumab和Tocilizumab的制造商在多个国家 /地区迅速开放了临床试验，以评估患有严重COVID-COVID-19患者的疗效。 Tocilizumab还证明了在降低与细胞因子释放综合征有关的死亡率的功效，在接受CAR-T治疗癌症治疗的患者中，致病途径是广泛的T细胞激活，从而导致产生多叶毒素炎症细胞因子，例如IL-6，例如IL-6。单核细胞。尽管试图营救患有ARDS和/或心肌病的严重COVID-19患者的试验是必不可少的，并且正在进行中，但临床使用的理想人群可能是尚未重病但由于继发性临床恶化的高风险炎。

4. 与退伍军人健康有关

   在症状患者中，COVID-19的死亡率高2-3％。预计它在退伍军人中的死亡率特别高，因为年龄> 60岁，基础心血管疾病或肺部疾病，肥胖是死亡率和临床恶化的重要危险因素。因此，预计在插管之前已经住院的患者的护理进步预计将为退伍军人带来特别的好处。

5. 学习规划

设计。前瞻性，随机，未盲的介入临床试验。

两个武器：标准护理，基于医疗中心内的既定做法，或标准护理以及皮下萨里卢马布（Sarilumab）。

分配策略：随机比赛冠军设计，使随机化在以前的入学受试者中更有效的手臂加权。将根据10-20名受试者的块（请参阅计划的统计分析）的结果来更新到特定的ARM（护理标准或护理标准加干预标准加干预）的可能性（护理标准或干预措施）。该方案不包括给予萨里鲁马布或托妥珠单抗作为“救援”药物，如果患者单独使用护理标准的患者会恶化至达到主要结局（插管），或者患者是DNR/DNI，并且患者是​​患者的。初级临床团队确定如果患者的护理目标包括插管，将进行插管。这样的患者可能会根据其治疗医师的判断接受任何治疗，这种治疗可能包括sarilumab或tocilizumab。在这种情况下，在这种情况下使用sarilumab或tocilizumab将被视为治疗失败，而不是协议偏差。

数据将从EHR远程提取。将没有专门用于研究目的的数据。

• 主动比较器：护理标准加上皮下
  按照治疗临床医生指示的护理标准，以及400毫克皮下注射的萨兰鲁马布。在临床上使用的预填充注射器/钢笔/笔中提供了sarilumab，在患者决定入学后，两种注射均可在方便后立即进行。
  干预：生物学：sarilumab
• 没有干预：护理标准
  按照治疗临床医生指示的护理标准。

研究对象将是确认的SARS-COV-2测试的住院患者。测试是由治疗医师酌情决定的。只有退伍军人将被招募。

纳入标准：

1. 新型冠状病毒SARS-COV-2019的阳性测试

2. 临床上定义的中度共vid-199疾病患者：

   1. 在改良的布雷斯西亚共同呼吸严重程度评分（BCRSS）上的得分为1-3（3中），其元素包括喘息或无力无需努力的句子，呼吸率≥22，O2饱和度，O2饱和度≤94％，或不补充任何补充性氧气，或需要≥2L补充氧气才能在没有先前记录的缺氧或基线氧合需求的患者中维持O2 SAT> 94％；在入学前的24小时内和/或COVID-19诊断后的胸部X射线（CXR）调查结果的24小时内，要么等于分数的一个点）。
   2. 先前存在的低氧血症或长期接受补充氧气的患者，基线氧合的恶化至少至少增加了2L，或者至少增加了2L的氧气需求。
   3. BCRSS风险计算得分可在以下网址获得：https：//www.mdcalc.com/brescia-covid-respiratory-severity-severity-scale-bcrs-bcrss-algorithm

排除标准：

1. 危害疾病，由机械通气的需求定义
2. 预计48小时内死亡

3. 患有以下任何患者患有慢性炎性疾病的患者：糖皮质激素等于泼尼松> 10 mg/天（甲基丙糖醇酮> 8 mg/day，地塞米松> 2 mg/day），一种JAK抑制剂（Tofacitinib，bariticinib，bariticinib，upadacitinib），或一位生物学

   1. 使用慢性吸入类固醇不是排除
   2. 当前或最近的短期使用糖皮质激素用于慢性病或痛风等慢性病。
   3. 目前使用糖皮质激素用于covid-19不是排除
   4. 将生物制剂用于非炎性疾病不是排除
4. 在入学前3个月内收到任何IL-6抑制剂
5. 怀孕，由于缺乏胎儿监测能力
6. 参加了其他介入临床试验的患者，包括COVID-19。不排除参加非融入研究或接受非FDA批准药物以富有同情心使用的患者。
7. 护理目标仅是舒适措施的患者
8. 无法提供知情同意，或没有合法授权的代表来提供知情同意。
9. 严重的精神疾病可防止符合典型的医疗服务。
10. 在当前入院前4周，对新型冠状病毒SARS-COV-2019进行主动感染的初步阳性测试为> 4周。

目的：确定IL-6R的阻滞是否对中度严重程度的Covid-19感染患者有益。

研究设计：随机，对照试验。双臂试验将单独的标准护理与标准护理与添加sarilumab（抗IL6R）进行比较。该试验将使用随机的比赛冠军设计，其中随机分配在试验中对先前受试者更有效的手臂加权。

方法论住院的患者符合中度疾病的临床标准，并测试病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染阳性。干预措施：Sarilumab，400毫克皮下注射。标准护理没有预先指定，可能在患者中有所不同，可能包括具有抗病毒活性的药物，例如Remdesivir或Hydroxychloroquine等。多达120名患者，14天内的主要结局插管或死亡。所有数据将从电子健康记录（EHR）中远程提取。

临床意义：这项研究有可能地皮下进行IL-6R封锁，作为减少中度Covid-19疾病患者危害疾病进展的护理标准。

1. 目标/目标

   IL-6R封锁在治疗199例中度严重程度疾病的患者中的有效性将在务实和适应性随机试验中进行测试。主要结果是在入学率后的14天内进行插管或死亡，或者如果患者不舒张（DNR）/do-not-ni-intubate（DNI），则IL-6抑制剂量的IL-6抑制作用，并且主要团队确定它基于临床恶化是合适的。次要结果包括如果还活着的时间出院时间，临床恢复的时间如最近的一项研究，ICU的住院时间，恢复正常或基线氧饱和度的时间以及实验室生物标志物的变化。

2. 背景信息

   SARS-COV-2是一种新型的人类病原体，该病原体于2019年底出现，并在全球范围内迅速传播。由这种新型感染引起的临床疾病的死亡率很高，尤其是在老年人和潜在的心肺疾病患者中，在VA医疗保健系统中非常普遍的人群。这迫切需要VA快速有效地识别有效的疗法，以减少疾病的死亡率和传播。根据体外和体内数据，潜在的治疗选择包括抗病毒药物（例如最初用于治疗HIV感染的抗疟疾药物或药物（例如，lopinavir/ritonavir，remdesivir），包括IL-6抑制药物，以及支持性护理的创新，例如将患者放在醒着而不插管时将患者放在俯卧位。重要的是，在全球大流行和疾病的指数扩散的背景下，必须以1）方式设计临床试验，以使退伍军人优化结果，2）产生快速的答案，以便可以快速部署有效的治疗方法以减少不必要的治疗方法死亡人数。基于对循证医学中心进行的384次正在进行的临床试验的综述，并每天搜索开放临床试验，许多常规的抗病毒药药和细胞因子阻断药物的常规对照临床试验正在进行中几个月;但是，这些试验可能需要几个月的时间来实施和报告结果，直到大流行之后，才能产生有关如何治疗患者的任何信息。次要的挑战是，重要的是要确定什么有效，什么是什么不起作用，以便制造商可以了解需要生产哪些药物，以便供应链足以治疗所有可能从干预措施中受益的患者。因此，需要创新的临床试验方法，以便在高度压缩的时间范围内产生答案，以告知医疗决策和供应链管理。

   这项新颖而创新的建议涉及使用和比较现有的药物（sarilumab），该药物阻断了炎性细胞因子IL-6的受体。 IL-6途径阻滞的大多数研究都使用IV药物，包括限制性资格标准，并针对患有严重疾病的患者。研究人员假设疾病病程中的患者（在严重的呼吸道解说之前）可能受益于IL -6抑制作用最大，因此这项务实试验中的人群包括在内。这项研究将扩展我们对如何使用IL-6抑制作用来防止中度疾病患者的疾病进展的知识和理解。它将使用针对中度疾病的患者的更容易获得的皮下，长效的配方，其中25-35％可以​​迅速发展为严重疾病。资格标准允许对其他药物进行广泛的潜在选择，包括抗病毒药物，例如Remdesivir和羟基氯喹，等等，基线实验室价值和合并症，反映了可能现实的临床用途。因此，这个务实的项目将填补有关Covid-19患者临床护理的研究的重大空白。

   在只有9名受试者被录取后，向大众媒体释放初步结果已经需要对该协议进行修订。对其制造商对Sarilumab的研究的临时分析导致了研究人群和治疗组的修订。最初，测试了两种剂量（200 mg和400 mg），并包括严重（氧气需求和其他较差的预后特征）或关键（机械通气）疾病的患者。临时分析仅在关键疾病中仅具有400 mg的益处，因此将是该试验其余部分的设计。相比之下，据报道，在严重程度因严重疾病到仅需要补充氧气的严重程度变化的对照试验中，对相对较高剂量的Tocilizumab（8 mg/kg）的研究是有益的。作为响应，当前的研究已被修改，以便常规地升级，在重症疾病的广泛“中度”严重程度之间进行剂量升级。对于重病的患者，预计将尝试使用广泛的“英雄”疗法的标签，包括但不限于细胞因子阻断疗法，因此将此类患者排除在此试验中不会限制治疗方法从研究的角度来看，此类患者的选择已成为正在进行的Sarilumab正在进行的最大研究的重点。

3. 理由和目的

   严重的Covid-19疾病的特征是严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），随后在许多情况下是严重的心肌病。基于当前可用的数据，目前尚不清楚Covid-19中的呼吸损伤是由于SARS-COV-2的直接影响，或者重度疾病的主要驱动力是对病毒响应的炎症反应。最近的研究强调了炎症在疾病进展中的关键作用，这些研究表明，发展为需要ICU级护理的患者不再在呼吸道中存在可检测的病毒。因此，鉴定可能在严重临床失代偿作用前会抑制炎症反应的药物而不会不利影响病毒清除率将在临床上有用，并导致改善的预后。严重炎症的生物标志物升高（例如IL-6，CRP，铁蛋白和淋巴细胞减少症）与COVID-19患者的严重疾病和死亡率增加密切相关，并且早期的IgG反应的早期发展可能是一种差异的预后可能是一种差的预后。在疾病的急性阶段签名。相比之下，基线上呼吸道分泌物的病毒负荷仅与临床结局相关，并且大多数患者的病毒负荷下降，而与疾病的临床过程无关。严重疾病通常在症状发作后2周出现，这是病毒通常不再可检测到的时期。这些发现表明，对严重疾病的发展可能更多地由对疾病的炎症反应而不是直接病毒作用驱动，并将抗炎药指定为潜在的至关重要的治疗选择。重要的是，已经发现高剂量的糖皮质激素在严重的Covid-19中无效，并且与较差的预后有关，因此迫切需要其他更具针对性的抗炎选择。

   封锁IL-6信号传导是一种特别有吸引力的方法。 Sarilumab和Tocilizumab是IL-6受体（IL-6R）的抗体，用于长期治疗类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎。在中国足够多的患者中，托珠单抗已被用于开放标签，并以足够的轶事成功，以至于Sarilumab和Tocilizumab的制造商在多个国家 /地区迅速开放了临床试验，以评估患有严重COVID-COVID-19患者的疗效。 Tocilizumab还证明了在降低与细胞因子释放综合征有关的死亡率的功效，在接受CAR-T治疗癌症治疗的患者中，致病途径是广泛的T细胞激活，从而导致产生多叶毒素炎症细胞因子，例如IL-6，例如IL-6。单核细胞。尽管试图营救患有ARDS和/或心肌病的严重COVID-19患者的试验是必不可少的，并且正在进行中，但临床使用的理想人群可能是尚未重病但由于继发性临床恶化的高风险炎。

4. 与退伍军人健康有关

   在症状患者中，COVID-19的死亡率高2-3％。预计它在退伍军人中的死亡率特别高，因为年龄> 60岁，基础心血管疾病或肺部疾病，肥胖是死亡率和临床恶化的重要危险因素。因此，预计在插管之前已经住院的患者的护理进步预计将为退伍军人带来特别的好处。

5. 学习规划

设计。前瞻性，随机，未盲的介入临床试验。

两个武器：标准护理，基于医疗中心内的既定做法，或标准护理以及皮下萨里卢马布（Sarilumab）。

分配策略：随机比赛冠军设计，使随机化在以前的入学受试者中更有效的手臂加权。将根据10-20名受试者的块（请参阅计划的统计分析）的结果来更新到特定的ARM（护理标准或护理标准加干预标准加干预）的可能性（护理标准或干预措施）。该方案不包括给予萨里鲁马布或托妥珠单抗作为“救援”药物，如果患者单独使用护理标准的患者会恶化至达到主要结局（插管），或者患者是DNR/DNI，并且患者是​​患者的。初级临床团队确定如果患者的护理目标包括插管，将进行插管。这样的患者可能会根据其治疗医师的判断接受任何治疗，这种治疗可能包括sarilumab或tocilizumab。在这种情况下，在这种情况下使用sarilumab或tocilizumab将被视为治疗失败，而不是协议偏差。

数据将从EHR远程提取。将没有专门用于研究目的的数据。

• 主动比较器：护理标准加上皮下
  按照治疗临床医生指示的护理标准，以及400毫克皮下注射的萨兰鲁马布。在临床上使用的预填充注射器/钢笔/笔中提供了sarilumab，在患者决定入学后，两种注射均可在方便后立即进行。
  干预：生物学：sarilumab
• 没有干预：护理标准
  按照治疗临床医生指示的护理标准。

研究对象将是确认的SARS-COV-2测试的住院患者。测试是由治疗医师酌情决定的。只有退伍军人将被招募。

纳入标准：

1. 新型冠状病毒SARS-COV-2019的阳性测试

2. 临床上定义的中度共vid-199疾病患者：

   1. 在改良的布雷斯西亚共同呼吸严重程度评分（BCRSS）上的得分为1-3（3中），其元素包括喘息或无力无需努力的句子，呼吸率≥22，O2饱和度，O2饱和度≤94％，或不补充任何补充性氧气，或需要≥2L补充氧气才能在没有先前记录的缺氧或基线氧合需求的患者中维持O2 SAT> 94％；在入学前的24小时内和/或COVID-19诊断后的胸部X射线（CXR）调查结果的24小时内，要么等于分数的一个点）。
   2. 先前存在的低氧血症或长期接受补充氧气的患者，基线氧合的恶化至少至少增加了2L，或者至少增加了2L的氧气需求。
   3. BCRSS风险计算得分可在以下网址获得：https：//www.mdcalc.com/brescia-covid-respiratory-severity-severity-scale-bcrs-bcrss-algorithm

排除标准：

1. 危害疾病，由机械通气的需求定义
2. 预计48小时内死亡

3. 患有以下任何患者患有慢性炎性疾病的患者：糖皮质激素等于泼尼松> 10 mg/天（甲基丙糖醇酮> 8 mg/day，地塞米松> 2 mg/day），一种JAK抑制剂（Tofacitinib，bariticinib，bariticinib，upadacitinib），或一位生物学

   1. 使用慢性吸入类固醇不是排除
   2. 当前或最近的短期使用糖皮质激素用于慢性病或痛风等慢性病。
   3. 目前使用糖皮质激素用于covid-19不是排除
   4. 将生物制剂用于非炎性疾病不是排除
4. 在入学前3个月内收到任何IL-6抑制剂
5. 怀孕，由于缺乏胎儿监测能力
6. 参加了其他介入临床试验的患者，包括COVID-19。不排除参加非融入研究或接受非FDA批准药物以富有同情心使用的患者。
7. 护理目标仅是舒适措施的患者
8. 无法提供知情同意，或没有合法授权的代表来提供知情同意。
9. 严重的精神疾病可防止符合典型的医疗服务。
10. 在当前入院前4周，对新型冠状病毒SARS-COV-2019进行主动感染的初步阳性测试为> 4周。