• 最大耐受剂量（MTD）（I阶段）[时间范围：最多28天]
  最大耐受剂量（MTD）被定义为最高剂量水平，在观察窗口期间，6例患者中最多有1例限制剂量限制毒性（DLT）。
• 推荐的2阶段剂量（RP2D）（I期）[时间范围：最多28天]
  推荐的2期剂量是最大耐受剂量，在观察窗口期间，6例患者中最多有1例剂量限制毒性。
• 无进展生存期（PFS）（II阶段）[时间范围：从治疗日期开始的进展或死亡日期，在完成研究治疗后最多评估了3年
  未经历过进展或死亡的患者将在最后随访中进行审查。 PFS将使用Kaplan-Meier产品限制估计器进行估计。

• 客观响应率（ORR）（I阶段）[时间范围：最多3年]
  客观反应率（ORR）定义为具有完全反应的患者的比例，通过实体瘤（RECIST）v1.1的反应评估标准进行部分反应。
• 临床福利率（CBR）（I阶段）[时间范围：最多3年]
  CBR定义为基于档案肿瘤组织下一代测序的每个手臂，总人群以及PTEN/PIK3CA突变状态的毒性患者的比例。
• PFS（I阶段）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以先到3年的评估，以最高为准]
  从治疗日期开始定义PFS的开始或死亡的日期。未经历过进展或死亡的患者将在最后随访中进行审查。
• ORR（II阶段）[时间范围：最多3年]
  通过治疗部门在总体中测量；通过在三重阴性乳腺癌（TNBC）患者中具有PIK3CA/ PTEN突变或通过免疫组织化学（IHC）在基线（治疗前）活检中表达PTEN表达的患者的治疗组；通过在基线（治疗前）活检时循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA），通过在PIK3CA/ PTEN中具有突变的TNBC患者的治疗组。
• CBR（II阶段）[时间范围：最多3年]
  通过治疗组在总体人群中测量的TNBC患者PIK3CA/ PTEN的突变或基线（治疗前）活检IHC表达的PTEN表达丧失，通过TNBC患者的PIK3CA/ PTEN突变患者的治疗组。基线（治疗前）活检和潜在变化随着时间的流逝。
• PFS（II阶段）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以最高为准，最多3年。
  通过治疗臂在TNBC患者中测量PIK3CA/ PTEN中具有突变的患者，或者通过基线（预处理）活检IHC表达PTEN表达和PTEN表达，而通过TNBC患者的TNBC患者的PIK3CA/ PTEN患者的CTDNA突变（Pre-Pre-PER-治疗）活检和潜在的变化会随着时间的推移。 PFS将使用Kaplan-Meier产品限制估计器进行估计。
• PI3K途径和有丝分裂停滞的目标抑制[时间范围：长达3年]
  使用磷酸化和磷酸化的H3与单独使用cocanlisib与eribulin进行磷酸化和磷酸化H3。

• 肿瘤组织突变或基因表达谱[时间范围：最多3年]
  将与治疗反应相关
• 固有和适应性抗性机制[时间范围：基线长达3年]
  将分析治疗前和治疗后活检，以进行基因表达和蛋白质组学变化。
• ctDNA突变曲线和突变谱和变异等位基因频率的变化（VAFS）[时间范围：基线，第2天（C2D2）和疾病进展时]
  与基线相比，将确定基线时CTDNA突变谱以及C2D1和疾病进展的突变谱和VAF的变化，与治疗反应相关。
• 循环生物标志物可预测治疗反应[时间范围：最多3年]
• 血浆和血清蛋白质组学和代谢组学预测治疗反应[时间范围：最多3年]
• PTEN IHC结果[时间范围：最多3年]
  与基线相比，将比较疾病进展的PTEN IHC结果。

主要目标：

I.确定安全性盐酸（Copanlisib）的安全性，毒性概况，剂量限制毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段2剂量（RP2D）与eribulin麦基酸盐（eribulin）结合使用的二甲列米利（Copanlisib）癌症（TNBC）。 （I阶段）II。比较在接受先前紫杉烷和蒽环类药物治疗的转移性TNBC患者中，eribulin和eribulin和copanlisib臂之间的无进展生存期（PFS）。 （第二阶段）

次要目标：

I.确定组合的客观响应率（ORR）和临床益处率（CBR）。 （I阶段）II。观察和记录抗肿瘤活性。 （I阶段）III。为了比较ORR，CBR（完全反应[CR]+部分反应[PR]+稳定疾病[SD]> = 24周）和eribulin和Eribulin和Copanlisib Arms的安全性。 （II阶段）IV。为了比较在基线肿瘤活检中，在PIK3CA/ PTEN中携带突变的肿瘤患者的ORR，CBR，Eribulin和Eribulin和Copanlisib Arms的ORR，以及在PIK3CA/ PTEN中具有突变的肿瘤患者的ORR。 （II阶段）V。比较缺乏PIK3CA/ PTEN途径改变的肿瘤患者的ORR，CBR，Eribulin和Eribulin和Copanlisib Arms的ORR，PFS。 （第二阶段）VI。为了比较IHC在治疗前转移性部位（转移性部位可用组织的患者）的肿瘤患者中，在具有IHC表达PTEN表达损失的肿瘤患者的患者中，Eribulin和Eribulin和Copanlisib臂的ORR，CBR，PFS，PFS。 （II阶段）VII。为了比较配对的档案原发性肿瘤与基线肿瘤活检之间的PTEN IHC结果。 （第二阶段）VIII。通过测量治疗诱导的磷酸化（磷酸）-AKT（T308）（T308），磷酸化AKT（S473）（S473），磷酸氢H3的磷酸化变化和抑制凋亡（裂解后caspase 3）的磷酸化（T308），磷酸化酶-AKT（S473）（裂解caspase 3），通过测量治疗诱导的磷酸化（磷酸）-AKT（T308）（裂解caspase 3）诱导的变化来评估靶向抑制，以评估靶向抑制（C2D1-2）与基线。 （第二阶段）IX。为了比较在基线时循环肿瘤衍生的脱氧核糖核酸（CTDNA）的肿瘤患者中，在PIK3CA/PTEN中携带突变的ORR，eribulin和eribulin和copanlisib臂的ORR，CBR，PFS，并进行比较。 （第二阶段）

探索性目标：

I.比较疾病进展时成对的基线肿瘤活检与在成对的基线肿瘤活检之间的结果。

ii。评估基线（治疗前）肿瘤组织突变或基因表达谱以相关治疗反应。

iii。通过分析治疗前和治疗后的活检以进行基因表达和蛋白质组学变化来评估内在和适应性抗性机制。

iv。确定基线时循环肿瘤DNA（CTDNA）突变谱，以及与基线相比，在第2天（C2D1）周期和疾病进展时，突变谱和变异等位基因频率（VAFS）与基线相比与治疗反应相关。

V.评估可预测治疗反应的循环生物标志物。 vi。评估血浆和血清蛋白质组学和代谢组学预测治疗反应。

轮廓：这是Copanlisib和eribulin的I期剂量降低研究，然后进行了II期研究。

第一阶段：患者在60分钟内静脉内接受Copanlisib（IV），在第1和15天或第1天和8的时间内2-5分钟内eribulin IV接受了Copanlisib。

第二阶段。患者被随机分为2组中的1。

I组：患者在第1天和第8天接受2-5分钟的eribulin IV接受。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次周期。

II组：患者在第1天和第8天内在60分钟内接受Copanlisib IV，在第1和第8天或第1天和15天的2-5分钟内接受了2-5分钟。 。

完成研究治疗后，每3个月每3年随访患者。

• 解剖III期乳腺癌AJCC V8
• 解剖IIIA期乳腺癌AJCC V8
• 解剖学期IIIB乳腺癌AJCC V8
• 解剖学期IIIC乳腺癌AJCC V8
• 解剖IV期乳腺癌AJCC V8
• 转移性乳腺癌
• 预后III期乳腺癌AJCC V8
• 预后的IIIA期乳腺癌AJCC V8
• 预后IIIB乳腺癌AJCC V8
• 预后的IIIC乳腺癌AJCC V8
• 预后IV期乳腺癌AJCC V8
• 三阴性乳腺癌
• 无法切除的乳腺癌

• 药物：Copanlisib盐酸盐
  给定iv
  其他名称：

  • 5-吡啶二甲苯酰胺，2-氨基-N-（2,3-二氢-7-甲氧基-8-（3-（3-（4-苯基烯基）丙氧基）Imidazo（1,2-C）喹唑啉-5-yl） - ，盐酸盐（1：2）
  • Aliqopa
  • 湾80-6946二氢氯化物
  • Bay-80-6946二氢氯化物
  • Copanlisib二氢氯化物
• 药物：eribulin麦甲酸酯
  给定iv
  其他名称：

  • B1939梅赛酸盐
  • E7389
  • ER-086526
  • 哈拉文
  • halichondrin b类似物

• 实验：I期（Eribulin，Copanlisib）
  患者在60分钟内接受Copanlisib IV，在第1和15天或第1天和8的2-5分钟内接受eribulin IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21或28天重复一次周期。
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib盐酸盐
  • 药物：eribulin麦甲酸酯
• 主动比较器：第二阶段，I组（eribulin）
  患者在第1天和第8天内在2-5分钟内接受eribulin IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21天重复一次周期。
  干预：药物：eribulin麦西酸酯
• 实验：第二阶段，II组（Eribulin，Copanlisib）
  患者在第1天和第8天内在60分钟内接受Copanlisib IV，在第1和第8天或第1和15天的2-5分钟内接受了2-5分钟的Eribulin IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21或28天重复一次周期。
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib盐酸盐
  • 药物：eribulin麦甲酸酯

纳入标准：

• 患者必须具有雌激素受体（ER）阴性（小于10％），孕酮受体（PR）阴性（小于10％）的乳房转移性或不可切除
• 除非禁忌
• 患者必须在至少五个以前的化学疗法方案中进行至少超过五个以上的化学疗法，包括新辅助，辅助和转移性环境
• 所有患者都必须同意提供档案肿瘤材料（在入学前立即最新的档案肿瘤组织非常优选）进行研究，并且如果存在易于治治病变（由治疗医师来判断），则必须同意在治疗前进行研究肿瘤活检。对于仅有骨骼疾病的患者，或者对于基线研究活检，档案肿瘤材料的可用性（2 x 4-5微米截面未染色的幻灯片，再加上15-20 x 10微米截面未染色的幻灯片或富含肿瘤的块）的患者）PTEN和PIK3CA分析需要以前的乳腺癌诊断或治疗
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <1（Karnofsky> = 70％）
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 血红蛋白> = 8.0 g/dl
• 总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）（吉尔伯特综合症患者的机构ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酰胺 - 环氧乙酰乙酰氨基激酶[SGOT]） /丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸糖[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 脂肪酶= <1.5 x ULN
• 肌酐<1.5 mg/dl和肾小球过滤率（GFR）> = 60 ml/min/min/1.73 m^2
• 部分凝血石时间（PTT）= <1.5 x ULN
• 国际标准化比率（INR）= <1.5 x ULN
• 患有已知I型或II型糖尿病病史的患者必须在至少2个单独的场合中的禁食葡萄糖水平<120 mg/dl，或者在注册前14天内进行筛查时糖基化的血红蛋白测量（HBA1C）<8.5％
• 如果他们的药物剂量和INR/PTT稳定，则允许接受华法林或肝素等特工治疗的患者参加
• 可以根据标准实践来管理预防性抗遗传学。只要在基线心电图（ECG）<480 msec上校正后的QT（QTC）间隔，允许常规使用标准抗抑制剂，包括5-HT3阻滞剂，例如Granisetron，Ondansetron或等效药物。不允许使用皮质类固醇作为抗精神病药
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内接受无法检测到的病毒载荷的患者，只要他们处于稳定的抗逆转录病毒疗法（ART）方案，没有该协议的抗逆转录病毒疗法（ART）。 （例如药物相互作用）
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 如果中枢神经系统（CNS）指导的治疗后进行随访的脑成像，则有资格使用治疗的脑转移。对于有治疗脑转移病史的患者，将在研究入学后6周内进行脑部扫描。在研究的第2阶段部分的研究入学期间，如果在所有有已知脑转移病史的患者中均临床指示，将每12周或更早进行大脑MRI
• 对于研究的第1阶段部分：如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在不可能在第一个周期中需要立即进行CNS特定治疗，则有资格治疗。这是研究的第二阶段部分不允许的
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高。患有已知心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭病史的患者（左心室射血分数[LVEF] <50％）必须记录LVEF> = 50％在研究入学后的12个月内
• 患者必须有档案组织可供研究
• PIK3CA和PTEN的已知突变状态来自档案肿瘤组织分析
• Copanlisib对发展中胎儿的影响尚不清楚。由于这个原因和孕产妇毒性，在非临床研究中观察到了发育毒性和致畸作用，PI3K抑制剂以及该试验中使用的其他治疗剂是已知的致病性的，因此具有儿童的妇女必须同意使用足够的避孕违反避孕药。 （荷尔蒙或障碍方法的节育方法；禁欲）在研究进入和研究期间，以及最后一次剂量研究药物后的1个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或参加此方案的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及完成研究治疗后3.5个月之前使用足够的避孕
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格

排除标准：

• 在3周内接受化疗或放疗的患者
• 先前接受了硝基菌或丝裂霉素C治疗的患者
• 先前接受过eribulin治疗的患者
• 先前接受过PI3K/MTOR/AKT途径抑制剂治疗的患者
• 临床上具有重要意义的心电图异常，包括较长的校正QT（QTC）间隔> 480毫秒或扭转扭矩的危险因素（TDP）（IE心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，低钾血症，高血压，低血压血症，心动过低，脑力心理，脑力失调，长期QT综合征的家庭历史）
• 患有2级或更高级神经病的患者
• 治疗开始前14天内的髓样生长因子
• 治疗开始前7天内输血
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发
• 接受任何其他研究代理的患者
• 学习期间不允许免疫抑制治疗
• 来自档案肿瘤组织分析的已知肿瘤AKT突变
• 归因于与Copanlisib相似的化学或生物学成分的化合物，PI3K抑制剂或研究中使用的其他药物的过敏反应史

• Copanlisib主要由CYP3A4代谢。因此，伴随使用强烈的CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，Itraconazole，Clarithromycin，Ritonavir，Ritonavir，Indinavir，Nelfinavir和Saquinavir和Saquinavir）和强大的诱导剂，以及CYP3A4的强诱导者允许从入学前14天到研究结束。在Copanlisib治疗时禁止的其他药物：

  • 草药/制剂（维生素除外）
  • 除β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗
• 在研究时，每日剂量高于15 mg泼尼松或同等的每日剂量治疗。必须在计算机断层扫描/磁共振成像（CT/MRI）筛选之前至少7天停止或还原至允许的剂量。如果患者接受慢性皮质类固醇治疗，则在筛查前应将皮质类固醇降低至最大允许剂量。患者可能使用局部或吸入的皮质类固醇。短期（长达7天）的全身性皮质类固醇高于15 mg泼尼松龙或等效的急性疾病治疗（例如，治疗非感染性肺炎）。不允许使用皮质类固醇作为抗精神病药
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 非愈合伤口，溃疡或骨折的患者
• 患有活跃，临床严重感染> 2级的患者（不良事件的常见术语标准5.0 [CTCAEV5.0]）（病毒，细菌或真菌感染）
• 已知的肺炎藻（Jiroveci）肺炎（PJP）感染的史
• 在研究药物开始之前的3个月内，患有动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件的患者，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞
• 同时诊断嗜铬细胞瘤，这是由于高血压的风险
• 尽管医疗管理最佳（根据研究者的意见），但不受控制的高血压（定义为血压> = 150/90 mm/hg）
• 在随机尿液样品上，由尿蛋白/肌酐比> 3.5估计的蛋白尿
• 患有或当前自身免疫性病史的患者
• 先天性QT延长的患者
• 该患者具有以下任何疾病的个人病史：心血管病因的晕厥，病理起源的心室心律不齐（包括但不限于心室心动过速和心室纤维化）或心脏骤停
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为Copanlisib是PI3K抑制剂剂，而Eribulin是一种抗细胞蛋白剂，具有致病性或流脂型作用的潜力。因为在母亲接受Copanlisib和Copanlisib和Eribulin治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Copanlisib和/或Eribulin治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理

• 最大耐受剂量（MTD）（I阶段）[时间范围：最多28天]
  最大耐受剂量（MTD）被定义为最高剂量水平，在观察窗口期间，6例患者中最多有1例限制剂量限制毒性（DLT）。
• 推荐的2阶段剂量（RP2D）（I期）[时间范围：最多28天]
  推荐的2期剂量是最大耐受剂量，在观察窗口期间，6例患者中最多有1例剂量限制毒性。
• 无进展生存期（PFS）（II阶段）[时间范围：从治疗日期开始的进展或死亡日期，在完成研究治疗后最多评估了3年
  未经历过进展或死亡的患者将在最后随访中进行审查。 PFS将使用Kaplan-Meier产品限制估计器进行估计。

• 客观响应率（ORR）（I阶段）[时间范围：最多3年]
  客观反应率（ORR）定义为具有完全反应的患者的比例，通过实体瘤（RECIST）v1.1的反应评估标准进行部分反应。
• 临床福利率（CBR）（I阶段）[时间范围：最多3年]
  CBR定义为基于档案肿瘤组织下一代测序的每个手臂，总人群以及PTEN/PIK3CA突变状态的毒性患者的比例。
• PFS（I阶段）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以先到3年的评估，以最高为准]
  从治疗日期开始定义PFS的开始或死亡的日期。未经历过进展或死亡的患者将在最后随访中进行审查。
• ORR（II阶段）[时间范围：最多3年]
  通过治疗部门在总体中测量；通过在三重阴性乳腺癌（TNBC）患者中具有PIK3CA/ PTEN突变或通过免疫组织化学（IHC）在基线（治疗前）活检中表达PTEN表达的患者的治疗组；通过在基线（治疗前）活检时循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA），通过在PIK3CA/ PTEN中具有突变的TNBC患者的治疗组。
• CBR（II阶段）[时间范围：最多3年]
  通过治疗组在总体人群中测量的TNBC患者PIK3CA/ PTEN的突变或基线（治疗前）活检IHC表达的PTEN表达丧失，通过TNBC患者的PIK3CA/ PTEN突变患者的治疗组。基线（治疗前）活检和潜在变化随着时间的流逝。
• PFS（II阶段）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以最高为准，最多3年。
  通过治疗臂在TNBC患者中测量PIK3CA/ PTEN中具有突变的患者，或者通过基线（预处理）活检IHC表达PTEN表达和PTEN表达，而通过TNBC患者的TNBC患者的PIK3CA/ PTEN患者的CTDNA突变（Pre-Pre-PER-治疗）活检和潜在的变化会随着时间的推移。 PFS将使用Kaplan-Meier产品限制估计器进行估计。
• PI3K途径和有丝分裂停滞的目标抑制[时间范围：长达3年]
  使用磷酸化和磷酸化的H3与单独使用cocanlisib与eribulin进行磷酸化和磷酸化H3。

• 肿瘤组织突变或基因表达谱[时间范围：最多3年]
  将与治疗反应相关
• 固有和适应性抗性机制[时间范围：基线长达3年]
  将分析治疗前和治疗后活检，以进行基因表达和蛋白质组学变化。
• ctDNA突变曲线和突变谱和变异等位基因频率的变化（VAFS）[时间范围：基线，第2天（C2D2）和疾病进展时]
  与基线相比，将确定基线时CTDNA突变谱以及C2D1和疾病进展的突变谱和VAF的变化，与治疗反应相关。
• 循环生物标志物可预测治疗反应[时间范围：最多3年]
• 血浆和血清蛋白质组学和代谢组学预测治疗反应[时间范围：最多3年]
• PTEN IHC结果[时间范围：最多3年]
  与基线相比，将比较疾病进展的PTEN IHC结果。

主要目标：

I.确定安全性盐酸（Copanlisib）的安全性，毒性概况，剂量限制毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段2剂量（RP2D）与eribulin麦基酸盐（eribulin）结合使用的二甲列米利（Copanlisib）癌症（TNBC）。 （I阶段）II。比较在接受先前紫杉烷和蒽环类药物治疗的转移性TNBC患者中，eribulin和eribulin和copanlisib臂之间的无进展生存期（PFS）。 （第二阶段）

次要目标：

I.确定组合的客观响应率（ORR）和临床益处率（CBR）。 （I阶段）II。观察和记录抗肿瘤活性。 （I阶段）III。为了比较ORR，CBR（完全反应[CR]+部分反应[PR]+稳定疾病[SD]> = 24周）和eribulin和Eribulin和Copanlisib Arms的安全性。 （II阶段）IV。为了比较在基线肿瘤活检中，在PIK3CA/ PTEN中携带突变的肿瘤患者的ORR，CBR，Eribulin和Eribulin和Copanlisib Arms的ORR，以及在PIK3CA/ PTEN中具有突变的肿瘤患者的ORR。 （II阶段）V。比较缺乏PIK3CA/ PTEN途径改变的肿瘤患者的ORR，CBR，Eribulin和Eribulin和Copanlisib Arms的ORR，PFS。 （第二阶段）VI。为了比较IHC在治疗前转移性部位（转移性部位可用组织的患者）的肿瘤患者中，在具有IHC表达PTEN表达损失的肿瘤患者的患者中，Eribulin和Eribulin和Copanlisib臂的ORR，CBR，PFS，PFS。 （II阶段）VII。为了比较配对的档案原发性肿瘤与基线肿瘤活检之间的PTEN IHC结果。 （第二阶段）VIII。通过测量治疗诱导的磷酸化（磷酸）-AKT（T308）（T308），磷酸化AKT（S473）（S473），磷酸氢H3的磷酸化变化和抑制凋亡（裂解后caspase 3）的磷酸化（T308），磷酸化酶-AKT（S473）（裂解caspase 3），通过测量治疗诱导的磷酸化（磷酸）-AKT（T308）（裂解caspase 3）诱导的变化来评估靶向抑制，以评估靶向抑制（C2D1-2）与基线。 （第二阶段）IX。为了比较在基线时循环肿瘤衍生的脱氧核糖核酸（CTDNA）的肿瘤患者中，在PIK3CA/PTEN中携带突变的ORR，eribulin和eribulin和copanlisib臂的ORR，CBR，PFS，并进行比较。 （第二阶段）

探索性目标：

I.比较疾病进展时成对的基线肿瘤活检与在成对的基线肿瘤活检之间的结果。

ii。评估基线（治疗前）肿瘤组织突变或基因表达谱以相关治疗反应。

iii。通过分析治疗前和治疗后的活检以进行基因表达和蛋白质组学变化来评估内在和适应性抗性机制。

iv。确定基线时循环肿瘤DNA（CTDNA）突变谱，以及与基线相比，在第2天（C2D1）周期和疾病进展时，突变谱和变异等位基因频率（VAFS）与基线相比与治疗反应相关。

V.评估可预测治疗反应的循环生物标志物。 vi。评估血浆和血清蛋白质组学和代谢组学预测治疗反应。

轮廓：这是Copanlisib和eribulin的I期剂量降低研究，然后进行了II期研究。

第一阶段：患者在60分钟内静脉内接受Copanlisib（IV），在第1和15天或第1天和8的时间内2-5分钟内eribulin IV接受了Copanlisib。

第二阶段。患者被随机分为2组中的1。

I组：患者在第1天和第8天接受2-5分钟的eribulin IV接受。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次周期。

II组：患者在第1天和第8天内在60分钟内接受Copanlisib IV，在第1和第8天或第1天和15天的2-5分钟内接受了2-5分钟。 。

完成研究治疗后，每3个月每3年随访患者。

• 解剖III期乳腺癌AJCC V8
• 解剖IIIA期乳腺癌AJCC V8
• 解剖学期IIIB乳腺癌AJCC V8
• 解剖学期IIIC乳腺癌AJCC V8
• 解剖IV期乳腺癌AJCC V8
• 转移性乳腺癌
• 预后III期乳腺癌AJCC V8
• 预后的IIIA期乳腺癌AJCC V8
• 预后IIIB乳腺癌AJCC V8
• 预后的IIIC乳腺癌AJCC V8
• 预后IV期乳腺癌AJCC V8
• 三阴性乳腺癌
• 无法切除的乳腺癌

• 药物：Copanlisib盐酸盐
  给定iv
  其他名称：

  • 5-吡啶二甲苯酰胺，2-氨基-N-（2,3-二氢-7-甲氧基-8-（3-（3-（4-苯基烯基）丙氧基）Imidazo（1,2-C）喹唑啉-5-yl） - ，盐酸盐（1：2）
  • Aliqopa
  • 湾80-6946二氢氯化物
  • Bay-80-6946二氢氯化物
  • Copanlisib二氢氯化物
• 药物：eribulin麦甲酸酯
  给定iv
  其他名称：

  • B1939梅赛酸盐
  • E7389
  • ER-086526
  • 哈拉文
  • halichondrin b类似物

• 实验：I期（Eribulin，Copanlisib）
  患者在60分钟内接受Copanlisib IV，在第1和15天或第1天和8的2-5分钟内接受eribulin IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21或28天重复一次周期。
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib盐酸盐
  • 药物：eribulin麦甲酸酯
• 主动比较器：第二阶段，I组（eribulin）
  患者在第1天和第8天内在2-5分钟内接受eribulin IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21天重复一次周期。
  干预：药物：eribulin麦西酸酯
• 实验：第二阶段，II组（Eribulin，Copanlisib）
  患者在第1天和第8天内在60分钟内接受Copanlisib IV，在第1和第8天或第1和15天的2-5分钟内接受了2-5分钟的Eribulin IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每21或28天重复一次周期。
  干预措施：

  • 药物：Copanlisib盐酸盐
  • 药物：eribulin麦甲酸酯

纳入标准：

• 患者必须具有雌激素受体（ER）阴性（小于10％），孕酮受体（PR）阴性（小于10％）的乳房转移性或不可切除
• 除非禁忌
• 患者必须在至少五个以前的化学疗法方案中进行至少超过五个以上的化学疗法，包括新辅助，辅助和转移性环境
• 所有患者都必须同意提供档案肿瘤材料（在入学前立即最新的档案肿瘤组织非常优选）进行研究，并且如果存在易于治治病变（由治疗医师来判断），则必须同意在治疗前进行研究肿瘤活检。对于仅有骨骼疾病的患者，或者对于基线研究活检，档案肿瘤材料的可用性（2 x 4-5微米截面未染色的幻灯片，再加上15-20 x 10微米截面未染色的幻灯片或富含肿瘤的块）的患者）PTEN和PIK3CA分析需要以前的乳腺癌诊断或治疗
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <1（Karnofsky> = 70％）
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 血红蛋白> = 8.0 g/dl
• 总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）（吉尔伯特综合症患者的机构ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酰胺 - 环氧乙酰乙酰氨基激酶[SGOT]） /丙氨酸氨基转移酶（Alt）（Alt）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸糖[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 脂肪酶= <1.5 x ULN
• 肌酐<1.5 mg/dl和肾小球过滤率（GFR）> = 60 ml/min/min/1.73 m^2
• 部分凝血石时间（PTT）= <1.5 x ULN
• 国际标准化比率（INR）= <1.5 x ULN
• 患有已知I型或II型糖尿病病史的患者必须在至少2个单独的场合中的禁食葡萄糖水平<120 mg/dl，或者在注册前14天内进行筛查时糖基化的血红蛋白测量（HBA1C）<8.5％
• 如果他们的药物剂量和INR/PTT稳定，则允许接受华法林或肝素等特工治疗的患者参加
• 可以根据标准实践来管理预防性抗遗传学。只要在基线心电图（ECG）<480 msec上校正后的QT（QTC）间隔，允许常规使用标准抗抑制剂，包括5-HT3阻滞剂，例如Granisetron，Ondansetron或等效药物。不允许使用皮质类固醇作为抗精神病药
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内接受无法检测到的病毒载荷的患者，只要他们处于稳定的抗逆转录病毒疗法（ART）方案，没有该协议的抗逆转录病毒疗法（ART）。 （例如药物相互作用）
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 如果中枢神经系统（CNS）指导的治疗后进行随访的脑成像，则有资格使用治疗的脑转移。对于有治疗脑转移病史的患者，将在研究入学后6周内进行脑部扫描。在研究的第2阶段部分的研究入学期间，如果在所有有已知脑转移病史的患者中均临床指示，将每12周或更早进行大脑MRI
• 对于研究的第1阶段部分：如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在不可能在第一个周期中需要立即进行CNS特定治疗，则有资格治疗。这是研究的第二阶段部分不允许的
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高。患有已知心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭病史的患者（左心室射血分数[LVEF] <50％）必须记录LVEF> = 50％在研究入学后的12个月内
• 患者必须有档案组织可供研究
• PIK3CA和PTEN的已知突变状态来自档案肿瘤组织分析
• Copanlisib对发展中胎儿的影响尚不清楚。由于这个原因和孕产妇毒性，在非临床研究中观察到了发育毒性和致畸作用，PI3K抑制剂以及该试验中使用的其他治疗剂是已知的致病性的，因此具有儿童的妇女必须同意使用足够的避孕违反避孕药。 （荷尔蒙或障碍方法的节育方法；禁欲）在研究进入和研究期间，以及最后一次剂量研究药物后的1个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或参加此方案的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及完成研究治疗后3.5个月之前使用足够的避孕
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格

排除标准：

• 在3周内接受化疗或放疗的患者
• 先前接受了硝基菌或丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C治疗的患者
• 先前接受过eribulin治疗的患者
• 先前接受过PI3K/MTOR/AKT途径抑制剂治疗的患者
• 临床上具有重要意义的心电图异常，包括较长的校正QT（QTC）间隔> 480毫秒或扭转扭矩的危险因素（TDP）（IE心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，低钾血症，高血压，低血压血症，心动过低，脑力心理，脑力失调，长期QT综合征的家庭历史）
• 患有2级或更高级神经病的患者
• 治疗开始前14天内的髓样生长因子
• 治疗开始前7天内输血
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发
• 接受任何其他研究代理的患者
• 学习期间不允许免疫抑制治疗
• 来自档案肿瘤组织分析的已知肿瘤AKT突变
• 归因于与Copanlisib相似的化学或生物学成分的化合物，PI3K抑制剂或研究中使用的其他药物的过敏反应史

• Copanlisib主要由CYP3A4代谢。因此，伴随使用强烈的CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，Itraconazole，Clarithromycin，Ritonavir，Ritonavir，Indinavir，Nelfinavir和Saquinavir和Saquinavir）和强大的诱导剂，以及CYP3A4的强诱导者允许从入学前14天到研究结束。在Copanlisib治疗时禁止的其他药物：

  • 草药/制剂（维生素除外）
  • 除β受体阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗
• 在研究时，每日剂量高于15 mg泼尼松或同等的每日剂量治疗。必须在计算机断层扫描/磁共振成像（CT/MRI）筛选之前至少7天停止或还原至允许的剂量。如果患者接受慢性皮质类固醇治疗，则在筛查前应将皮质类固醇降低至最大允许剂量。患者可能使用局部或吸入的皮质类固醇。短期（长达7天）的全身性皮质类固醇高于15 mg泼尼松龙或等效的急性疾病治疗（例如，治疗非感染性肺炎）。不允许使用皮质类固醇作为抗精神病药
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 非愈合伤口，溃疡或骨折的患者
• 患有活跃，临床严重感染> 2级的患者（不良事件的常见术语标准5.0 [CTCAEV5.0]）（病毒，细菌或真菌感染）
• 已知的肺炎藻（Jiroveci）肺炎（PJP）感染的史
• 在研究药物开始之前的3个月内，患有动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件的患者，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞
• 同时诊断嗜铬细胞瘤，这是由于高血压的风险
• 尽管医疗管理最佳（根据研究者的意见），但不受控制的高血压（定义为血压> = 150/90 mm/hg）
• 在随机尿液样品上，由尿蛋白/肌酐比> 3.5估计的蛋白尿
• 患有或当前自身免疫性病史的患者
• 先天性QT延长的患者
• 该患者具有以下任何疾病的个人病史：心血管病因的晕厥，病理起源的心室心律不齐（包括但不限于心室心动过速' target='_blank'>心动过速和心室纤维化）或心脏骤停
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为Copanlisib是PI3K抑制剂剂，而Eribulin是一种抗细胞蛋白剂，具有致病性或流脂型作用的潜力。因为在母亲接受Copanlisib和Copanlisib和Eribulin治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Copanlisib和/或Eribulin治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他代理