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出境医 / 临床实验 / 纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS

纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS

研究描述
简要摘要:

全球大流行COVID-19使医疗能力不堪重负,以适应大量急性呼吸遇险综合征(ARDS)的患者。在美国,预计Covid-19 Ards的病例数量将超过可用呼吸机的数量。来自中国和意大利的报告表明,22-64%的危重患病患者患有ARDS的患者将死亡。 ARDS目前没有循证治疗以外的潮汐通气以外的其他循证治疗,以限制肺部和俯卧定位的机械应力。迫切需要一种新的治疗方法,能够快速治疗和衰减Covid-19的ARDS。

病毒诱导的ARD的主要病理特征是微脉和空域中的纤维蛋白积累。大量的临床前工作表明抗纤维蛋白水解治疗减轻了引起的ARDS的感染。在2001年,I期试验7证明了尿激酶和链霉菌酶在末端ARDS患者中有效,显着改善了氧气递送,并将该特定患者队列的预期死亡率从100%降低到70%。溶栓疗法的一种更现代的方法是组织纤溶酶原激活剂(TPA),因为它具有可比的出血风险8的凝血裂解功效。因此,我们提出了一项IIA期临床试验,并具有两个静脉内(IV)TPA治疗臂,并提出了一个对照组和一个对照组测试IV TPA在改善呼吸功能和氧合化方面的功效和安全性,从而成功拔管,机械通气的持续时间和生存期。


病情或疾病 干预/治疗阶段
严重的急性呼吸综合症呼吸衰竭急性呼吸窘迫综合征药物:高倍酶50 mg [活化酶]阶段2

详细说明:

随着19日大流行的加速,案件在世界范围内成倍增长。其他国家的经验表明,COVID-19-19-16%的住院患者将接受长时间的重症监护,50-70%需要机械通气(MV),威胁要压倒医院的能力。 ARDS除了支持性护理外,没有有效的治疗方法,使用了限制跨肺压力的低潮汐体积的通风策略,并在严重疾病中易于定位。 Clinicaltrials.gov中的大多数目前试验是COVID-19诱导的ARDS旨在调节炎症反应或测试抗病毒药物。 Sarilumab和Tocilizumab在RCT中测试了患有严重COVID-19的患者(NCT04317092,NCT04322773,NCT04327388)。世界卫生组织国际试验团结将测试Remdesivir;氯喹 +羟基氯喹; Lopinavir + Ritonavir;以及lopinavir + Ritonavir和Interferon-Beta(NCT04321616)。然而,针对凝血系统的研究缺乏与炎症反应联系起来的凝血系统。

在ARDS中的一致发现是纤维蛋白在空体和肺实质中的沉积,以及肺血管中的纤维蛋白 - 植物 - 植物骨骼微杆菌的沉积,这有助于进行性呼吸呼吸功能障碍和正确的心力衰竭的发展。与ARDS的病理发现相似,现已在感染Covid-19的患者的肺标本中观察到了微骨。

ARDS中凝血系统的不适当激活是由于凝块形成的激活和传播以及纤维蛋白溶解的抑制作用。我们的小组表明,低纤维蛋白溶解与ARDS有关。从几十年前开始的研究表明,ARDS中功能失调的凝血的系统和局部作用,特别与纤维蛋白有关。这主要是由于肺泡上皮细胞和活化的肺泡巨噬细胞产生的组织因子过多,以及高水平的纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)由内皮细胞产生和释放。据报道,在严重疾病的COVID-19患者中,据报道,与止血系统的普遍危险相一致,D-二二聚体和纤维蛋白降解产物的升高,尤其是在非疾病中。这些实验室发现,结合了肺微脉管系统中的巨大凝块负担,反映了人类败血症,实验性内毒素血症和巨大的组织创伤中所见。至少在过去的二十年中,已经提出了针对凝血和纤维蛋白水解系统改善ARD的处理。特别是,使用纤溶酶原激活剂限制ARDS进展并减少ARDS诱导的死亡已得到动物模型的大力支持,并进行了1期人类临床试验。在2001年,Hardaway及其同事表明,对末端ARDS患者的尿激酶或链球菌酶给药可将预期死亡率从100%降低至70%,而没有不良出血事件。重要的是,大多数最终屈服的患者死于肾脏或肝衰竭,而不是肺部衰竭。

在这种史无前例的公共卫生紧急情况下保证了对这种迹象的疗法的考虑,但传统上被认为是纤维蛋白水解剂,例如纤维蛋白水解剂,因为TPA发生不良事件的风险远远超过了极高的高风险,因此可以考虑“高风险”患者符合此试验的资格标准的死亡。尽管Hardaway等人的先前研究评估纤维蛋白水解治疗用于治疗ARDS的研究使用了尿激酶和链霉菌酶,但较现代的溶栓疗法的方法涉及由于在可比裂解的较高效率上使用组织型纤溶酶原激活剂(TPA)到其他纤维蛋白水解剂。

学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
实际注册 50名参与者
分配:随机
干预模型:顺序分配
干预模型描述:这是一项IIA期临床试验,开放式标签,具有改进的跨斜边设计,测试了使用Alteplase(TPA)(TPA)的纤维蛋白水解治疗与感染Covid-19的患者的护理标准,导致严重呼吸衰竭。该设计是一项快速自适应的务实临床试验,进行了3​​个临时分析和1个最终查看数据。
掩蔽:无(打开标签)
主要意图:治疗
官方标题:纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS:2A期临床试验
实际学习开始日期 2020年5月14日
实际的初级完成日期 2021年3月21日
估计 学习完成日期 2021年11月
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
没有干预:控制
随机对照组的患者将不接受学习药物;根据该机构的ARDS协议,该治疗将是护理标准。
实验:Alteplase-50大推注
随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在同一剂量下,在那些表现出初始短暂反应的患者中可以重新固定高静脉。重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。
药物:高倍酶50 mg [活化酶]
随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注,以10 mg推动,然后在2小时的总时间内剩余40毫克。在输注高度时,将交付5000单位(U)未分流的肝素(UFH),并且将继续将肝素滴水保持在60-80秒(2.0至2.5倍的上限,将继续保持激活的部分血小板时间(APTT)时间(APTT)普通的)。在同一剂量下,在Alteplase-50干预组中允许在同一剂量的情况下重新固定,在那些显示初始瞬态反应的患者中(在任何测量中,PAO2/FIO2> 20%提高了Alteplase的pao2/fio2比在任何测量中的预灌注量提高了20%。 2、6、12或18小时,但在随机分组后24小时后PAO2/FIO2提高了<50%;重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。

实验:Alteplase-50推注加滴水
随机分配至Alteplase-50 Plus Drip组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在此初始高度输注后,立即在随后的24小时(总48毫克输注)中启动了2 mg/hr的高度滴度。
药物:高倍酶50 mg [活化酶]
剩下的40 mg在2小时的时间内Wed。在此初始高齿酶输注之后,我们将在随后的24小时(总计48 mg输注)中启动2 mg/hr的高度液,并伴随着高度液液滴注过程中每小时500单位(U/HR)肝素。此后,肝素剂量将缓慢增加,以维持60至80秒的APTT,这是由参加者的判断力滴定的。

结果措施
主要结果指标
  1. PAO2/FIO2从前至post干预的改进[时间范围:随机分组后48小时]
    理想情况下,PAO2/FIO2将与患者处于与基线相同的俯卧状态/仰卧位置的测量,因为位置的变化可能会人为地减少可归因于研究药物的改善。但是,鉴于试验的务实性质,俯卧/仰卧的位置将由主治医生决定,在这种情况下,我们将用作最接近48小时的PAO2/fio2的结果。结果。


次要结果度量
  1. PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现[时间范围:随机分组后48小时]
    PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现(无论较低)

  2. 国家预警评分2(News2)[时间范围:随机化后48小时]
    该分数基于七个临床特征(呼吸率,高含量呼吸衰竭,任何补充氧气,温度,收缩压,心率和意识水平),并确定患者的疾病程度并提示重症监护干预。

  3. 国家过敏和传染病研究所(NIAID)序数[时间范围:随机化后48小时]
    顺序量表是对临床状况的评估,如下所示:1)死亡; 2)住院,侵入性机械通气或体外膜氧合(ECMO); 3)住院,无创通气或高流量氧气设备; 4)住院,需要补充氧气; 5)住院,不需要补充氧气 - 需要持续的医疗服务(COVID -19相关或其他); 6)住院,不需要补充氧气 - 不再需要持续的医疗服务; 7)未住院,活动的限制和/或需要家氧气; 8)未住院,没有活动的限制。 (由于我们的研究仅限于医院,因此第7和8的合并项目仅限于医院)。

  4. 48小时的院内死亡率[时间范围:随机分组后48小时]
    住院患者的48小时死亡率

  5. 14天的院内死亡率[时间范围:随机化后14天]
    住院患者的14天死亡率

  6. 28天的院内死亡率[时间范围:随机化后28天]
    住院患者的28天死亡率

  7. 无重症监护病房的日子[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无重症监护病房的天数将根据(ICU中花费的28天数)计算

  8. 与院内凝血有关的无事件(动脉和静脉)天[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    与院内凝血有关的事件包括出血,中风,心肌梗塞和静脉血栓栓塞(VTE)。院内凝血相关事件(动脉和静脉)天将根据(28-无凝结相关事件)公式计算。

  9. 无呼吸机的天[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无呼吸机的天数将根据(28-机械通气的28天数)公式计算。

  10. 成功拔管[时间范围:初次拔管后第4天]
    计算用于住院期间任何一段时间内机械​​通气的患者。如果在初次拔管后未通过超过3天的重新插管,则将其视为成功。

  11. 瘫痪的成功断奶[时间范围:瘫痪终止后第4天]
    在随机分组时患有瘫痪的患者计算。如果没有使用瘫痪时间超过3天,则断奶将被认为是成功的。

  12. 出院生存[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    在出院时还活着的患者计算。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄: 18年至75岁(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:我们将包括18至75岁的成年患者,并怀疑具有PAO2/FIO2比率<150的已知或可疑Covid-19感染,如果ABG不可用(表)持续> 4小时,则SPO2的PAO2/FIO2比率<150或推断为SPO2的PAO2/FIO2比率尽管根据每个机构的通风方案进行了最佳的机械通气管理,并且在入学时进行了没有焦点症状或新缺陷的神经检查(如果患者使用瘫痪,患者已经充分引起了患者MRI/CT在过去的4.5小时内没有中风的证据。最后,患者必须在呼吸机上<= 10天才有资格。根据患病患者的经验,较长的通风时间可能与增加的风险有关出血。将根据临床特征招募患者,而无需考虑语言(使用医院口译员和翻译同意),种族/民族或性别。 Rogical检查或CT/MRI扫描以证明不需要急性中风的证据,这是因为最近大规模中风的病例报告是Covid-19的年轻人的呈现特征。

排除标准:

  • 主动出血
  • 过去3周内的急性心肌梗塞或心肌梗塞病史或住院期间心脏骤停
  • 去甲肾上腺素> 0.2mcg/kg/min的血液动力学不稳定性
  • 需要透析的急性肾衰
  • 肝衰竭(胆红素总> 3 mg/dl的肝衰竭
  • 怀疑由于肝硬化诊断史,肝脑病,门户高血压的记录,食管静脉曲张的出血,腹水,腹水,成像或手术发现,暗示肝硬化肝硬化,或暗示异常实验室测试结果的结果暗示了抑郁症的肝功能的结果,
  • 心脏压塞
  • 细菌性心内膜炎
  • 严重的不受控制的高血压定义为SBP> 185mmHg或DBP> 110mmHg
  • CVA(中风),前3个月内严重头部受伤的病史或内出血' target='_blank'>颅内出血
  • 在院前课程或Covid-19期间的癫痫发作
  • 诊断脑肿瘤,动脉畸形(AVM)或动脉瘤破裂
  • 目前在ECMO上
  • 过去2周内的重大手术或重大创伤
  • GI或GU在过去3周内流血
  • 已知的出血障碍
  • P2Y12受体抑制剂药物(抗血小板)在入学后5天内
  • 在过去的7天内,在不可压缩部位的动脉穿刺
  • 过去7天内的腰刺穿
  • 怀孕
  • INR> 1.7(有或不同时使用华法林)
  • 血小板计数<100 x 109/l或希特的历史
  • 纤维蛋白原<300mg/dl
  • 已知的腹部或胸部动脉瘤
  • CNS恶性肿瘤或中枢神经系统转移的历史在过去5年内
  • 在过去的5年中,非CNS恶性肿瘤的病史通常会转移到大脑(肺,乳房,黑色素瘤
  • 囚犯身份
联系人和位置

位置
布局表以获取位置信息
美国,加利福尼亚
Scripps纪念医院La Jolla
美国加利福尼亚州拉霍亚,美国92037
美国,科罗拉多州
科罗拉多大学丹佛分校
奥罗拉,科罗拉多州,美国,80045
丹佛健康医疗中心
丹佛,科罗拉多州,美国80204
国家犹太人健康
丹佛,科罗拉多州,美国80206
美国,佛罗里达州
圣玛丽医疗中心
美国佛罗里达州西棕榈滩,美国33407
美国,马萨诸塞州
贝丝以色列执事医疗中心
美国马萨诸塞州波士顿,美国,02215
美国,纽约
长岛犹太医疗中心
纽约,纽约,美国,11040
美国德克萨斯州
卫理公会达拉斯医疗中心
达拉斯,德克萨斯州,美国,75203
本·陶布医院
美国德克萨斯州休斯顿,美国77030
赞助商和合作者
丹佛健康和医院管理局
Genentech,Inc。
科罗拉多大学丹佛分校
国家犹太人健康
贝丝以色列执事医疗中心
长岛犹太医疗中心
Scripp健康
圣玛丽医疗中心
迈阿密大学
本·陶布医院
卫理公会达拉斯医疗中心
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员:医学博士Ernest E Moore丹佛健康医疗中心(DHMC)
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年4月18日
第一个发布日期icmje 2020年4月22日
上次更新发布日期2021年5月10日
实际学习开始日期ICMJE 2020年5月14日
实际的初级完成日期2021年3月21日(主要结果度量的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2020年4月21日)
PAO2/FIO2从前至post干预的改进[时间范围:随机分组后48小时]
理想情况下,PAO2/FIO2将与患者处于与基线相同的俯卧状态/仰卧位置的测量,因为位置的变化可能会人为地减少可归因于研究药物的改善。但是,鉴于试验的务实性质,俯卧/仰卧的位置将由主治医生决定,在这种情况下,我们将用作最接近48小时的PAO2/fio2的结果。结果。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2020年5月20日)
  • PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现[时间范围:随机分组后48小时]
    PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现(无论较低)
  • 国家预警评分2(News2)[时间范围:随机化后48小时]
    该分数基于七个临床特征(呼吸率,高含量呼吸衰竭,任何补充氧气,温度,收缩压,心率和意识水平),并确定患者的疾病程度并提示重症监护干预。
  • 国家过敏和传染病研究所(NIAID)序数[时间范围:随机化后48小时]
    顺序量表是对临床状况的评估,如下所示:1)死亡; 2)住院,侵入性机械通气或体外膜氧合(ECMO); 3)住院,无创通气或高流量氧气设备; 4)住院,需要补充氧气; 5)住院,不需要补充氧气 - 需要持续的医疗服务(COVID -19相关或其他); 6)住院,不需要补充氧气 - 不再需要持续的医疗服务; 7)未住院,活动的限制和/或需要家氧气; 8)未住院,没有活动的限制。 (由于我们的研究仅限于医院,因此第7和8的合并项目仅限于医院)。
  • 48小时的院内死亡率[时间范围:随机分组后48小时]
    住院患者的48小时死亡率
  • 14天的院内死亡率[时间范围:随机化后14天]
    住院患者的14天死亡率
  • 28天的院内死亡率[时间范围:随机化后28天]
    住院患者的28天死亡率
  • 无重症监护病房的日子[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无重症监护病房的天数将根据(ICU中花费的28天数)计算
  • 与院内凝血有关的无事件(动脉和静脉)天[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    与院内凝血有关的事件包括出血,中风,心肌梗塞和静脉血栓栓塞(VTE)。院内凝血相关事件(动脉和静脉)天将根据(28-无凝结相关事件)公式计算。
  • 无呼吸机的天[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无呼吸机的天数将根据(28-机械通气的28天数)公式计算。
  • 成功拔管[时间范围:初次拔管后第4天]
    计算用于住院期间任何一段时间内机械​​通气的患者。如果在初次拔管后未通过超过3天的重新插管,则将其视为成功。
  • 瘫痪的成功断奶[时间范围:瘫痪终止后第4天]
    在随机分组时患有瘫痪的患者计算。如果没有使用瘫痪时间超过3天,则断奶将被认为是成功的。
  • 出院生存[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    在出院时还活着的患者计算。
原始的次要结果措施ICMJE
(提交:2020年4月21日)
  • PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现[时间范围:随机分组后48小时]
    PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现(无论较低)
  • 48小时的院内死亡率[时间范围:随机分组后48小时]
    住院患者的48小时死亡率
  • 14天的院内死亡率[时间范围:随机化后14天]
    住院患者的14天死亡率
  • 28天的院内死亡率[时间范围:随机化后28天]
    住院患者的28天死亡率
  • 无重症监护病房的日子[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无重症监护病房的天数将根据(ICU中花费的28天数)计算
  • 与院内凝血有关的无事件(动脉和静脉)天[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    与院内凝血有关的事件包括出血,中风,心肌梗塞和静脉血栓栓塞(VTE)。院内凝血相关事件(动脉和静脉)天将根据(28-无凝结相关事件)公式计算。
  • 无呼吸机的天[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无呼吸机的天数将根据(28-机械通气的28天数)公式计算。
  • 成功拔管[时间范围:住院28天或直到医院出院(以先到者为准)]
    计算用于住院期间任何一段时间内机械​​通气的患者。如果在初次拔管后未发生重新插管或超过3天,则拔管将被认为是成功的。
  • 出院生存[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    在出院时还活着的患者计算。
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS
官方标题ICMJE纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS:2A期临床试验
简要摘要

全球大流行COVID-19使医疗能力不堪重负,以适应大量急性呼吸遇险综合征(ARDS)的患者。在美国,预计Covid-19 Ards的病例数量将超过可用呼吸机的数量。来自中国和意大利的报告表明,22-64%的危重患病患者患有ARDS的患者将死亡。 ARDS目前没有循证治疗以外的潮汐通气以外的其他循证治疗,以限制肺部和俯卧定位的机械应力。迫切需要一种新的治疗方法,能够快速治疗和衰减Covid-19的ARDS。

病毒诱导的ARD的主要病理特征是微脉和空域中的纤维蛋白积累。大量的临床前工作表明抗纤维蛋白水解治疗减轻了引起的ARDS的感染。在2001年,I期试验7证明了尿激酶和链霉菌酶在末端ARDS患者中有效,显着改善了氧气递送,并将该特定患者队列的预期死亡率从100%降低到70%。溶栓疗法的一种更现代的方法是组织纤溶酶原激活剂(TPA),因为它具有可比的出血风险8的凝血裂解功效。因此,我们提出了一项IIA期临床试验,并具有两个静脉内(IV)TPA治疗臂,并提出了一个对照组和一个对照组测试IV TPA在改善呼吸功能和氧合化方面的功效和安全性,从而成功拔管,机械通气的持续时间和生存期。

详细说明

随着19日大流行的加速,案件在世界范围内成倍增长。其他国家的经验表明,COVID-19-19-16%的住院患者将接受长时间的重症监护,50-70%需要机械通气(MV),威胁要压倒医院的能力。 ARDS除了支持性护理外,没有有效的治疗方法,使用了限制跨肺压力的低潮汐体积的通风策略,并在严重疾病中易于定位。 Clinicaltrials.gov中的大多数目前试验是COVID-19诱导的ARDS旨在调节炎症反应或测试抗病毒药物。 Sarilumab和Tocilizumab在RCT中测试了患有严重COVID-19的患者(NCT04317092,NCT04322773,NCT04327388)。世界卫生组织国际试验团结将测试Remdesivir;氯喹 +羟基氯喹; Lopinavir + Ritonavir;以及lopinavir + Ritonavir和Interferon-Beta(NCT04321616)。然而,针对凝血系统的研究缺乏与炎症反应联系起来的凝血系统。

在ARDS中的一致发现是纤维蛋白在空体和肺实质中的沉积,以及肺血管中的纤维蛋白 - 植物 - 植物骨骼微杆菌的沉积,这有助于进行性呼吸呼吸功能障碍和正确的心力衰竭的发展。与ARDS的病理发现相似,现已在感染Covid-19的患者的肺标本中观察到了微骨。

ARDS中凝血系统的不适当激活是由于凝块形成的激活和传播以及纤维蛋白溶解的抑制作用。我们的小组表明,低纤维蛋白溶解与ARDS有关。从几十年前开始的研究表明,ARDS中功能失调的凝血的系统和局部作用,特别与纤维蛋白有关。这主要是由于肺泡上皮细胞和活化的肺泡巨噬细胞产生的组织因子过多,以及高水平的纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)由内皮细胞产生和释放。据报道,在严重疾病的COVID-19患者中,据报道,与止血系统的普遍危险相一致,D-二二聚体和纤维蛋白降解产物的升高,尤其是在非疾病中。这些实验室发现,结合了肺微脉管系统中的巨大凝块负担,反映了人类败血症,实验性内毒素血症和巨大的组织创伤中所见。至少在过去的二十年中,已经提出了针对凝血和纤维蛋白水解系统改善ARD的处理。特别是,使用纤溶酶原激活剂限制ARDS进展并减少ARDS诱导的死亡已得到动物模型的大力支持,并进行了1期人类临床试验。在2001年,Hardaway及其同事表明,对末端ARDS患者的尿激酶或链球菌酶给药可将预期死亡率从100%降低至70%,而没有不良出血事件。重要的是,大多数最终屈服的患者死于肾脏或肝衰竭,而不是肺部衰竭。

在这种史无前例的公共卫生紧急情况下保证了对这种迹象的疗法的考虑,但传统上被认为是纤维蛋白水解剂,例如纤维蛋白水解剂,因为TPA发生不良事件的风险远远超过了极高的高风险,因此可以考虑“高风险”患者符合此试验的资格标准的死亡。尽管Hardaway等人的先前研究评估纤维蛋白水解治疗用于治疗ARDS的研究使用了尿激酶和链霉菌酶,但较现代的溶栓疗法的方法涉及由于在可比裂解的较高效率上使用组织型纤溶酶原激活剂(TPA)到其他纤维蛋白水解剂。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
研究设计ICMJE分配:随机
干预模型:顺序分配
干预模型描述:
这是一项IIA期临床试验,开放式标签,具有改进的跨斜边设计,测试了使用Alteplase(TPA)(TPA)的纤维蛋白水解治疗与感染Covid-19的患者的护理标准,导致严重呼吸衰竭。该设计是一项快速自适应的务实临床试验,进行了3​​个临时分析和1个最终查看数据。
掩蔽:无(打开标签)
主要目的:治疗
条件ICMJE
干预ICMJE
  • 药物:高倍酶50 mg [活化酶]
    随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注,以10 mg推动,然后在2小时的总时间内剩余40毫克。在输注高度时,将交付5000单位(U)未分流的肝素(UFH),并且将继续将肝素滴水保持在60-80秒(2.0至2.5倍的上限,将继续保持激活的部分血小板时间(APTT)时间(APTT)普通的)。在同一剂量下,在Alteplase-50干预组中允许在同一剂量的情况下重新固定,在那些显示初始瞬态反应的患者中(在任何测量中,PAO2/FIO2> 20%提高了Alteplase的pao2/fio2比在任何测量中的预灌注量提高了20%。 2、6、12或18小时,但在随机分组后24小时后PAO2/FIO2提高了<50%;重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。
  • 药物:高倍酶50 mg [活化酶]
    剩下的40 mg在2小时的时间内Wed。在此初始高齿酶输注之后,我们将在随后的24小时(总计48 mg输注)中启动2 mg/hr的高度液,并伴随着高度液液滴注过程中每小时500单位(U/HR)肝素。此后,肝素剂量将缓慢增加,以维持60至80秒的APTT,这是由参加者的判断力滴定的。
研究臂ICMJE
  • 没有干预:控制
    随机对照组的患者将不接受学习药物;根据该机构的ARDS协议,该治疗将是护理标准。
  • 实验:Alteplase-50大推注
    随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在同一剂量下,在那些表现出初始短暂反应的患者中可以重新固定高静脉。重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。
    干预:药物:高速倍增50 mg [活化酶]
  • 实验:Alteplase-50推注加滴水
    随机分配至Alteplase-50 Plus Drip组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在此初始高度输注后,立即在随后的24小时(总48毫克输注)中启动了2 mg/hr的高度滴度。
    干预:药物:高速倍增50 mg [活化酶]
出版物 * Moore HB,Barrett CD,Moore EE,Jhunjhnuwala R,McIntyre RC,Moore PK,Wang J,Hajizadeh N,Talmor DS,Sauaia A,Sauaia A,Yaffe MB。 SARS-COV2/COVID-19中呼吸衰竭的高度脱皮酶研究:IIA期星试验的研究设计。 res实践血栓止血。 2020年5月21日。DOI:10.1002/rth2.12395。 [Epub在印刷前]

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符(NCT编号)的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE活跃,不招募
实际注册ICMJE
(提交:2021年3月3日)
50
原始估计注册ICMJE
(提交:2020年4月21日)
60
估计的研究完成日期ICMJE 2021年11月
实际的初级完成日期2021年3月21日(主要结果度量的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:我们将包括18至75岁的成年患者,并怀疑具有PAO2/FIO2比率<150的已知或可疑Covid-19感染,如果ABG不可用(表)持续> 4小时,则SPO2的PAO2/FIO2比率<150或推断为SPO2的PAO2/FIO2比率尽管根据每个机构的通风方案进行了最佳的机械通气管理,并且在入学时进行了没有焦点症状或新缺陷的神经检查(如果患者使用瘫痪,患者已经充分引起了患者MRI/CT在过去的4.5小时内没有中风的证据。最后,患者必须在呼吸机上<= 10天才有资格。根据患病患者的经验,较长的通风时间可能与增加的风险有关出血。将根据临床特征招募患者,而无需考虑语言(使用医院口译员和翻译同意),种族/民族或性别。 Rogical检查或CT/MRI扫描以证明不需要急性中风的证据,这是因为最近大规模中风的病例报告是Covid-19的年轻人的呈现特征。

排除标准:

  • 主动出血
  • 过去3周内的急性心肌梗塞或心肌梗塞病史或住院期间心脏骤停
  • 去甲肾上腺素> 0.2mcg/kg/min的血液动力学不稳定性
  • 需要透析的急性肾衰
  • 肝衰竭(胆红素总> 3 mg/dl的肝衰竭
  • 怀疑由于肝硬化诊断史,肝脑病,门户高血压的记录,食管静脉曲张的出血,腹水,腹水,成像或手术发现,暗示肝硬化肝硬化,或暗示异常实验室测试结果的结果暗示了抑郁症的肝功能的结果,
  • 心脏压塞
  • 细菌性心内膜炎
  • 严重的不受控制的高血压定义为SBP> 185mmHg或DBP> 110mmHg
  • CVA(中风),前3个月内严重头部受伤的病史或内出血' target='_blank'>颅内出血
  • 在院前课程或Covid-19期间的癫痫发作
  • 诊断脑肿瘤,动脉畸形(AVM)或动脉瘤破裂
  • 目前在ECMO上
  • 过去2周内的重大手术或重大创伤
  • GI或GU在过去3周内流血
  • 已知的出血障碍
  • P2Y12受体抑制剂药物(抗血小板)在入学后5天内
  • 在过去的7天内,在不可压缩部位的动脉穿刺
  • 过去7天内的腰刺穿
  • 怀孕
  • INR> 1.7(有或不同时使用华法林)
  • 血小板计数<100 x 109/l或希特的历史
  • 纤维蛋白原<300mg/dl
  • 已知的腹部或胸部动脉瘤
  • CNS恶性肿瘤或中枢神经系统转移的历史在过去5年内
  • 在过去的5年中,非CNS恶性肿瘤的病史通常会转移到大脑(肺,乳房,黑色素瘤
  • 囚犯身份
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 18年至75岁(成人,老年人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE仅当研究招募主题时才显示联系信息
列出的位置国家ICMJE美国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04357730
其他研究ID编号ICMJE 20-0880
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:是的
研究美国FDA调节的设备产品:
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD:是的
计划描述:可以向其他调查人员提供一个被取消识别的数据集,他们可以向PI提交建议以进行其他分析或验证。
支持材料:研究方案
支持材料:统计分析计划(SAP)
支持材料:知情同意书(ICF)
责任方欧内斯特·E·摩尔(Ernest E. Moore),医学博士,丹佛健康和医院管理局
研究赞助商ICMJE丹佛健康和医院管理局
合作者ICMJE
  • Genentech,Inc。
  • 科罗拉多大学丹佛分校
  • 国家犹太人健康
  • 贝丝以色列执事医疗中心
  • 长岛犹太医疗中心
  • Scripp健康
  • 圣玛丽医疗中心
  • 迈阿密大学
  • 本·陶布医院
  • 卫理公会达拉斯医疗中心
研究人员ICMJE
首席研究员:医学博士Ernest E Moore丹佛健康医疗中心(DHMC)
PRS帐户丹佛健康和医院管理局
验证日期2021年5月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素
研究描述
简要摘要:

全球大流行COVID-19使医疗能力不堪重负,以适应大量急性呼吸遇险综合征(ARDS)的患者。在美国,预计Covid-19 Ards的病例数量将超过可用呼吸机的数量。来自中国和意大利的报告表明,22-64%的危重患病患者患有ARDS的患者将死亡。 ARDS目前没有循证治疗以外的潮汐通气以外的其他循证治疗,以限制肺部和俯卧定位的机械应力。迫切需要一种新的治疗方法,能够快速治疗和衰减Covid-19的ARDS。

病毒诱导的ARD的主要病理特征是微脉和空域中的纤维蛋白积累。大量的临床前工作表明抗纤维蛋白水解治疗减轻了引起的ARDS的感染。在2001年,I期试验7证明了尿激酶和链霉菌酶在末端ARDS患者中有效,显着改善了氧气递送,并将该特定患者队列的预期死亡率从100%降低到70%。溶栓疗法的一种更现代的方法是组织纤溶酶原激活剂(TPA),因为它具有可比的出血风险8的凝血裂解功效。因此,我们提出了一项IIA期临床试验,并具有两个静脉内(IV)TPA治疗臂,并提出了一个对照组和一个对照组测试IV TPA在改善呼吸功能和氧合化方面的功效和安全性,从而成功拔管,机械通气的持续时间和生存期。


病情或疾病 干预/治疗阶段
严重的急性呼吸综合症呼吸衰竭急性呼吸窘迫综合征药物:高倍酶50 mg [活化酶]阶段2

详细说明:

随着19日大流行的加速,案件在世界范围内成倍增长。其他国家的经验表明,COVID-19-19-16%的住院患者将接受长时间的重症监护,50-70%需要机械通气(MV),威胁要压倒医院的能力。 ARDS除了支持性护理外,没有有效的治疗方法,使用了限制跨肺压力的低潮汐体积的通风策略,并在严重疾病中易于定位。 Clinicaltrials.gov中的大多数目前试验是COVID-19诱导的ARDS旨在调节炎症反应或测试抗病毒药物。 SarilumabTocilizumab在RCT中测试了患有严重COVID-19的患者(NCT04317092,NCT04322773,NCT04327388)。世界卫生组织国际试验团结将测试Remdesivir;氯喹 +羟基氯喹; Lopinavir + Ritonavir;以及lopinavir + Ritonavir和Interferon-Beta(NCT04321616)。然而,针对凝血系统的研究缺乏与炎症反应联系起来的凝血系统。

在ARDS中的一致发现是纤维蛋白在空体和肺实质中的沉积,以及肺血管中的纤维蛋白 - 植物 - 植物骨骼微杆菌的沉积,这有助于进行性呼吸呼吸功能障碍和正确的心力衰竭的发展。与ARDS的病理发现相似,现已在感染Covid-19的患者的肺标本中观察到了微骨。

ARDS中凝血系统的不适当激活是由于凝块形成的激活和传播以及纤维蛋白溶解的抑制作用。我们的小组表明,低纤维蛋白溶解与ARDS有关。从几十年前开始的研究表明,ARDS中功能失调的凝血的系统和局部作用,特别与纤维蛋白有关。这主要是由于肺泡上皮细胞和活化的肺泡巨噬细胞产生的组织因子过多,以及高水平的纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)由内皮细胞产生和释放。据报道,在严重疾病的COVID-19患者中,据报道,与止血系统的普遍危险相一致,D-二二聚体和纤维蛋白降解产物的升高,尤其是在非疾病中。这些实验室发现,结合了肺微脉管系统中的巨大凝块负担,反映了人类败血症,实验性内毒素血症和巨大的组织创伤中所见。至少在过去的二十年中,已经提出了针对凝血和纤维蛋白水解系统改善ARD的处理。特别是,使用纤溶酶原激活剂限制ARDS进展并减少ARDS诱导的死亡已得到动物模型的大力支持,并进行了1期人类临床试验。在2001年,Hardaway及其同事表明,对末端ARDS患者的尿激酶或链球菌酶给药可将预期死亡率从100%降低至70%,而没有不良出血事件。重要的是,大多数最终屈服的患者死于肾脏或肝衰竭,而不是肺部衰竭。

在这种史无前例的公共卫生紧急情况下保证了对这种迹象的疗法的考虑,但传统上被认为是纤维蛋白水解剂,例如纤维蛋白水解剂,因为TPA发生不良事件的风险远远超过了极高的高风险,因此可以考虑“高风险”患者符合此试验的资格标准的死亡。尽管Hardaway等人的先前研究评估纤维蛋白水解治疗用于治疗ARDS的研究使用了尿激酶和链霉菌酶,但较现代的溶栓疗法的方法涉及由于在可比裂解的较高效率上使用组织型纤溶酶原激活剂(TPA)到其他纤维蛋白水解剂。

学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
实际注册 50名参与者
分配:随机
干预模型:顺序分配
干预模型描述:这是一项IIA期临床试验,开放式标签,具有改进的跨斜边设计,测试了使用Alteplase(TPA)(TPA)的纤维蛋白水解治疗与感染Covid-19的患者的护理标准,导致严重呼吸衰竭。该设计是一项快速自适应的务实临床试验,进行了3​​个临时分析和1个最终查看数据。
掩蔽:无(打开标签)
主要意图:治疗
官方标题:纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS:2A期临床试验
实际学习开始日期 2020年5月14日
实际的初级完成日期 2021年3月21日
估计 学习完成日期 2021年11月
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
没有干预:控制
随机对照组的患者将不接受学习药物;根据该机构的ARDS协议,该治疗将是护理标准。
实验:Alteplase-50大推注
随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在同一剂量下,在那些表现出初始短暂反应的患者中可以重新固定高静脉。重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。
药物:高倍酶50 mg [活化酶]
随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注,以10 mg推动,然后在2小时的总时间内剩余40毫克。在输注高度时,将交付5000单位(U)未分流的肝素(UFH),并且将继续将肝素滴水保持在60-80秒(2.0至2.5倍的上限,将继续保持激活的部分血小板时间(APTT)时间(APTT)普通的)。在同一剂量下,在Alteplase-50干预组中允许在同一剂量的情况下重新固定,在那些显示初始瞬态反应的患者中(在任何测量中,PAO2/FIO2> 20%提高了Alteplase的pao2/fio2比在任何测量中的预灌注量提高了20%。 2、6、12或18小时,但在随机分组后24小时后PAO2/FIO2提高了<50%;重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。

实验:Alteplase-50推注加滴水
随机分配至Alteplase-50 Plus Drip组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在此初始高度输注后,立即在随后的24小时(总48毫克输注)中启动了2 mg/hr的高度滴度。
药物:高倍酶50 mg [活化酶]
剩下的40 mg在2小时的时间内Wed。在此初始高齿酶输注之后,我们将在随后的24小时(总计48 mg输注)中启动2 mg/hr的高度液,并伴随着高度液液滴注过程中每小时500单位(U/HR)肝素。此后,肝素剂量将缓慢增加,以维持60至80秒的APTT,这是由参加者的判断力滴定的。

结果措施
主要结果指标
  1. PAO2/FIO2从前至post干预的改进[时间范围:随机分组后48小时]
    理想情况下,PAO2/FIO2将与患者处于与基线相同的俯卧状态/仰卧位置的测量,因为位置的变化可能会人为地减少可归因于研究药物的改善。但是,鉴于试验的务实性质,俯卧/仰卧的位置将由主治医生决定,在这种情况下,我们将用作最接近48小时的PAO2/fio2的结果。结果。


次要结果度量
  1. PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现[时间范围:随机分组后48小时]
    PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现(无论较低)

  2. 国家预警评分2(News2)[时间范围:随机化后48小时]
    该分数基于七个临床特征(呼吸率,高含量呼吸衰竭,任何补充氧气,温度,收缩压,心率和意识水平),并确定患者的疾病程度并提示重症监护干预。

  3. 国家过敏和传染病研究所(NIAID)序数[时间范围:随机化后48小时]
    顺序量表是对临床状况的评估,如下所示:1)死亡; 2)住院,侵入性机械通气或体外膜氧合(ECMO); 3)住院,无创通气或高流量氧气设备; 4)住院,需要补充氧气; 5)住院,不需要补充氧气 - 需要持续的医疗服务(COVID -19相关或其他); 6)住院,不需要补充氧气 - 不再需要持续的医疗服务; 7)未住院,活动的限制和/或需要家氧气; 8)未住院,没有活动的限制。 (由于我们的研究仅限于医院,因此第7和8的合并项目仅限于医院)。

  4. 48小时的院内死亡率[时间范围:随机分组后48小时]
    住院患者的48小时死亡率

  5. 14天的院内死亡率[时间范围:随机化后14天]
    住院患者的14天死亡率

  6. 28天的院内死亡率[时间范围:随机化后28天]
    住院患者的28天死亡率

  7. 无重症监护病房的日子[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无重症监护病房的天数将根据(ICU中花费的28天数)计算

  8. 与院内凝血有关的无事件(动脉和静脉)天[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    与院内凝血有关的事件包括出血,中风,心肌梗塞和静脉血栓栓塞(VTE)。院内凝血相关事件(动脉和静脉)天将根据(28-无凝结相关事件)公式计算。

  9. 无呼吸机的天[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无呼吸机的天数将根据(28-机械通气的28天数)公式计算。

  10. 成功拔管[时间范围:初次拔管后第4天]
    计算用于住院期间任何一段时间内机械​​通气的患者。如果在初次拔管后未通过超过3天的重新插管,则将其视为成功。

  11. 瘫痪的成功断奶[时间范围:瘫痪终止后第4天]
    在随机分组时患有瘫痪的患者计算。如果没有使用瘫痪时间超过3天,则断奶将被认为是成功的。

  12. 出院生存[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    在出院时还活着的患者计算。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄: 18年至75岁(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:我们将包括18至75岁的成年患者,并怀疑具有PAO2/FIO2比率<150的已知或可疑Covid-19感染,如果ABG不可用(表)持续> 4小时,则SPO2的PAO2/FIO2比率<150或推断为SPO2的PAO2/FIO2比率尽管根据每个机构的通风方案进行了最佳的机械通气管理,并且在入学时进行了没有焦点症状或新缺陷的神经检查(如果患者使用瘫痪,患者已经充分引起了患者MRI/CT在过去的4.5小时内没有中风的证据。最后,患者必须在呼吸机上<= 10天才有资格。根据患病患者的经验,较长的通风时间可能与增加的风险有关出血。将根据临床特征招募患者,而无需考虑语言(使用医院口译员和翻译同意),种族/民族或性别。 Rogical检查或CT/MRI扫描以证明不需要急性中风的证据,这是因为最近大规模中风的病例报告是Covid-19的年轻人的呈现特征。

排除标准:

  • 主动出血
  • 过去3周内的急性心肌梗塞或心肌梗塞病史或住院期间心脏骤停
  • 去甲肾上腺素> 0.2mcg/kg/min的血液动力学不稳定性
  • 需要透析的急性肾衰
  • 肝衰竭(胆红素总> 3 mg/dl的肝衰竭
  • 怀疑由于肝硬化诊断史,肝脑病,门户高血压的记录,食管静脉曲张的出血,腹水,腹水,成像或手术发现,暗示肝硬化肝硬化,或暗示异常实验室测试结果的结果暗示了抑郁症的肝功能的结果,
  • 心脏压塞
  • 细菌性心内膜炎
  • 严重的不受控制的高血压定义为SBP> 185mmHg或DBP> 110mmHg
  • CVA(中风),前3个月内严重头部受伤的病史或内出血' target='_blank'>颅内出血
  • 在院前课程或Covid-19期间的癫痫发作
  • 诊断脑肿瘤,动脉畸形(AVM)或动脉瘤破裂
  • 目前在ECMO上
  • 过去2周内的重大手术或重大创伤
  • GI或GU在过去3周内流血
  • 已知的出血障碍
  • P2Y12受体抑制剂药物(抗血小板)在入学后5天内
  • 在过去的7天内,在不可压缩部位的动脉穿刺
  • 过去7天内的腰刺穿
  • 怀孕
  • INR> 1.7(有或不同时使用华法林
  • 血小板计数<100 x 109/l或希特的历史
  • 纤维蛋白原<300mg/dl
  • 已知的腹部或胸部动脉瘤
  • CNS恶性肿瘤或中枢神经系统转移的历史在过去5年内
  • 在过去的5年中,非CNS恶性肿瘤的病史通常会转移到大脑(肺,乳房,黑色素瘤
  • 囚犯身份
联系人和位置

位置
布局表以获取位置信息
美国,加利福尼亚
Scripps纪念医院La Jolla
美国加利福尼亚州拉霍亚,美国92037
美国,科罗拉多州
科罗拉多大学丹佛分校
奥罗拉,科罗拉多州,美国,80045
丹佛健康医疗中心
丹佛,科罗拉多州,美国80204
国家犹太人健康
丹佛,科罗拉多州,美国80206
美国,佛罗里达州
圣玛丽医疗中心
美国佛罗里达州西棕榈滩,美国33407
美国,马萨诸塞州
贝丝以色列执事医疗中心
美国马萨诸塞州波士顿,美国,02215
美国,纽约
长岛犹太医疗中心
纽约,纽约,美国,11040
美国德克萨斯州
卫理公会达拉斯医疗中心
达拉斯,德克萨斯州,美国,75203
本·陶布医院
美国德克萨斯州休斯顿,美国77030
赞助商和合作者
丹佛健康和医院管理局
Genentech,Inc。
科罗拉多大学丹佛分校
国家犹太人健康
贝丝以色列执事医疗中心
长岛犹太医疗中心
Scripp健康
圣玛丽医疗中心
迈阿密大学
本·陶布医院
卫理公会达拉斯医疗中心
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员:医学博士Ernest E Moore丹佛健康医疗中心(DHMC)
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年4月18日
第一个发布日期icmje 2020年4月22日
上次更新发布日期2021年5月10日
实际学习开始日期ICMJE 2020年5月14日
实际的初级完成日期2021年3月21日(主要结果度量的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2020年4月21日)
PAO2/FIO2从前至post干预的改进[时间范围:随机分组后48小时]
理想情况下,PAO2/FIO2将与患者处于与基线相同的俯卧状态/仰卧位置的测量,因为位置的变化可能会人为地减少可归因于研究药物的改善。但是,鉴于试验的务实性质,俯卧/仰卧的位置将由主治医生决定,在这种情况下,我们将用作最接近48小时的PAO2/fio2的结果。结果。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2020年5月20日)
  • PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现[时间范围:随机分组后48小时]
    PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现(无论较低)
  • 国家预警评分2(News2)[时间范围:随机化后48小时]
    该分数基于七个临床特征(呼吸率,高含量呼吸衰竭,任何补充氧气,温度,收缩压,心率和意识水平),并确定患者的疾病程度并提示重症监护干预。
  • 国家过敏和传染病研究所(NIAID)序数[时间范围:随机化后48小时]
    顺序量表是对临床状况的评估,如下所示:1)死亡; 2)住院,侵入性机械通气或体外膜氧合(ECMO); 3)住院,无创通气或高流量氧气设备; 4)住院,需要补充氧气; 5)住院,不需要补充氧气 - 需要持续的医疗服务(COVID -19相关或其他); 6)住院,不需要补充氧气 - 不再需要持续的医疗服务; 7)未住院,活动的限制和/或需要家氧气; 8)未住院,没有活动的限制。 (由于我们的研究仅限于医院,因此第7和8的合并项目仅限于医院)。
  • 48小时的院内死亡率[时间范围:随机分组后48小时]
    住院患者的48小时死亡率
  • 14天的院内死亡率[时间范围:随机化后14天]
    住院患者的14天死亡率
  • 28天的院内死亡率[时间范围:随机化后28天]
    住院患者的28天死亡率
  • 无重症监护病房的日子[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无重症监护病房的天数将根据(ICU中花费的28天数)计算
  • 与院内凝血有关的无事件(动脉和静脉)天[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    与院内凝血有关的事件包括出血,中风,心肌梗塞和静脉血栓栓塞(VTE)。院内凝血相关事件(动脉和静脉)天将根据(28-无凝结相关事件)公式计算。
  • 无呼吸机的天[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无呼吸机的天数将根据(28-机械通气的28天数)公式计算。
  • 成功拔管[时间范围:初次拔管后第4天]
    计算用于住院期间任何一段时间内机械​​通气的患者。如果在初次拔管后未通过超过3天的重新插管,则将其视为成功。
  • 瘫痪的成功断奶[时间范围:瘫痪终止后第4天]
    在随机分组时患有瘫痪的患者计算。如果没有使用瘫痪时间超过3天,则断奶将被认为是成功的。
  • 出院生存[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    在出院时还活着的患者计算。
原始的次要结果措施ICMJE
(提交:2020年4月21日)
  • PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现[时间范围:随机分组后48小时]
    PAO2/FIO2≥200或50%的PAO2/FIO2的实现(无论较低)
  • 48小时的院内死亡率[时间范围:随机分组后48小时]
    住院患者的48小时死亡率
  • 14天的院内死亡率[时间范围:随机化后14天]
    住院患者的14天死亡率
  • 28天的院内死亡率[时间范围:随机化后28天]
    住院患者的28天死亡率
  • 无重症监护病房的日子[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无重症监护病房的天数将根据(ICU中花费的28天数)计算
  • 与院内凝血有关的无事件(动脉和静脉)天[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    与院内凝血有关的事件包括出血,中风,心肌梗塞和静脉血栓栓塞(VTE)。院内凝血相关事件(动脉和静脉)天将根据(28-无凝结相关事件)公式计算。
  • 无呼吸机的天[时间范围:住院28天或直到住院出院(以先到者为准)]
    无呼吸机的天数将根据(28-机械通气的28天数)公式计算。
  • 成功拔管[时间范围:住院28天或直到医院出院(以先到者为准)]
    计算用于住院期间任何一段时间内机械​​通气的患者。如果在初次拔管后未发生重新插管或超过3天,则拔管将被认为是成功的。
  • 出院生存[时间范围:住院28天或直到住院(以先到者为准)]
    在出院时还活着的患者计算。
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS
官方标题ICMJE纤维蛋白水解疗法以治疗Covid-19感染的ARDS:2A期临床试验
简要摘要

全球大流行COVID-19使医疗能力不堪重负,以适应大量急性呼吸遇险综合征(ARDS)的患者。在美国,预计Covid-19 Ards的病例数量将超过可用呼吸机的数量。来自中国和意大利的报告表明,22-64%的危重患病患者患有ARDS的患者将死亡。 ARDS目前没有循证治疗以外的潮汐通气以外的其他循证治疗,以限制肺部和俯卧定位的机械应力。迫切需要一种新的治疗方法,能够快速治疗和衰减Covid-19的ARDS。

病毒诱导的ARD的主要病理特征是微脉和空域中的纤维蛋白积累。大量的临床前工作表明抗纤维蛋白水解治疗减轻了引起的ARDS的感染。在2001年,I期试验7证明了尿激酶和链霉菌酶在末端ARDS患者中有效,显着改善了氧气递送,并将该特定患者队列的预期死亡率从100%降低到70%。溶栓疗法的一种更现代的方法是组织纤溶酶原激活剂(TPA),因为它具有可比的出血风险8的凝血裂解功效。因此,我们提出了一项IIA期临床试验,并具有两个静脉内(IV)TPA治疗臂,并提出了一个对照组和一个对照组测试IV TPA在改善呼吸功能和氧合化方面的功效和安全性,从而成功拔管,机械通气的持续时间和生存期。

详细说明

随着19日大流行的加速,案件在世界范围内成倍增长。其他国家的经验表明,COVID-19-19-16%的住院患者将接受长时间的重症监护,50-70%需要机械通气(MV),威胁要压倒医院的能力。 ARDS除了支持性护理外,没有有效的治疗方法,使用了限制跨肺压力的低潮汐体积的通风策略,并在严重疾病中易于定位。 Clinicaltrials.gov中的大多数目前试验是COVID-19诱导的ARDS旨在调节炎症反应或测试抗病毒药物。 SarilumabTocilizumab在RCT中测试了患有严重COVID-19的患者(NCT04317092,NCT04322773,NCT04327388)。世界卫生组织国际试验团结将测试Remdesivir;氯喹 +羟基氯喹; Lopinavir + Ritonavir;以及lopinavir + Ritonavir和Interferon-Beta(NCT04321616)。然而,针对凝血系统的研究缺乏与炎症反应联系起来的凝血系统。

在ARDS中的一致发现是纤维蛋白在空体和肺实质中的沉积,以及肺血管中的纤维蛋白 - 植物 - 植物骨骼微杆菌的沉积,这有助于进行性呼吸呼吸功能障碍和正确的心力衰竭的发展。与ARDS的病理发现相似,现已在感染Covid-19的患者的肺标本中观察到了微骨。

ARDS中凝血系统的不适当激活是由于凝块形成的激活和传播以及纤维蛋白溶解的抑制作用。我们的小组表明,低纤维蛋白溶解与ARDS有关。从几十年前开始的研究表明,ARDS中功能失调的凝血的系统和局部作用,特别与纤维蛋白有关。这主要是由于肺泡上皮细胞和活化的肺泡巨噬细胞产生的组织因子过多,以及高水平的纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)由内皮细胞产生和释放。据报道,在严重疾病的COVID-19患者中,据报道,与止血系统的普遍危险相一致,D-二二聚体和纤维蛋白降解产物的升高,尤其是在非疾病中。这些实验室发现,结合了肺微脉管系统中的巨大凝块负担,反映了人类败血症,实验性内毒素血症和巨大的组织创伤中所见。至少在过去的二十年中,已经提出了针对凝血和纤维蛋白水解系统改善ARD的处理。特别是,使用纤溶酶原激活剂限制ARDS进展并减少ARDS诱导的死亡已得到动物模型的大力支持,并进行了1期人类临床试验。在2001年,Hardaway及其同事表明,对末端ARDS患者的尿激酶或链球菌酶给药可将预期死亡率从100%降低至70%,而没有不良出血事件。重要的是,大多数最终屈服的患者死于肾脏或肝衰竭,而不是肺部衰竭。

在这种史无前例的公共卫生紧急情况下保证了对这种迹象的疗法的考虑,但传统上被认为是纤维蛋白水解剂,例如纤维蛋白水解剂,因为TPA发生不良事件的风险远远超过了极高的高风险,因此可以考虑“高风险”患者符合此试验的资格标准的死亡。尽管Hardaway等人的先前研究评估纤维蛋白水解治疗用于治疗ARDS的研究使用了尿激酶和链霉菌酶,但较现代的溶栓疗法的方法涉及由于在可比裂解的较高效率上使用组织型纤溶酶原激活剂(TPA)到其他纤维蛋白水解剂。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
研究设计ICMJE分配:随机
干预模型:顺序分配
干预模型描述:
这是一项IIA期临床试验,开放式标签,具有改进的跨斜边设计,测试了使用Alteplase(TPA)(TPA)的纤维蛋白水解治疗与感染Covid-19的患者的护理标准,导致严重呼吸衰竭。该设计是一项快速自适应的务实临床试验,进行了3​​个临时分析和1个最终查看数据。
掩蔽:无(打开标签)
主要目的:治疗
条件ICMJE
干预ICMJE
  • 药物:高倍酶50 mg [活化酶]
    随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注,以10 mg推动,然后在2小时的总时间内剩余40毫克。在输注高度时,将交付5000单位(U)未分流的肝素(UFH),并且将继续将肝素滴水保持在60-80秒(2.0至2.5倍的上限,将继续保持激活的部分血小板时间(APTT)时间(APTT)普通的)。在同一剂量下,在Alteplase-50干预组中允许在同一剂量的情况下重新固定,在那些显示初始瞬态反应的患者中(在任何测量中,PAO2/FIO2> 20%提高了Alteplase的pao2/fio2比在任何测量中的预灌注量提高了20%。 2、6、12或18小时,但在随机分组后24小时后PAO2/FIO2提高了<50%;重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。
  • 药物:高倍酶50 mg [活化酶]
    剩下的40 mg在2小时的时间内Wed。在此初始高齿酶输注之后,我们将在随后的24小时(总计48 mg输注)中启动2 mg/hr的高度液,并伴随着高度液液滴注过程中每小时500单位(U/HR)肝素。此后,肝素剂量将缓慢增加,以维持60至80秒的APTT,这是由参加者的判断力滴定的。
研究臂ICMJE
  • 没有干预:控制
    随机对照组的患者将不接受学习药物;根据该机构的ARDS协议,该治疗将是护理标准。
  • 实验:Alteplase-50大推注
    随机分配至Alteplase-50组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在同一剂量下,在那些表现出初始短暂反应的患者中可以重新固定高静脉。重复剂量将在初始高度升级后24至36小时之间给出。
    干预:药物:高速倍增50 mg [活化酶]
  • 实验:Alteplase-50推注加滴水
    随机分配至Alteplase-50 Plus Drip组的患者将在2小时内接受50毫克的静脉注射推注。在此初始高度输注后,立即在随后的24小时(总48毫克输注)中启动了2 mg/hr的高度滴度。
    干预:药物:高速倍增50 mg [活化酶]
出版物 * Moore HB,Barrett CD,Moore EE,Jhunjhnuwala R,McIntyre RC,Moore PK,Wang J,Hajizadeh N,Talmor DS,Sauaia A,Sauaia A,Yaffe MB。 SARS-COV2/COVID-19中呼吸衰竭的高度脱皮酶研究:IIA期星试验的研究设计。 res实践血栓止血。 2020年5月21日。DOI:10.1002/rth2.12395。 [Epub在印刷前]

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符(NCT编号)的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE活跃,不招募
实际注册ICMJE
(提交:2021年3月3日)
50
原始估计注册ICMJE
(提交:2020年4月21日)
60
估计的研究完成日期ICMJE 2021年11月
实际的初级完成日期2021年3月21日(主要结果度量的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:我们将包括18至75岁的成年患者,并怀疑具有PAO2/FIO2比率<150的已知或可疑Covid-19感染,如果ABG不可用(表)持续> 4小时,则SPO2的PAO2/FIO2比率<150或推断为SPO2的PAO2/FIO2比率尽管根据每个机构的通风方案进行了最佳的机械通气管理,并且在入学时进行了没有焦点症状或新缺陷的神经检查(如果患者使用瘫痪,患者已经充分引起了患者MRI/CT在过去的4.5小时内没有中风的证据。最后,患者必须在呼吸机上<= 10天才有资格。根据患病患者的经验,较长的通风时间可能与增加的风险有关出血。将根据临床特征招募患者,而无需考虑语言(使用医院口译员和翻译同意),种族/民族或性别。 Rogical检查或CT/MRI扫描以证明不需要急性中风的证据,这是因为最近大规模中风的病例报告是Covid-19的年轻人的呈现特征。

排除标准:

  • 主动出血
  • 过去3周内的急性心肌梗塞或心肌梗塞病史或住院期间心脏骤停
  • 去甲肾上腺素> 0.2mcg/kg/min的血液动力学不稳定性
  • 需要透析的急性肾衰
  • 肝衰竭(胆红素总> 3 mg/dl的肝衰竭
  • 怀疑由于肝硬化诊断史,肝脑病,门户高血压的记录,食管静脉曲张的出血,腹水,腹水,成像或手术发现,暗示肝硬化肝硬化,或暗示异常实验室测试结果的结果暗示了抑郁症的肝功能的结果,
  • 心脏压塞
  • 细菌性心内膜炎
  • 严重的不受控制的高血压定义为SBP> 185mmHg或DBP> 110mmHg
  • CVA(中风),前3个月内严重头部受伤的病史或内出血' target='_blank'>颅内出血
  • 在院前课程或Covid-19期间的癫痫发作
  • 诊断脑肿瘤,动脉畸形(AVM)或动脉瘤破裂
  • 目前在ECMO上
  • 过去2周内的重大手术或重大创伤
  • GI或GU在过去3周内流血
  • 已知的出血障碍
  • P2Y12受体抑制剂药物(抗血小板)在入学后5天内
  • 在过去的7天内,在不可压缩部位的动脉穿刺
  • 过去7天内的腰刺穿
  • 怀孕
  • INR> 1.7(有或不同时使用华法林
  • 血小板计数<100 x 109/l或希特的历史
  • 纤维蛋白原<300mg/dl
  • 已知的腹部或胸部动脉瘤
  • CNS恶性肿瘤或中枢神经系统转移的历史在过去5年内
  • 在过去的5年中,非CNS恶性肿瘤的病史通常会转移到大脑(肺,乳房,黑色素瘤
  • 囚犯身份
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 18年至75岁(成人,老年人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE仅当研究招募主题时才显示联系信息
列出的位置国家ICMJE美国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04357730
其他研究ID编号ICMJE 20-0880
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:是的
研究美国FDA调节的设备产品:
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD:是的
计划描述:可以向其他调查人员提供一个被取消识别的数据集,他们可以向PI提交建议以进行其他分析或验证。
支持材料:研究方案
支持材料:统计分析计划(SAP)
支持材料:知情同意书(ICF)
责任方欧内斯特·E·摩尔(Ernest E. Moore),医学博士,丹佛健康和医院管理局
研究赞助商ICMJE丹佛健康和医院管理局
合作者ICMJE
  • Genentech,Inc。
  • 科罗拉多大学丹佛分校
  • 国家犹太人健康
  • 贝丝以色列执事医疗中心
  • 长岛犹太医疗中心
  • Scripp健康
  • 圣玛丽医疗中心
  • 迈阿密大学
  • 本·陶布医院
  • 卫理公会达拉斯医疗中心
研究人员ICMJE
首席研究员:医学博士Ernest E Moore丹佛健康医疗中心(DHMC)
PRS帐户丹佛健康和医院管理局
验证日期2021年5月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素

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