• 治疗功效 - PAO2/FIO2比率的变化[时间范围：跨19天]
  PAO2/FIO2比基线的变化比基线（在治疗开始之前的同一天），每天在治疗期间（14天治疗），治疗后3天和治疗后5天。
• 通过流血测量的安全性[时间范围：28天]
  重大出血事件的发病率和严重程度
• 安全性通过其他（非出血相关）不良事件[时间范围：28天]衡量
  不良事件的发病率和严重性超过1个治疗的严重不良事件（SAE）在治疗的24小时内
• 通过纤维蛋白原水平[时间范围：72小时]测量的安全性
  治疗开始后72小时以上的纤维蛋白原水平降低（> 50％）。

• 治疗功效 - PAO2/FIO2比率的百分比变化[时间范围：144小时]
  治疗后的基线和第5天（96小时±2小时）的PAO2/FIO2比例的百分比变化，并且第7天（144小时±4hrs）在接收RT-PA的组中
• 通过流血测量的安全性[时间范围：28天]
  重大出血事件的发病率和严重程度
• 安全性通过其他（非出血相关）不良事件[时间范围：28天]衡量
  不良事件的发病率和严重性超过1个治疗的严重不良事件（SAE）在治疗的24小时内
• 通过纤维蛋白原水平[时间范围：72小时]测量的安全性
  治疗开始后72小时以上的纤维蛋白原水平降低（> 50％）。

• 肺依从性的变化（定义为潮汐体积 /（峰值灵感压力 - 窥视））[时间范围：跨19天]
  呼吸道依从性的变化从基线（同一天开始治疗，但在开始治疗之前）和第5天的绝对值（96小时±2小时），第7天（144小时±4hrs），治疗结束，3和3治疗结束后5天
• 由7点序数量表确定的临床状况[时间范围：7天]
  临床状况由7分在基线时的7分量表和治疗结束后每天最多每天以及第28天，出院或死亡（以先到者为准）进行评估。

  1. 活动的限制
  2. 住院，无氧治疗
  3. 氧气或鼻插头的氧气
  4. 非侵入通气或高流量氧气
  5. 插管和机械通风
  6. 通风+附加器官支撑（Gasopressor，RRT，ECMO）
  7. 死亡
• 顺序器官故障评估（SOFA）得分[时间范围：7天]
  平均每日顺序器官故障评估（SOFA）在基线到第7天（每天完成）
• 后续期 - 无氧日[时间范围：28天]
  无氧日期，最多28天或死亡或出院的持续时间，以先到者为准。
• 后续期间 - 无呼吸机的日子[时间范围：28天]
  在随访期间，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 后续期间 - 重症监护住宿[时间范围：28天]
  在随访期内，重症监护，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 通过通风使用的新氧气 - 发病率[时间范围：28天]
  在最初的28天内，通过通风使用新的氧气的发生率。这些包括非侵入通气或高流量氧气设备
• 通风的新氧气 - 持续时间[时间范围：28天]
  最初28天通过通风使用新的氧气的总持续时间。这些包括非侵入性通风或高流量氧装置。
• 新机械通风的发生率[时间范围：28天]
  最初28天内新机械通风的发生率
• 新机械通气的持续时间[时间范围：28天]
  最初28天的新机械通气使用的持续时间
• 在医院死亡率[时间范围：28天]
  在医院死亡率中

• PAO2/FIO2比率的绝对变化[时间范围：7天]
  在第5天（96小时±2小时）和第7天（144 hrs±4hrs）评估的PAO2/FIO2比率的绝对变化。
• 呼吸顺应性的变化[时间范围：7天]
  第5天（96小时±2小时）和第7天（144小时±4hrs）的呼吸道依从性的变化，如PIP（峰值灵感压力）在每个时间点上减去PEEP（峰值端压力），以测量
• 由7点序数量表确定的临床状况[时间范围：7天]
  临床状况由7分在基线和每天截至第7天处的7分量表所评估的临床状况。

  1. 死亡
  2. 住院，侵入性机械通气或ECMO
  3. 住院，无创通气或高流量氧气设备
  4. 住院，需要低流量补充氧气
  5. 住院，不需要补充氧气 - 需要持续的医疗服务（Covid -19相关或其他）
  6. 住院，不需要补充氧 - 不再需要持续的医疗
  7. 未住院
• 顺序器官故障评估（SOFA）得分[时间范围：7天]
  平均每日顺序器官故障评估（SOFA）在基线到第7天（每天完成）
• 后续期 - 无氧日[时间范围：28天]
  无氧日期，最多28天或死亡或出院的持续时间，以先到者为准。
• 后续期间 - 无呼吸机的日子[时间范围：28天]
  在随访期间，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 后续期间 - 重症监护住宿[时间范围：28天]
  在随访期内，重症监护，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 通过通风使用的新氧气 - 发病率[时间范围：28天]
  在最初的28天内，通过通风使用新的氧气的发生率。这些包括非侵入通气或高流量氧气设备
• 通风的新氧气 - 持续时间[时间范围：28天]
  最初28天通过通风使用新的氧气的总持续时间。这些包括非侵入性通风或高流量氧装置。
• 新机械通风的发生率[时间范围：28天]
  最初28天内新机械通风的发生率
• 新机械通气的持续时间[时间范围：28天]
  最初28天的新机械通气使用的持续时间
• 在医院死亡率[时间范围：28天]
  在医院死亡率中

一些感染Covid-19的患者需要住院，并发展患者一种严重的肺部疾病，称为呼吸窘迫综合征（ARDS）。在这些患者中，由于病毒而严重发炎。炎症会导致从附近的血管泄漏到肺部的微小空气囊中，从而使呼吸变得越来越困难。这种流体在空气囊中形成小块，形成屏障，直到细胞再生。

在某些患者中，该凝块不会及时消失，也不会干扰新细胞的发展。此外，空气囊中的小凝块阻塞空气，氧气深入肺部，干扰了适当的通风。该试验将招募COVID-19引起的ARDS患者。符合条件的患者（或者如果患者缺乏能力，将为他们的法律代表）提供信息表，并寻求知情同意。资格将主要通过常规临床评估评估。患者将接受一种使用雾化器吸入的一种称为组织纤溶酶原激活剂（RT-PA）的药物的雾化版本。这通常是一种用于分解血凝块的药物。但是，在这种情况下，这对于阻止肺部形成凝块可能很有用，因为这些可能会导致呼吸困难。

这项研究将依次运行两个队列。在队列1中，除SOC外，还有9名同意患者还接受了雾化的RTPA。 6例患者正在接受IMV，3例接受了NIV或CPAP或高流量氧或标准氧疗法的非侵入性支持。作为一个观察部门，还以2个对照的比率与每位1名治疗臂患者的比率招募了接受护理标准的匹配的历史控制，从而产生了18个历史控制。最初，该研究旨在在每种通风类型（IMV和非侵入性氧气支持）上招募12例患者。这将导致24个历史控制。在2020年8月在英国的第一波Covid-19案件浪潮减少后，很难继续招募，因此招聘关闭了队列1。

随着2021年初的第二次涌现，COHORT 2的目标是在此期间招募更多患者，以提供有关RTPA安全性的更多数据。收集时间更少，这将允许更快招募，同时不损害安全监控。将使用更灵活的RTPA剂量方案。总共将招募30名患者，目的是招募至少10名IMV患者和10名非侵入性氧气支持的患者。

为了评估疗效，将在整个过程中监测氧气水平的提高和安全性。两组的血液样本将用于测量凝血和炎症的标志物。

从治疗阶段结束时，两组将从SOC进行28天的rtpa之日。

这是II期，开放标签，单中心，不受控制的，重复的剂量，雾化RT-PA的试验，RT-PA患者在COVID-19 ARDS患者中。

该研究将招募需要IMV或NIV的患者。符合条件的患者（或者如果患者缺乏能力，将为他们的法律代表）提供信息表，并寻求知情同意。资格将通过常规临床评估进行评估，这可能是在同意之前进行的。唯一的例外是妊娠试验（血液或尿液），可能是根据常规护理未进行的任何评估。这些必须在同意后完成，并且所有筛查评估必须在24小时内对RT-PA进行给药。

除SOC外，前12名同意患者还将获得雾化的RT-PA。作为一个观察部门，还以2个对照的比例与每个1个治疗部门患者的比率招募了接受护理标准的匹配的历史控制，以确保任何变化并不完全归因于疾病的解决。在治疗组中，将有6名患者接受IMV，另有6例将接受NIV。这构成了队列1。

对于RT-PA组的患者，将每6小时溶解在5 mL稀释剂中的10 mg RT-PA 3天（随后的修正案延长至14天）。将不允许修改剂量。功效将通过监测动脉氧饱和度来评估。

随着2021年初的第二次涌现，COHORT 2的目标是在此期间招募更多患者，以提供有关RTPA安全性的更多数据。收集时间更少，这将允许更快招募，同时不损害安全监控。将使用更灵活的RTPA剂量方案。 IMV的患者每天每天接受60毫克的14天，NIV患者每天接受60mg的3天，两天以上，随后12天接受12天，每天接受40毫克的剂量，超过两剂。总共将招募30名患者，共同招募队列2，以招募至少10名IMV患者和10名非侵入性氧气支持的患者。

安全监测将通过评估出血事件的发病率和严重程度以及血浆纤维蛋白原水平和常规凝血参数进行。将取其他样品进行探索性评估潜在的生物标志物，包括（但不限于）pai-1，α2抗血流蛋白以及一系列炎性细胞因子和凝结蛋白。所有其他监控都将根据SOC进行。

从治疗阶段的结束（第14天之后），将从SOC进行28天后，从第一次剂量的RTPA进行28天。

统计上动力的随机对照试验（RCT）将是定义益处和对整体生存的影响的理想选择，并且是ARDS患者的典型设计。尽管有有关雾化的RT-PA安全性的临床数据，但是在这种临床状况下没有临床数据可以促进样本量计算。有来自小型RCT的数据，它使用了另一种纤维蛋白分解剂，但剂量不可比服。当患者被随机接受未接受治疗时，这将排除参与其他介入研究，这可能会降低死亡率的风险。最近的数据表明，接受IMV的患者死亡率为50％，死亡率为50％。目前，基于我们对疾病的病理生理基础的理解，正在共同努力引入多种疗法。此外，如果这项试验研究在一部分患者中表现出显着影响，将有理由进行统计动力的RCT。如果通过PAO2/FIO2评估的氧合作用发生重大不良药物反应或较小的氧合作用，则在较大的随机对照研究中，含量最小。

尽管在潜在炎症的背景下，使用雾化的RT-PA有丰富的经验，但包括安全措施。在第一和第二患者之间将保持24小时的间隙。在24小时时，如果患者1没有证据表明肺纤维蛋白溶解量夸张，没有纤维蛋白原减少超过50％的证据，则表明系统性吸收是第二名患者的剂量。两名患者的重大肺出血评估72小时，如果没有注意到，则在研究人员组成的试验管理小组审查安全数据后，可以招募其他队列。如果对数据有任何疑问，则将转介给DMC进行审查。如果安全性是可以接受的，则RT-PA组的第三名和随后的患者的剂量将恢复，而患者之间无需间隔。

疗效将描述为在开始治疗后第5和第7天评估的PAO2/FIO2（或SAO2/FIO2）的相对改善。

将设置一个数据监测委员会（DMC），以审查试验中的安全数据以及最终的研究结果，并建议从试点研究到基于收集的安全性和有效性数据的随机对照试验。 DMC将每周收到有关主要和小型并发症以及纤维蛋白原水平的出血并发症的报告。如果在任何时候患者患有主要的肺出血，则将停止进一步的患者给药，并在恢复给药之前安排ADHOC DMC审查（请参阅第12.2节数据监测委员会）。

• 药物：雾化的重组组织 - 纤溶酶原激活剂（RT-PA） - 队列1
  队列1 RT-PA组的患者将在注册后尽快接受首次剂量。 5ml稀释剂中的10mg RT-PA每6小时每6小时进行14天的份延期来施用，导致每日总剂量为40mg。
• 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA）-2 IMV
  IMV的患者每天每天接受60毫克的三分剂量，持续14天
• 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列2 NIV
  NIV患者每天将接受60毫克的3剂剂量，持续两天，然后每天12天接受40毫克，超过两剂。

• 实验：雾化的重组组织 - 质蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列1
  对于RT-PA组的患者，除了COVID-19急性呼吸遇险综合征（ARDS）外，溶解在5 mL稀释剂中的10 mg RT-PA每66小时一次溶于5 mL稀释剂。 6名患者将接受侵入性的机械通气，另有6例将接受非侵入性通风。
  干预：药物：雾化的重组组织 - 纤溶酶原激活剂（RT-PA） - 队列1
• 没有干预：历史匹配的控件 - 队列1

  还以2个对照的比例与每位1个治疗臂患者的比例招募了接受护理标准的匹配的历史控制。匹配将根据以下标准在以下顺序中进行：

  1. 通风和氧气类型（IMV和非侵入氧的支持）
  2. 由PAO2/FIO2比率确定的严重程度
  3. 性别
  4. 年龄（+/- 2岁，最多可达10年）
  5. 种族
• 实验：雾化重组组织 - 质蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列2
  在队列2中，将收集更少的时间点，这将允许更快募集，同时不损害安全监控。将使用更灵活的RTPA剂量方案。总共将招募30名患者，目的是招募至少10名IMV患者和10名非侵入性氧气支持的患者。
  干预措施：

  • 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA）-2 IMV
  • 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列2 NIV

纳入标准（1和2）：

1. 通过PCR证实的Covid-19患者
2. ≥16岁，<70年
3. 愿意并且能够提供书面知情同意书或患者没有能力，从法律代表那里获得的同意书

4. IMV的患者必须符合以下两个标准：

   1. PAO2/FIO2≤300（ARDS的定义）
   2. 插管> 24小时，但不到7天

5. NIV的患者必须符合以下所有标准：

   1. PAO2/FIO2≤300或通过SPO2/FIO2的非线性计算等效估计（请参阅附录中的查询表）
   2. 住院> 24小时，并接受积极治疗
   3. 在不侵入性呼吸机的支持下，具有连续的正气道压力（CPAP）或高流量氧（HFO> 15L/min），带有文丘里（Venturi）或蒙版

排除标准（队列1）：

1. 怀孕的女性
2. 接受治疗剂量抗凝治疗的患者
3. 同时参与另一个实验研究的药物
4. 对IMP的IMP或赋形剂的已知过敏
5. 先前存在的出血障碍（例如严重的血友病）
6. 预先存在的严重心肺疾病（例如，可治疗的肺癌，严重的慢性阻塞性肺疾病，心肌病，心力衰竭或收缩性受损<估计40％LVEF或RVEF）
7. 筛查时纤维蛋白原<2.0 g/l
8. 被认为不适合重症监护的患者（已建立了护理的事先决定）
9. 前7天有活性出血的患者
10. 研究人员认为的患者不合适

排除标准（队列2）：

1. 怀孕的女性
2. 对IMP的IMP或赋形剂的已知过敏
3. 筛查时纤维蛋白原<1.5 g/l
4. 被认为不适合主动治疗的患者（例如，考虑用于姑息治疗）
5. 研究人员认为的患者不合适

• 治疗功效 - PAO2/FIO2比率的变化[时间范围：跨19天]
  PAO2/FIO2比基线的变化比基线（在治疗开始之前的同一天），每天在治疗期间（14天治疗），治疗后3天和治疗后5天。
• 通过流血测量的安全性[时间范围：28天]
  重大出血事件的发病率和严重程度
• 安全性通过其他（非出血相关）不良事件[时间范围：28天]衡量
  不良事件的发病率和严重性超过1个治疗的严重不良事件（SAE）在治疗的24小时内
• 通过纤维蛋白原水平[时间范围：72小时]测量的安全性
  治疗开始后72小时以上的纤维蛋白原水平降低（> 50％）。

• 治疗功效 - PAO2/FIO2比率的百分比变化[时间范围：144小时]
  治疗后的基线和第5天（96小时±2小时）的PAO2/FIO2比例的百分比变化，并且第7天（144小时±4hrs）在接收RT-PA的组中
• 通过流血测量的安全性[时间范围：28天]
  重大出血事件的发病率和严重程度
• 安全性通过其他（非出血相关）不良事件[时间范围：28天]衡量
  不良事件的发病率和严重性超过1个治疗的严重不良事件（SAE）在治疗的24小时内
• 通过纤维蛋白原水平[时间范围：72小时]测量的安全性
  治疗开始后72小时以上的纤维蛋白原水平降低（> 50％）。

• 肺依从性的变化（定义为潮汐体积 /（峰值灵感压力 - 窥视））[时间范围：跨19天]
  呼吸道依从性的变化从基线（同一天开始治疗，但在开始治疗之前）和第5天的绝对值（96小时±2小时），第7天（144小时±4hrs），治疗结束，3和3治疗结束后5天
• 由7点序数量表确定的临床状况[时间范围：7天]
  临床状况由7分在基线时的7分量表和治疗结束后每天最多每天以及第28天，出院或死亡（以先到者为准）进行评估。

  1. 活动的限制
  2. 住院，无氧治疗
  3. 氧气或鼻插头的氧气
  4. 非侵入通气或高流量氧气
  5. 插管和机械通风
  6. 通风+附加器官支撑（Gasopressor，RRT，ECMO）
  7. 死亡
• 顺序器官故障评估（SOFA）得分[时间范围：7天]
  平均每日顺序器官故障评估（SOFA）在基线到第7天（每天完成）
• 后续期 - 无氧日[时间范围：28天]
  无氧日期，最多28天或死亡或出院的持续时间，以先到者为准。
• 后续期间 - 无呼吸机的日子[时间范围：28天]
  在随访期间，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 后续期间 - 重症监护住宿[时间范围：28天]
  在随访期内，重症监护，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 通过通风使用的新氧气 - 发病率[时间范围：28天]
  在最初的28天内，通过通风使用新的氧气的发生率。这些包括非侵入通气或高流量氧气设备
• 通风的新氧气 - 持续时间[时间范围：28天]
  最初28天通过通风使用新的氧气的总持续时间。这些包括非侵入性通风或高流量氧装置。
• 新机械通风的发生率[时间范围：28天]
  最初28天内新机械通风的发生率
• 新机械通气的持续时间[时间范围：28天]
  最初28天的新机械通气使用的持续时间
• 在医院死亡率[时间范围：28天]
  在医院死亡率中

• PAO2/FIO2比率的绝对变化[时间范围：7天]
  在第5天（96小时±2小时）和第7天（144 hrs±4hrs）评估的PAO2/FIO2比率的绝对变化。
• 呼吸顺应性的变化[时间范围：7天]
  第5天（96小时±2小时）和第7天（144小时±4hrs）的呼吸道依从性的变化，如PIP（峰值灵感压力）在每个时间点上减去PEEP（峰值端压力），以测量
• 由7点序数量表确定的临床状况[时间范围：7天]
  临床状况由7分在基线和每天截至第7天处的7分量表所评估的临床状况。

  1. 死亡
  2. 住院，侵入性机械通气或ECMO
  3. 住院，无创通气或高流量氧气设备
  4. 住院，需要低流量补充氧气
  5. 住院，不需要补充氧气 - 需要持续的医疗服务（Covid -19相关或其他）
  6. 住院，不需要补充氧 - 不再需要持续的医疗
  7. 未住院
• 顺序器官故障评估（SOFA）得分[时间范围：7天]
  平均每日顺序器官故障评估（SOFA）在基线到第7天（每天完成）
• 后续期 - 无氧日[时间范围：28天]
  无氧日期，最多28天或死亡或出院的持续时间，以先到者为准。
• 后续期间 - 无呼吸机的日子[时间范围：28天]
  在随访期间，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 后续期间 - 重症监护住宿[时间范围：28天]
  在随访期内，重症监护，最多28天或死亡或出院，以先到者为准。
• 通过通风使用的新氧气 - 发病率[时间范围：28天]
  在最初的28天内，通过通风使用新的氧气的发生率。这些包括非侵入通气或高流量氧气设备
• 通风的新氧气 - 持续时间[时间范围：28天]
  最初28天通过通风使用新的氧气的总持续时间。这些包括非侵入性通风或高流量氧装置。
• 新机械通风的发生率[时间范围：28天]
  最初28天内新机械通风的发生率
• 新机械通气的持续时间[时间范围：28天]
  最初28天的新机械通气使用的持续时间
• 在医院死亡率[时间范围：28天]
  在医院死亡率中

一些感染Covid-19的患者需要住院，并发展患者一种严重的肺部疾病，称为呼吸窘迫综合征（ARDS）。在这些患者中，由于病毒而严重发炎。炎症会导致从附近的血管泄漏到肺部的微小空气囊中，从而使呼吸变得越来越困难。这种流体在空气囊中形成小块，形成屏障，直到细胞再生。

在某些患者中，该凝块不会及时消失，也不会干扰新细胞的发展。此外，空气囊中的小凝块阻塞空气，氧气深入肺部，干扰了适当的通风。该试验将招募COVID-19引起的ARDS患者。符合条件的患者（或者如果患者缺乏能力，将为他们的法律代表）提供信息表，并寻求知情同意。资格将主要通过常规临床评估评估。患者将接受一种使用雾化器吸入的一种称为组织纤溶酶原激活剂（RT-PA）的药物的雾化版本。这通常是一种用于分解血凝块的药物。但是，在这种情况下，这对于阻止肺部形成凝块可能很有用，因为这些可能会导致呼吸困难。

这项研究将依次运行两个队列。在队列1中，除SOC外，还有9名同意患者还接受了雾化的RTPA。 6例患者正在接受IMV，3例接受了NIV或CPAP或高流量氧或标准氧疗法的非侵入性支持。作为一个观察部门，还以2个对照的比率与每位1名治疗臂患者的比率招募了接受护理标准的匹配的历史控制，从而产生了18个历史控制。最初，该研究旨在在每种通风类型（IMV和非侵入性氧气支持）上招募12例患者。这将导致24个历史控制。在2020年8月在英国的第一波Covid-19案件浪潮减少后，很难继续招募，因此招聘关闭了队列1。

随着2021年初的第二次涌现，COHORT 2的目标是在此期间招募更多患者，以提供有关RTPA安全性的更多数据。收集时间更少，这将允许更快招募，同时不损害安全监控。将使用更灵活的RTPA剂量方案。总共将招募30名患者，目的是招募至少10名IMV患者和10名非侵入性氧气支持的患者。

为了评估疗效，将在整个过程中监测氧气水平的提高和安全性。两组的血液样本将用于测量凝血和炎症的标志物。

从治疗阶段结束时，两组将从SOC进行28天的rtpa之日。

这是II期，开放标签，单中心，不受控制的，重复的剂量，雾化RT-PA的试验，RT-PA患者在COVID-19 ARDS患者中。

该研究将招募需要IMV或NIV的患者。符合条件的患者（或者如果患者缺乏能力，将为他们的法律代表）提供信息表，并寻求知情同意。资格将通过常规临床评估进行评估，这可能是在同意之前进行的。唯一的例外是妊娠试验（血液或尿液），可能是根据常规护理未进行的任何评估。这些必须在同意后完成，并且所有筛查评估必须在24小时内对RT-PA进行给药。

除SOC外，前12名同意患者还将获得雾化的RT-PA。作为一个观察部门，还以2个对照的比例与每个1个治疗部门患者的比率招募了接受护理标准的匹配的历史控制，以确保任何变化并不完全归因于疾病的解决。在治疗组中，将有6名患者接受IMV，另有6例将接受NIV。这构成了队列1。

对于RT-PA组的患者，将每6小时溶解在5 mL稀释剂中的10 mg RT-PA 3天（随后的修正案延长至14天）。将不允许修改剂量。功效将通过监测动脉氧饱和度来评估。

随着2021年初的第二次涌现，COHORT 2的目标是在此期间招募更多患者，以提供有关RTPA安全性的更多数据。收集时间更少，这将允许更快招募，同时不损害安全监控。将使用更灵活的RTPA剂量方案。 IMV的患者每天每天接受60毫克的14天，NIV患者每天接受60mg的3天，两天以上，随后12天接受12天，每天接受40毫克的剂量，超过两剂。总共将招募30名患者，共同招募队列2，以招募至少10名IMV患者和10名非侵入性氧气支持的患者。

安全监测将通过评估出血事件的发病率和严重程度以及血浆纤维蛋白原水平和常规凝血参数进行。将取其他样品进行探索性评估潜在的生物标志物，包括（但不限于）pai-1，α2抗血流蛋白以及一系列炎性细胞因子和凝结蛋白。所有其他监控都将根据SOC进行。

从治疗阶段的结束（第14天之后），将从SOC进行28天后，从第一次剂量的RTPA进行28天。

统计上动力的随机对照试验（RCT）将是定义益处和对整体生存的影响的理想选择，并且是ARDS患者的典型设计。尽管有有关雾化的RT-PA安全性的临床数据，但是在这种临床状况下没有临床数据可以促进样本量计算。有来自小型RCT的数据，它使用了另一种纤维蛋白分解剂，但剂量不可比服。当患者被随机接受未接受治疗时，这将排除参与其他介入研究，这可能会降低死亡率的风险。最近的数据表明，接受IMV的患者死亡率为50％，死亡率为50％。目前，基于我们对疾病的病理生理基础的理解，正在共同努力引入多种疗法。此外，如果这项试验研究在一部分患者中表现出显着影响，将有理由进行统计动力的RCT。如果通过PAO2/FIO2评估的氧合作用发生重大不良药物反应或较小的氧合作用，则在较大的随机对照研究中，含量最小。

尽管在潜在炎症的背景下，使用雾化的RT-PA有丰富的经验，但包括安全措施。在第一和第二患者之间将保持24小时的间隙。在24小时时，如果患者1没有证据表明肺纤维蛋白溶解量夸张，没有纤维蛋白原减少超过50％的证据，则表明系统性吸收是第二名患者的剂量。两名患者的重大肺出血评估72小时，如果没有注意到，则在研究人员组成的试验管理小组审查安全数据后，可以招募其他队列。如果对数据有任何疑问，则将转介给DMC进行审查。如果安全性是可以接受的，则RT-PA组的第三名和随后的患者的剂量将恢复，而患者之间无需间隔。

疗效将描述为在开始治疗后第5和第7天评估的PAO2/FIO2（或SAO2/FIO2）的相对改善。

将设置一个数据监测委员会（DMC），以审查试验中的安全数据以及最终的研究结果，并建议从试点研究到基于收集的安全性和有效性数据的随机对照试验。 DMC将每周收到有关主要和小型并发症以及纤维蛋白原水平的出血并发症的报告。如果在任何时候患者患有主要的肺出血，则将停止进一步的患者给药，并在恢复给药之前安排ADHOC DMC审查（请参阅第12.2节数据监测委员会）。

• 药物：雾化的重组组织 - 纤溶酶原激活剂（RT-PA） - 队列1
  队列1 RT-PA组的患者将在注册后尽快接受首次剂量。 5ml稀释剂中的10mg RT-PA每6小时每6小时进行14天的份延期来施用，导致每日总剂量为40mg。
• 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA）-2 IMV
  IMV的患者每天每天接受60毫克的三分剂量，持续14天
• 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列2 NIV
  NIV患者每天将接受60毫克的3剂剂量，持续两天，然后每天12天接受40毫克，超过两剂。

• 实验：雾化的重组组织 - 质蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列1
  对于RT-PA组的患者，除了COVID-19急性呼吸遇险综合征（ARDS）外，溶解在5 mL稀释剂中的10 mg RT-PA每66小时一次溶于5 mL稀释剂。 6名患者将接受侵入性的机械通气，另有6例将接受非侵入性通风。
  干预：药物：雾化的重组组织 - 纤溶酶原激活剂（RT-PA） - 队列1
• 没有干预：历史匹配的控件 - 队列1

  还以2个对照的比例与每位1个治疗臂患者的比例招募了接受护理标准的匹配的历史控制。匹配将根据以下标准在以下顺序中进行：

  1. 通风和氧气类型（IMV和非侵入氧的支持）
  2. 由PAO2/FIO2比率确定的严重程度
  3. 性别
  4. 年龄（+/- 2岁，最多可达10年）
  5. 种族
• 实验：雾化重组组织 - 质蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列2
  在队列2中，将收集更少的时间点，这将允许更快募集，同时不损害安全监控。将使用更灵活的RTPA剂量方案。总共将招募30名患者，目的是招募至少10名IMV患者和10名非侵入性氧气支持的患者。
  干预措施：

  • 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA）-2 IMV
  • 药物：雾化的重组组织 - 质氨基蛋白原激活剂（RT-PA） - 队列2 NIV

纳入标准（1和2）：

1. 通过PCR证实的Covid-19患者
2. ≥16岁，<70年
3. 愿意并且能够提供书面知情同意书或患者没有能力，从法律代表那里获得的同意书

4. IMV的患者必须符合以下两个标准：

   1. PAO2/FIO2≤300（ARDS的定义）
   2. 插管> 24小时，但不到7天

5. NIV的患者必须符合以下所有标准：

   1. PAO2/FIO2≤300或通过SPO2/FIO2的非线性计算等效估计（请参阅附录中的查询表）
   2. 住院> 24小时，并接受积极治疗
   3. 在不侵入性呼吸机的支持下，具有连续的正气道压力（CPAP）或高流量氧（HFO> 15L/min），带有文丘里（Venturi）或蒙版

排除标准（队列1）：

1. 怀孕的女性
2. 接受治疗剂量抗凝治疗的患者
3. 同时参与另一个实验研究的药物
4. 对IMP的IMP或赋形剂的已知过敏
5. 先前存在的出血障碍（例如严重的血友病）
6. 预先存在的严重心肺疾病（例如，可治疗的肺癌，严重的慢性阻塞性肺疾病，心肌病，心力衰竭或收缩性受损<估计40％LVEF或RVEF）
7. 筛查时纤维蛋白原<2.0 g/l
8. 被认为不适合重症监护的患者（已建立了护理的事先决定）
9. 前7天有活性出血的患者
10. 研究人员认为的患者不合适

排除标准（队列2）：

1. 怀孕的女性
2. 对IMP的IMP或赋形剂的已知过敏
3. 筛查时纤维蛋白原<1.5 g/l
4. 被认为不适合主动治疗的患者（例如，考虑用于姑息治疗）
5. 研究人员认为的患者不合适