• 第一阶段：在复发性SCLC患者中，最大耐受剂量（MTD）和建议的Lurbinectein II期剂量（RD）与Pembrolizumab结合使用。 [时间范围：12个月]
  MTD将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，在剂量升级中，超过三分之一的可评估患者在周期1中发展为DLT 1。周期1。
• II阶段：根据Recist 1.1的总体反应率（ORR），LurbinectedIn与Pembrolizumab结合使用Pembrolizumab，在复发性SCLC患者中。 [时间范围：38个月]
  ORR被定义为具有确认反应的可评估患者的百分比，即完整（CR）或部分（PR）。 ORR将在基线时在一组可测量的病变上使用recist 1.1评估为靶病变或非靶向病变（如果有），然后通过适当的方法遵循直至PD。

• 第一阶段：有关组合临床抗肿瘤活性的初步信息。 [时间范围：28个月]
  第一阶段的初步抗肿瘤活性将根据Recist 1.1（和IRECIST 1.1，每当适用）至少在所有可测量疾病患者治疗后6周进行评估。
• I阶段：LurbinectedIn的MTD和RD与Pembrolizumab结合使用，与pembrolizumab与RESTATE SCLC患者的强制性原发性预防症与G-CSF具有强制性原发性预防（如果这种组合的DLTS仅与中性粒细胞减少有关）。 [时间范围：12个月]
  MTD将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，在剂量升级中，超过三分之一的可评估患者在周期1中发展为DLT 1。周期1。
• II阶段：根据recist 1.1（和iRecist 1.1，随时适用），这种组合在临床益处≥3个月的情况下。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• II阶段：根据recist 1.1（和iRecist 1.1，随时适用），这种组合的抗肿瘤活性就响应持续时间（DOR）而言。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• II阶段：根据Recist 1.1（和IRECIST 1.1，每当适用）的抗肿瘤活性，就无进展生存（PFS）而言。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• II阶段：根据RECIST 1.1（和IRECIST 1.1，每当适用）的抗肿瘤活性，就整体生存（OS）而言。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• 这两个阶段：在复发性SCLC患者中与pembrolizumab结合使用lurbinectedin的安全性和可行性。 [时间范围：38个月]
  如果患者至少收到了一种部分输注lberbinectedin，则可以为安全性评估。 AES将根据NCI-CTCAE v.5进行分级。此外，将描述治疗依从性，特别是减少剂量要求，跳过剂量和/或由于AES引起的周期延迟。
• 这两个阶段：在这种组合中表征了Lurbinectedin的血浆药代动力学（PK）并检测主要的药物PK相互作用。 [时间范围：38个月]
  PK参数（CMAX）将通过标准的非室内方法在等离子体中评估（如果适当的话，可以进行隔室建模）。
• 这两个阶段：药物遗传学（PGT）分析。 [时间范围：38个月]
  试验期间的任何时候都会收集血液样本（但最好是在治疗开始于周期1以及第一个PK样品之前），以分析与代谢和///相关的基因中存在或不存在突变或多态性的生殖线DNA。或Lurbinectedin的运输可能有助于解释主要PK参数的个体变异性。
• 这两个阶段：暴露于lurbinectedin和pembrolizumab的患者的肿瘤样本中的药物基因组学（PGX）分析，以评估反应和/或抗性的潜在标志。 [时间范围：38个月]
  DNA修复机制涉及的因素的突变状态或与PM01183或pembrolizumab的作用机理有关，将从可用的先前石蜡包含的肿瘤组织样品中评估。如果相关，也可以分析这些因素的mRNA和/或蛋白质表达水平。还将分析潜在的整个外显子组测序。它们与治疗后的临床反应和结果的相关性将得到评估。

这是一项前瞻性，开放标签，不受控制的和多中心的PM01183 I/II期研究，并在复发的小细胞肺癌（SCLC）患者中与pembrolizumab结合使用。

该研究将分为两个阶段：

• 剂量范围的I期阶段，与固定剂量的pembrolizumab相结合的PM01183的剂量不断升级，其次是：
• 在I期阶段确定的建议剂量（RD）的非随机II期阶段作为扩展研究。

第一阶段阶段将根据安全性/耐受性重点关注RD的选择，而II期阶段将评估总体反应率（ORR）和临床反应。

•在I期阶段，患者将以200 mg的固定剂量开始接受Pembrolizumab，作为30分钟的静脉输注（IV）输注，然后以2.4 mg/m2的起始剂量作为1-H IV输注，PM01183作为1-H IV输注1，每3周都有一次（Q3W）。一个周期定义为3周的间隔。

PM01183的剂量将从连续的患者同类中的起始剂量中升级，预先建立的固定剂量增加（以mg/m2为单位）约为30％。

根据观察到的公差和安全性，剂量升级将遵循经典的3+3设计。在剂量升级之前，将遵循至少一个周期（即3周），在剂量水平范围内的所有可评估患者。最大耐受剂量（MTD）将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，其中三分之一或更多的可评估患者在周期1中经历剂量限制毒性（DLT）。

一旦达到MTD或最后一个剂量水平（即DL2），剂量升级将终止，以首先发生的剂量升级，除非所有发生在给定剂量水平上的DLT与中性粒细胞减少有关。如果是这种情况，则可以恢复剂量升级，从最低剂量水平开始观察到与中性粒细胞减少相关的DLT，并将遵循相同的原始时间表，但具有强制性的原发性颗粒细胞刺激因子（G-CSF）预防性的预防剂。

如果尚未定义MTD，则将在较低剂量水平下招募至少6名可评估患者的扩张队列，以招募6个可评估的患者。如果前6位可评估的患者在周期1中经历DLT的三分之一不到三分之一，则该水平将被确认为1。如果认为适当的话，可以在第8.4节中定义的科学指导委员会成员同意中等剂量水平。这也将与Pharma Mar和MSD讨论。

•在II期阶段，患者将以200 mg的固定剂量为30分钟IV输注，然后在第一阶段确定的RD上的第1 Q3W时接受PM01183作为1-H IV输注。一个周期定义为3周的间隔。在II期阶段，不允许剂量升级。

无论阶段如何，患者都将与pembrolizumab结合使用PM01183，直到进展，不可接受的毒性，同意戒断或不考虑其最大利益，以在研究人员和赞助商之间进行具体一致之后（也将与Pharma讨论这一点（也将与Pharma讨论MAR和MSD）。 pembrolizumab的最大治疗期为35剂施用（大约2年）。 35剂施用后，患者可能会继续单独接受LurbinectedIn治疗。

放射学肿瘤评估将每6周（±2周）或在随后的每个第二周期之前进行一次。治疗停药后，将遵循患者，直到所有毒性解决或稳定为止（如果有）。每6周（±2周），将在实体瘤（recist）1.1的反应评估标准（±2周）中停止治疗而没有疾病进展的患者，直到疾病进展为恢复1.1，开始新的抗癌治疗，死亡或结束。 - 研究日期（如第2.1.1节所述），以先到者为准。一年后，将每9周（±2周）评估患者，直到研究结束。

根据recist 1.1的疾病进展或开始新的抗癌治疗后，将每12周（±2周）随访患者，直到死亡或研究结束日期（首先发生）（电话接触将是可以接受的）。一个例外，将是那些根据Recist 1.1在疾病进展时在临床上保持稳定的患者，根据研究者的标准，他们可以继续治疗，直到下一次放射学评估。如果在本评估中观察到没有根据免疫恢复（IRECIST）1.1观察到的疾病进展，则将继续治疗，直到根据IRECIST 1.1的疾病进展。

如果在研究结束时（即第2.1.1节所定义的临床截止），任何患者仍在接受LurbinectedIn单一疗法治疗，则研究者将评估是否合适，以便他们继续接受该治疗。如果需要，赞助商可以促进适当的措施，以确保在这些情况下违反研究债务的安全报告义务，以确保访问Lurbinectedin。根据研究定义的末尾（请参阅第2.1.1节），在临床截止期间，任何患者都不会在pembrolizumab的治疗中受到治疗。

将使用国家癌症研究所的不良事件（NCI-CTCAE）v.5评估安全性，而抗肿瘤的反应将使用Recist 1.1进行评估，并在适用时也将使用IRECIST 1.1进行评估。在肿瘤学研究中，这些方法通常被接受为标准临床程序。

• 药物：lberninectedin

  Lurbinectedin将作为冻干粉末呈现，用于浓缩液，用于在4毫克小瓶中输注。使用前，将用8毫升的无菌水重构4毫克小瓶进行注射，以给出含有0.5 mg/ml PM01183的溶液。对于作为静脉输注的患者的给药，将用50 mg/ml的葡萄糖（5％）或氯化钠9 mg/ml（0.9％）溶液将重构的小瓶稀释。

  PM01183将以1小时的IV输注Q3W给药，最小体积的输注溶液（5％葡萄糖或0.9％氯化钠），或通过外周线，始终在外周线，始终在固定速度并通过泵设备。

  其他名称：

  • PM01183
  • Zepsyre
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab将作为单使用小瓶中输注的解决方案提供。每个小瓶含有100毫克的MK3475（pembrolizumab）4毫升溶液中。 Pembrolizumab 200 mg将作为30分钟IV输注Q3W。
  其他名称：keytruda

纳入标准：

• 在签署知情同意书的当天至少18岁的男性/女性参与者，并将其疾病在基于一线化学疗法的治疗方案后的疾病进展。
• 自上次抗癌治疗以来至少4周。
• 男性参与者：男性参与者必须同意使用治疗期间的研究方案中详细介绍的避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少120天，并在此期间避免捐赠精子。

• 女参与者：如果女性参与者未怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少有以下条件之一：

  1. 不是生育潜力的女人（WOCBP）或
  2. 一位同意遵循避孕指导的WOCBP在治疗期间的研究方案中详细介绍了最后剂量的研究治疗后至少90天。
• 参与者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）为审判提供书面知情同意。
• 已经提供了档案肿瘤组织样本或新获得的核心或肿瘤病变的核心活检。福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织块优于滑动。新获得的活检比存档的组织更喜欢。
• 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态（PS）为0至1。ECOG PS的评估应在分配/随机分配日期之前的7天内进行。
• 具有足够的器官功能。
• 从先前治疗中得出的任何AE中恢复到NCI-CTCAE级或基线（不包括脱发和/或皮肤毒性和/或外周的感觉神经病和/或哮喘，所有级别≤2和/或可及性电解质异常，并补充） 。

• RD扩张队列中包括的患者（I期阶段），II期阶段中包括的所有患者必须具有：

  1. 可衡量的疾病根据recist 1.1；和
  2. 根据上述任何标准，在上次治疗期间或最后一次治疗后立即进行了疾病进展。

排除标准：

• WOCBP在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

• 已经对以下治疗或接触过：

  1. Lurbinectedin。
  2. 放射免疫共轭。
  3. T细胞或其他基于细胞的或生物疗法。
  4. 实验性抗肿瘤疫苗；靶向任何T细胞共刺激或检查点途径的疗法，例如抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA-4抗体，包括ipilimumab，包括抗CTLA-4抗体；或其他专门针对T细胞的药物。
• 在分配前4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。

注意：由于以前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病的参与者可能符合条件。

注意：如果参与者接受了大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中恢复过来。

• 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）进行1周的冲洗。
• 在超过35％的骨髓中进行了放疗（RT）。
• 具有先前的骨髓和/或干细胞移植和同种异体移植病史。
• 对RT的需求（例如，疼痛的骨转移和/或脊髓压缩的风险）。
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

• 具有以下任何伴随疾病/疾病：

  1. 去年，病史或存在不稳定的心绞痛，心肌梗死，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或临床意义的瓣膜性心脏病。
  2. 有症状的心律失常或任何不受控制的心律不齐，需要持续治疗。
  3. 特发性，肺纤维化，组织肺炎，药物诱发的肺炎，特发性肺炎或活性肺炎的证据的病史。只要无症状且不需要类固醇，允许辐射场肺炎的病史（纤维化）。
  4. 活性神经副塑性综合征的已知史。
  5. 肌病或任何引起CPK显着且持续升高的临床状况（在相隔一周的两个不同的决定中> 2.5 x ULN> 2.5 x ULN）。
  6. 限制患者遵守治疗或随访方案的能力。
  7. 在调查人员的判断中，任何其他重大疾病都将大大增加与患者参与本研究有关的风险。
• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的4周内使用了研究装置。

注意：只要在上一剂剂量的前一个研究代理人的最后剂量之后，就可以参加研究研究研究的后续阶段的参与者。

• 具有免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
• 在过去的5年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要积极治疗。注意：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌，原位癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）的参与者不包括潜在治疗疗法。
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，应在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行至少在第一次剂量研究治疗前14天。必须在基线时提供大脑CT扫描或MRI结果。
• 具有严重的超敏反应（≥Grade3）至pembrolizumab，润滑蛋白和/或其任何赋形剂。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。例外：白癜风或童年哮喘/特亚特氏症患者；需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者；甲状腺功能减退症稳定的患者在激素替代或Sjögren综合征中不会被排除在研究之外。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 具有需要全身治疗的主动感染。
• 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（已定义为HCV RNA）感染。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。
• 有活跃的结核病史（结核分枝杆菌）。
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
• 是怀孕或母乳喂养，或者期望在预计的研究期限内怀孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天进行筛查。

• Medsir
• Pharmamar
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）

• 第一阶段：在复发性SCLC患者中，最大耐受剂量（MTD）和建议的Lurbinectein II期剂量（RD）与Pembrolizumab结合使用。 [时间范围：12个月]
  MTD将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，在剂量升级中，超过三分之一的可评估患者在周期1中发展为DLT 1。周期1。
• II阶段：根据Recist 1.1的总体反应率（ORR），LurbinectedIn与Pembrolizumab结合使用Pembrolizumab，在复发性SCLC患者中。 [时间范围：38个月]
  ORR被定义为具有确认反应的可评估患者的百分比，即完整（CR）或部分（PR）。 ORR将在基线时在一组可测量的病变上使用recist 1.1评估为靶病变或非靶向病变（如果有），然后通过适当的方法遵循直至PD。

• 第一阶段：有关组合临床抗肿瘤活性的初步信息。 [时间范围：28个月]
  第一阶段的初步抗肿瘤活性将根据Recist 1.1（和IRECIST 1.1，每当适用）至少在所有可测量疾病患者治疗后6周进行评估。
• I阶段：LurbinectedIn的MTD和RD与Pembrolizumab结合使用，与pembrolizumab与RESTATE SCLC患者的强制性原发性预防症与G-CSF具有强制性原发性预防（如果这种组合的DLTS仅与中性粒细胞减少有关）。 [时间范围：12个月]
  MTD将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，在剂量升级中，超过三分之一的可评估患者在周期1中发展为DLT 1。周期1。
• II阶段：根据recist 1.1（和iRecist 1.1，随时适用），这种组合在临床益处≥3个月的情况下。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• II阶段：根据recist 1.1（和iRecist 1.1，随时适用），这种组合的抗肿瘤活性就响应持续时间（DOR）而言。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• II阶段：根据Recist 1.1（和IRECIST 1.1，每当适用）的抗肿瘤活性，就无进展生存（PFS）而言。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• II阶段：根据RECIST 1.1（和IRECIST 1.1，每当适用）的抗肿瘤活性，就整体生存（OS）而言。 [时间范围：38个月]
  在II期阶段的RD扩展期间，还将根据Recist 1.1（以及iRecist 1.1，每当适用）评估抗肿瘤活性。
• 这两个阶段：在复发性SCLC患者中与pembrolizumab结合使用lurbinectedin的安全性和可行性。 [时间范围：38个月]
  如果患者至少收到了一种部分输注lberbinectedin，则可以为安全性评估。 AES将根据NCI-CTCAE v.5进行分级。此外，将描述治疗依从性，特别是减少剂量要求，跳过剂量和/或由于AES引起的周期延迟。
• 这两个阶段：在这种组合中表征了Lurbinectedin的血浆药代动力学（PK）并检测主要的药物PK相互作用。 [时间范围：38个月]
  PK参数（CMAX）将通过标准的非室内方法在等离子体中评估（如果适当的话，可以进行隔室建模）。
• 这两个阶段：药物遗传学（PGT）分析。 [时间范围：38个月]
  试验期间的任何时候都会收集血液样本（但最好是在治疗开始于周期1以及第一个PK样品之前），以分析与代谢和///相关的基因中存在或不存在突变或多态性的生殖线DNA。或Lurbinectedin的运输可能有助于解释主要PK参数的个体变异性。
• 这两个阶段：暴露于lurbinectedin和pembrolizumab的患者的肿瘤样本中的药物基因组学（PGX）分析，以评估反应和/或抗性的潜在标志。 [时间范围：38个月]
  DNA修复机制涉及的因素的突变状态或与PM01183或pembrolizumab的作用机理有关，将从可用的先前石蜡包含的肿瘤组织样品中评估。如果相关，也可以分析这些因素的mRNA和/或蛋白质表达水平。还将分析潜在的整个外显子组测序。它们与治疗后的临床反应和结果的相关性将得到评估。

这是一项前瞻性，开放标签，不受控制的和多中心的PM01183 I/II期研究，并在复发的小细胞肺癌（SCLC）患者中与pembrolizumab结合使用。

该研究将分为两个阶段：

• 剂量范围的I期阶段，与固定剂量的pembrolizumab相结合的PM01183的剂量不断升级，其次是：
• 在I期阶段确定的建议剂量（RD）的非随机II期阶段作为扩展研究。

第一阶段阶段将根据安全性/耐受性重点关注RD的选择，而II期阶段将评估总体反应率（ORR）和临床反应。

•在I期阶段，患者将以200 mg的固定剂量开始接受Pembrolizumab，作为30分钟的静脉输注（IV）输注，然后以2.4 mg/m2的起始剂量作为1-H IV输注，PM01183作为1-H IV输注1，每3周都有一次（Q3W）。一个周期定义为3周的间隔。

PM01183的剂量将从连续的患者同类中的起始剂量中升级，预先建立的固定剂量增加（以mg/m2为单位）约为30％。

根据观察到的公差和安全性，剂量升级将遵循经典的3+3设计。在剂量升级之前，将遵循至少一个周期（即3周），在剂量水平范围内的所有可评估患者。最大耐受剂量（MTD）将是剂量升级期间探索的最低剂量水平，其中三分之一或更多的可评估患者在周期1中经历剂量限制毒性（DLT）。

一旦达到MTD或最后一个剂量水平（即DL2），剂量升级将终止，以首先发生的剂量升级，除非所有发生在给定剂量水平上的DLT与中性粒细胞减少有关。如果是这种情况，则可以恢复剂量升级，从最低剂量水平开始观察到与中性粒细胞减少相关的DLT，并将遵循相同的原始时间表，但具有强制性的原发性颗粒细胞刺激因子（G-CSF）预防性的预防剂。

如果尚未定义MTD，则将在较低剂量水平下招募至少6名可评估患者的扩张队列，以招募6个可评估的患者。如果前6位可评估的患者在周期1中经历DLT的三分之一不到三分之一，则该水平将被确认为1。如果认为适当的话，可以在第8.4节中定义的科学指导委员会成员同意中等剂量水平。这也将与Pharma Mar和MSD讨论。

•在II期阶段，患者将以200 mg的固定剂量为30分钟IV输注，然后在第一阶段确定的RD上的第1 Q3W时接受PM01183作为1-H IV输注。一个周期定义为3周的间隔。在II期阶段，不允许剂量升级。

无论阶段如何，患者都将与pembrolizumab结合使用PM01183，直到进展，不可接受的毒性，同意戒断或不考虑其最大利益，以在研究人员和赞助商之间进行具体一致之后（也将与Pharma讨论这一点（也将与Pharma讨论MAR和MSD）。 pembrolizumab的最大治疗期为35剂施用（大约2年）。 35剂施用后，患者可能会继续单独接受LurbinectedIn治疗。

放射学肿瘤评估将每6周（±2周）或在随后的每个第二周期之前进行一次。治疗停药后，将遵循患者，直到所有毒性解决或稳定为止（如果有）。每6周（±2周），将在实体瘤（recist）1.1的反应评估标准（±2周）中停止治疗而没有疾病进展的患者，直到疾病进展为恢复1.1，开始新的抗癌治疗，死亡或结束。 - 研究日期（如第2.1.1节所述），以先到者为准。一年后，将每9周（±2周）评估患者，直到研究结束。

根据recist 1.1的疾病进展或开始新的抗癌治疗后，将每12周（±2周）随访患者，直到死亡或研究结束日期（首先发生）（电话接触将是可以接受的）。一个例外，将是那些根据Recist 1.1在疾病进展时在临床上保持稳定的患者，根据研究者的标准，他们可以继续治疗，直到下一次放射学评估。如果在本评估中观察到没有根据免疫恢复（IRECIST）1.1观察到的疾病进展，则将继续治疗，直到根据IRECIST 1.1的疾病进展。

如果在研究结束时（即第2.1.1节所定义的临床截止），任何患者仍在接受LurbinectedIn单一疗法治疗，则研究者将评估是否合适，以便他们继续接受该治疗。如果需要，赞助商可以促进适当的措施，以确保在这些情况下违反研究债务的安全报告义务，以确保访问Lurbinectedin。根据研究定义的末尾（请参阅第2.1.1节），在临床截止期间，任何患者都不会在pembrolizumab的治疗中受到治疗。

将使用国家癌症研究所的不良事件（NCI-CTCAE）v.5评估安全性，而抗肿瘤的反应将使用Recist 1.1进行评估，并在适用时也将使用IRECIST 1.1进行评估。在肿瘤学研究中，这些方法通常被接受为标准临床程序。

• 药物：lberninectedin

  Lurbinectedin将作为冻干粉末呈现，用于浓缩液，用于在4毫克小瓶中输注。使用前，将用8毫升的无菌水重构4毫克小瓶进行注射，以给出含有0.5 mg/ml PM01183的溶液。对于作为静脉输注的患者的给药，将用50 mg/ml的葡萄糖（5％）或氯化钠9 mg/ml（0.9％）溶液将重构的小瓶稀释。

  PM01183将以1小时的IV输注Q3W给药，最小体积的输注溶液（5％葡萄糖或0.9％氯化钠），或通过外周线，始终在外周线，始终在固定速度并通过泵设备。

  其他名称：

  • PM01183
  • Zepsyre
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab将作为单使用小瓶中输注的解决方案提供。每个小瓶含有100毫克的MK3475（pembrolizumab）4毫升溶液中。 Pembrolizumab 200 mg将作为30分钟IV输注Q3W。
  其他名称：keytruda

纳入标准：

• 在签署知情同意书的当天至少18岁的男性/女性参与者，并将其疾病在基于一线化学疗法的治疗方案后的疾病进展。
• 自上次抗癌治疗以来至少4周。
• 男性参与者：男性参与者必须同意使用治疗期间的研究方案中详细介绍的避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少120天，并在此期间避免捐赠精子。

• 女参与者：如果女性参与者未怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少有以下条件之一：

  1. 不是生育潜力的女人（WOCBP）或
  2. 一位同意遵循避孕指导的WOCBP在治疗期间的研究方案中详细介绍了最后剂量的研究治疗后至少90天。
• 参与者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）为审判提供书面知情同意。
• 已经提供了档案肿瘤组织样本或新获得的核心或肿瘤病变的核心活检。福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织块优于滑动。新获得的活检比存档的组织更喜欢。
• 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态（PS）为0至1。ECOG PS的评估应在分配/随机分配日期之前的7天内进行。
• 具有足够的器官功能。
• 从先前治疗中得出的任何AE中恢复到NCI-CTCAE级或基线（不包括脱发和/或皮肤毒性和/或外周的感觉神经病和/或哮喘，所有级别≤2和/或可及性电解质异常，并补充） 。

• RD扩张队列中包括的患者（I期阶段），II期阶段中包括的所有患者必须具有：

  1. 可衡量的疾病根据recist 1.1；和
  2. 根据上述任何标准，在上次治疗期间或最后一次治疗后立即进行了疾病进展。

排除标准：

• WOCBP在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

• 已经对以下治疗或接触过：

  1. Lurbinectedin。
  2. 放射免疫共轭。
  3. T细胞或其他基于细胞的或生物疗法。
  4. 实验性抗肿瘤疫苗；靶向任何T细胞共刺激或检查点途径的疗法，例如抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗CTLA-4抗体，包括ipilimumab，包括抗CTLA-4抗体；或其他专门针对T细胞的药物。
• 在分配前4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。

注意：由于以前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病的参与者可能符合条件。

注意：如果参与者接受了大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中恢复过来。

• 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）进行1周的冲洗。
• 在超过35％的骨髓中进行了放疗（RT）。
• 具有先前的骨髓和/或干细胞移植和同种异体移植病史。
• 对RT的需求（例如，疼痛的骨转移和/或脊髓压缩的风险）。
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

• 具有以下任何伴随疾病/疾病：

  1. 去年，病史或存在不稳定的心绞痛，心肌梗死，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或临床意义的瓣膜性心脏病。
  2. 有症状的心律失常或任何不受控制的心律不齐，需要持续治疗。
  3. 特发性，肺纤维化，组织肺炎，药物诱发的肺炎，特发性肺炎或活性肺炎的证据的病史。只要无症状且不需要类固醇，允许辐射场肺炎的病史（纤维化）。
  4. 活性神经副塑性综合征的已知史。
  5. 肌病或任何引起CPK显着且持续升高的临床状况（在相隔一周的两个不同的决定中> 2.5 x ULN> 2.5 x ULN）。
  6. 限制患者遵守治疗或随访方案的能力。
  7. 在调查人员的判断中，任何其他重大疾病都将大大增加与患者参与本研究有关的风险。
• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的4周内使用了研究装置。

注意：只要在上一剂剂量的前一个研究代理人的最后剂量之后，就可以参加研究研究研究的后续阶段的参与者。

• 具有免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
• 在过去的5年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要积极治疗。注意：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌，原位癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）的参与者不包括潜在治疗疗法。
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，应在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行至少在第一次剂量研究治疗前14天。必须在基线时提供大脑CT扫描或MRI结果。
• 具有严重的超敏反应（≥Grade3）至pembrolizumab，润滑蛋白和/或其任何赋形剂。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。例外：白癜风或童年哮喘/特亚特氏症患者；需要间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者；甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症稳定的患者在激素替代或Sjögren综合征中不会被排除在研究之外。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 具有需要全身治疗的主动感染。
• 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（已定义为HCV RNA）感染。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。
• 有活跃的结核病史（结核分枝杆菌）。
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
• 是怀孕或母乳喂养，或者期望在预计的研究期限内怀孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天进行筛查。

• Medsir
• Pharmamar
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）