• 临界状况或死亡[时间范围：28天]
  死亡的综合，机械通气的需求或沙发分数增加2点或更多点
• IL-6 [时间范围：14天院内，住院或死亡]
  循环IL-6的动力学

我们将在严重急性呼吸道综合征2（SARS-COV-2）感染及其相关的冠状病毒疾病2019（COVID-19）患者中评估低剂量的吡啶斯汀作为附加疗法的附加疗法。我们的假设是，与安慰剂相比，吡啶斯蒂格敏至少将减少10％的复合结果[死亡；机械通气；在第28天，在沙发分数中> 2点提示。我们还将在院内住宿的前14天内评估白介素（IL）-6动力学。

据估计，有25-33％的Covid-19患者被送入严重低氧血症的重症监护病房（ICU）。据报道，患有严重疾病的人的死亡率在38％至49％之间。到目前为止，还没有已知的药理治疗（或否则）策略可以降低这些患者的发病率和死亡率。 COVID-19中的死亡率似乎不一定是由感染的直接作用介导的，而是由宿主的炎症反应不成比例的。

吡ido碱是一种旧药物，它通过抑制乙酰胆碱 - 酯酶，降解乙酰胆碱（ACH）的酶促机制可导致ACH生物利用度增加。 ACH又与巨噬细胞和T细胞中的烟碱-Alpha7受体相连，从而导致这些免疫细胞过度活化减少。在实验性鼠败血症中，这种药物家族导致炎症和死亡率降低。严重的炎症条件缺乏人类证据。然而，我们小组和其他人的最新证据表明，吡ido虫对HIV患者具有免疫调节作用，导致CD4+ T细胞计数升高，免疫激活降低和炎症介质的降低。总而言之，这表明在病毒感染期间，Ach-酯酶抑制剂可能充当免疫调节剂，可能会降低严重患病的Covid-19患者中观察到的所谓的炎症性级联反应（所谓的“细胞因子风暴”）。

在拟议的剂量（60mg/d）下，轻微不良事件的速率小于5％，没有报道严重的不良反应。从这个角度来看，我们认为吡ido虫可以充当免疫调节剂，并降低COVID-19-STRICKEN患者的发病率和死亡率，并具有安全的药理特征的附加值。此外，作为一种古老的药物，将其重新定为新颖的迹象可能是一种比从头开始开发新颖的方法更简单，更有效的方法。

该研究将分为两个阶段，每个阶段都有不同的变量以评估：如下所述：

第一阶段的主要目的（概念验证）将是评估吡idig orine对白介素（IL）-6的血清水平的影响，作为严重炎症的指标，并在整个日子里的动力学病人住院。

在第一阶段，我们将在代表性样本中评估研究的安全性和可行性，并将以初步的方式探索干预效果的大小。将根据吡啶斯汀敏敏急性中毒（意外或自杀未遂）患者报告的不良反应评估安全性：

1. 腹痛/抽筋
2. 腹泻
3. 呕吐，恶心或两者兼而有之
4. 高血压
5. 尿失禁
6. 痴迷或肌肉无力
7. 模糊的视野

在第二阶段（仅在第一阶段的结果证明其合理性的情况下才能进行），要评估的主要结果是死亡率，侵入性或非侵入性机械通气的要求或沙发量表≥2的增加点。

评估了以下次要结果：在3、7和14天之间，研究进入和评估之间的沙发总分的变化；住院天数，重症监护室住院的天数以及侵入性或非侵入性机械通气的需求（如果适用，所需的天数）。

要衡量的变量是性别，住院年龄，COVID-19诊断日期，日期和沙发量表测量，住院日期，转移到重症监护病房的日期，机械通气的开始日期。离开重症监护室的日期和理由。

• 新冠肺炎
• SARS-CoV-2

• 药物：吡啶斯汀溴溴
  每天14天每天一次60mg平板电脑PO
  其他名称：

  • 梅斯汀
  • 吡啶斯汀类
• 药物：安慰剂
  每天一台平板电脑PO 14天
  其他名称：淀粉（制药等级）

• 主动比较器：吡啶斯汀类
  Pyridostigmine溴化片（每天60mg PO持续14天）
  干预：药物：吡ido骨溴化物
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂平板电脑（每天60mg PO持续14天）
  干预：药物：安慰剂

• Wu Z，McGoogan JM。 2019年冠状病毒病（COVID-19）暴发的特征和重要课程的特征：中国疾病控制与预防中心的72例314例报告的摘要。贾马。 2020年4月7日； 323（13）：1239-1242。 doi：10.1001/jama.2020.2648。
• Chavan SS，Tracey KJ。免疫学中的基本神经科学。 J免疫。 2017年5月1日； 198（9）：3389-3397。 doi：10.4049/jimmunol.1601613。审查。
• Koopman FA，Chavan SS，Miljko S，Grazio S，Sokolovic S，Schuurman PR，Mehta AD，Levine YA，Faltys M，Zitnik R，Tracey KJ，Tracey KJ，Tak pp。迷走神经刺激抑制细胞因子的产生，并减轻类风湿关节炎中疾病的严重程度。 Proc Natl Acad Sci US A. 2016年7月19日； 113（29）：8284-9。 doi：10.1073/pnas.1605635113。 Epub 2016年7月5日。
• Borovikova LV，Ivanova S，Zhang M，Yang H，Botchkina GI，Watkins LR，Wang H，Abumrad N，Eaton JW，Tracey KJ。迷走神经刺激减弱了全身性炎症对内毒素的反应。自然。 2000年5月25日； 405（6785）：458-62。
• Rosas-Ballina M，Valdés-Ferrer SI，Dancho ME，Ochani M，Katz D，Cheng KF，Olofsson PS，Chavan SS，Al-Al-abed Y，Tracey KJ，Pavlov VA。 Xanomeline通过神经信号介导的途径抑制过度促炎性细胞因子反应，并改善致命炎症中的生存率。大脑行为免疫。 2015年2月; 44：19-27。 doi：10.1016/j.bbi.2014.07.010。 Epub 2014年7月23日。
• Valdés-Ferrer Si，CrispínJC，BelaunzaránPF，Cantú-Brito CG，Sierra-Madero J，Alcocer-Varela J.乙酰胆碱 - 酯酶抑制剂吡啶酯pyridostigmine降低了受HIV感染患者的T细胞过度激活。艾滋病潮逆转录病毒。 2009年8月； 25（8）：749-55。 doi：10.1089/aid.2008.0257。
• Robinson-Papp J，Nmashie A，Pedowitz E，George MC，Sharma S，Murray J，Benn Ekt，Lawrence SA，Machac J，Heiba J，Heiba S，Kim-Schulze S，Navis A，Navis A，Roland BC，Morgello S.在与HIV相关的自主神经病中的小肠道细菌过度生长（SIBO）和血浆炎症生物标志物上。 J Neurovirol。 2019年8月； 25（4）：551-559。 doi：10.1007/s13365-019-00756-9。 Epub 2019 5月16日。
• Guan WJ，Ni Zy，Hu Y，Liang WH，OU CQ，He JX，Liu L，Shan H，Lei CL，Hui DSC，Du B，Li LJ，Zeng G，Zeng G，Yuen Ky，Chen RC，Tang CL，Tang CL，Wang T，Wang T ，Chen Py，Xiang J，Li Sy，Wang JL，Liang ZJ，Peng YX，Wei L，Liu Y，Hu YH，Peng P，Wang JM，Liu JY，Chen Z，Chen Z，Li G，Zheng Zheng ZJ，Zheng ZJ，Qiu SQ，Luo SQ，Luo SQ，Luo J，Ye CJ，Zhu SY，Zhong NS；中国医学治疗专家小组，19岁。 2019年冠状病毒病的临床特征。 N Engl J Med。 2020年4月30日； 382（18）：1708-1720。 doi：10.1056/nejmoa2002032。 EPUB 2020 2月28日。
• Yang X，Yu Y，Xu J，Shu H，Xia J，Liu H，Wu Y，Zhang L，Yu Z，Fang M，Yu T，Wang Y，Pan S，Zou X，Yuan S，Yuan S，Shang Y.临床课程中国武汉患有SARS-COV-2肺炎的重症患者的结局：一项以单一为中心的回顾性，观察性研究。柳叶刀呼吸医学。 2020年5月； 8（5）：475-481。 doi：10.1016/s2213-2600（20）30079-5。 EPUB 2020 2月24日。 2020年4月； 8（4）：E26。
• Fragoso-Saavedra S, Iruegas-Nunez DA, Quintero-Villegas A, García-González HB, Nuñez I, Carbajal-Morelos SL, Audelo-Cruz BM, Arias-Martínez S, Caro-Vega Y, Calva JJ, Luqueño-Martínez V ，González-Duarte A，Crabtree-RamírezB，CrispínJC，Sierra-Madero J，Belaunzarán-Zamudio PF，Valdés-Ferrer SI。平行组，多中心随机，双盲，安慰剂对照，第2/3阶段，临床试验，以测试低剂量下吡ido骨溴化物的功效：严重的Covid-19（Pisco）试验方案中的吡啶斯京胺。 BMC感染。 2020年10月16日； 20（1）：765。 doi：10.1186/s12879-020-05485-7。

纳入标准：

1. 成人患者（≥18岁）
2. 患者或指定法律代表签署了知情同意
3. SARS-COV-2 / COVID-19感染的确认实验室测试
4. 肺炎通过影像学研究证实
5. 同意根据协议的静脉血收集

6. 根据已发表的观察结果，需要住院和死亡率标准的增加，包括根据治疗医疗团队的以下严重程度标准的一个或多个：

   • A。呼吸困难
   • b。 CT肺浸润> 50％的肺场
   • C。部分压力动脉氧（PAO2）与受启性氧的比例（PAO2）<300 mmHg
   • d。脉搏血氧饱和度<90％的环境空气或基线血氧饱和度下降了3％，或者需要增加由于慢性缺氧而增加补充氧气，并且需要根据医学判断而需要补充氧气

并且，在住院时改变以下一个或多个实验室研究：

• 我。 d-dimer> 1 ug/ml
• ii。铁蛋白水平> 300 ng/ml
• iii。 C反应蛋白（CRP）> 3mg/L
• iv。乳酸脱氢酶（LDH）> 245 U/L
• v。淋巴细胞减少症<800个细胞/ul
• vi。肌酸激酶（CK）等级> 800 IU/L

排除标准：

1. 吡啶斯汀敏过敏
2. 如果女性，怀孕或母乳喂养

3. 在签署知情同意书并服用第一剂学习药物之前，符合以下重症疾病标准：

   1. 。需要机械通气
   2. 。出于任何原因进入ICU
   3. 。符合败血症或化粪池冲击的标准
4. 伴随的自身免疫性疾病
5. 已知的免疫缺陷（包括HIV感染）
6. 在签署知情同意并服用第一次剂量的研究药物之前，需要机械通气
7. 无法口头 /肠道管理
8. 除非治疗医疗团队建议作为SARS-COV-2感染的治疗方法的一部分，否则在前28天内使用免疫抑制剂或免疫调节剂，包括化学疗法和类固醇
9. 在前28天内参加介入的临床试验（但是，允许参与观察试验或没有治疗干预的试验）

• 临界状况或死亡[时间范围：28天]
  死亡的综合，机械通气的需求或沙发分数增加2点或更多点
• IL-6 [时间范围：14天院内，住院或死亡]
  循环IL-6的动力学

我们将在严重急性呼吸道综合征2（SARS-COV-2）感染及其相关的冠状病毒疾病2019（COVID-19）患者中评估低剂量的吡啶斯汀作为附加疗法的附加疗法。我们的假设是，与安慰剂相比，吡啶斯蒂格敏至少将减少10％的复合结果[死亡；机械通气；在第28天，在沙发分数中> 2点提示。我们还将在院内住宿的前14天内评估白介素（IL）-6动力学。

据估计，有25-33％的Covid-19患者被送入严重低氧血症的重症监护病房（ICU）。据报道，患有严重疾病的人的死亡率在38％至49％之间。到目前为止，还没有已知的药理治疗（或否则）策略可以降低这些患者的发病率和死亡率。 COVID-19中的死亡率似乎不一定是由感染的直接作用介导的，而是由宿主的炎症反应不成比例的。

吡ido碱是一种旧药物，它通过抑制乙酰胆碱 - 酯酶，降解乙酰胆碱（ACH）的酶促机制可导致ACH生物利用度增加。 ACH又与巨噬细胞和T细胞中的烟碱-Alpha7受体相连，从而导致这些免疫细胞过度活化减少。在实验性鼠败血症中，这种药物家族导致炎症和死亡率降低。严重的炎症条件缺乏人类证据。然而，我们小组和其他人的最新证据表明，吡ido虫对HIV患者具有免疫调节作用，导致CD4+ T细胞计数升高，免疫激活降低和炎症介质的降低。总而言之，这表明在病毒感染期间，Ach-酯酶抑制剂可能充当免疫调节剂，可能会降低严重患病的Covid-19患者中观察到的所谓的炎症性级联反应（所谓的“细胞因子风暴”）。

在拟议的剂量（60mg/d）下，轻微不良事件的速率小于5％，没有报道严重的不良反应。从这个角度来看，我们认为吡ido虫可以充当免疫调节剂，并降低COVID-19-STRICKEN患者的发病率和死亡率，并具有安全的药理特征的附加值。此外，作为一种古老的药物，将其重新定为新颖的迹象可能是一种比从头开始开发新颖的方法更简单，更有效的方法。

该研究将分为两个阶段，每个阶段都有不同的变量以评估：如下所述：

第一阶段的主要目的（概念验证）将是评估吡idig orine对白介素（IL）-6的血清水平的影响，作为严重炎症的指标，并在整个日子里的动力学病人住院。

在第一阶段，我们将在代表性样本中评估研究的安全性和可行性，并将以初步的方式探索干预效果的大小。将根据吡啶斯汀敏敏急性中毒（意外或自杀未遂）患者报告的不良反应评估安全性：

1. 腹痛/抽筋
2. 腹泻
3. 呕吐，恶心或两者兼而有之
4. 高血压
5. 尿失禁
6. 痴迷或肌肉无力
7. 模糊的视野

在第二阶段（仅在第一阶段的结果证明其合理性的情况下才能进行），要评估的主要结果是死亡率，侵入性或非侵入性机械通气的要求或沙发量表≥2的增加点。

评估了以下次要结果：在3、7和14天之间，研究进入和评估之间的沙发总分的变化；住院天数，重症监护室住院的天数以及侵入性或非侵入性机械通气的需求（如果适用，所需的天数）。

要衡量的变量是性别，住院年龄，COVID-19诊断日期，日期和沙发量表测量，住院日期，转移到重症监护病房的日期，机械通气的开始日期。离开重症监护室的日期和理由。

• 新冠肺炎
• SARS-CoV-2

• 药物：吡啶斯汀溴溴
  每天14天每天一次60mg平板电脑PO
  其他名称：

  • 梅斯汀
  • 吡啶斯汀类
• 药物：安慰剂
  每天一台平板电脑PO 14天
  其他名称：淀粉（制药等级）

• 主动比较器：吡啶斯汀类
  Pyridostigmine溴化片（每天60mg PO持续14天）
  干预：药物：吡ido骨溴化物
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂平板电脑（每天60mg PO持续14天）
  干预：药物：安慰剂

• Wu Z，McGoogan JM。 2019年冠状病毒病（COVID-19）暴发的特征和重要课程的特征：中国疾病控制与预防中心的72例314例报告的摘要。贾马。 2020年4月7日； 323（13）：1239-1242。 doi：10.1001/jama.2020.2648。
• Chavan SS，Tracey KJ。免疫学中的基本神经科学。 J免疫。 2017年5月1日； 198（9）：3389-3397。 doi：10.4049/jimmunol.1601613。审查。
• Koopman FA，Chavan SS，Miljko S，Grazio S，Sokolovic S，Schuurman PR，Mehta AD，Levine YA，Faltys M，Zitnik R，Tracey KJ，Tracey KJ，Tak pp。迷走神经刺激抑制细胞因子的产生，并减轻类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎中疾病的严重程度。 Proc Natl Acad Sci US A. 2016年7月19日； 113（29）：8284-9。 doi：10.1073/pnas.1605635113。 Epub 2016年7月5日。
• Borovikova LV，Ivanova S，Zhang M，Yang H，Botchkina GI，Watkins LR，Wang H，Abumrad N，Eaton JW，Tracey KJ。迷走神经刺激减弱了全身性炎症对内毒素的反应。自然。 2000年5月25日； 405（6785）：458-62。
• Rosas-Ballina M，Valdés-Ferrer SI，Dancho ME，Ochani M，Katz D，Cheng KF，Olofsson PS，Chavan SS，Al-Al-abed Y，Tracey KJ，Pavlov VA。 Xanomeline通过神经信号介导的途径抑制过度促炎性细胞因子反应，并改善致命炎症中的生存率。大脑行为免疫。 2015年2月; 44：19-27。 doi：10.1016/j.bbi.2014.07.010。 Epub 2014年7月23日。
• Valdés-Ferrer Si，CrispínJC，BelaunzaránPF，Cantú-Brito CG，Sierra-Madero J，Alcocer-Varela J.乙酰胆碱 - 酯酶抑制剂吡啶酯pyridostigmine降低了受HIV感染患者的T细胞过度激活。艾滋病潮逆转录病毒。 2009年8月； 25（8）：749-55。 doi：10.1089/aid.2008.0257。
• Robinson-Papp J，Nmashie A，Pedowitz E，George MC，Sharma S，Murray J，Benn Ekt，Lawrence SA，Machac J，Heiba J，Heiba S，Kim-Schulze S，Navis A，Navis A，Roland BC，Morgello S.在与HIV相关的自主神经病中的小肠道细菌过度生长（SIBO）和血浆炎症生物标志物上。 J Neurovirol。 2019年8月； 25（4）：551-559。 doi：10.1007/s13365-019-00756-9。 Epub 2019 5月16日。
• Guan WJ，Ni Zy，Hu Y，Liang WH，OU CQ，He JX，Liu L，Shan H，Lei CL，Hui DSC，Du B，Li LJ，Zeng G，Zeng G，Yuen Ky，Chen RC，Tang CL，Tang CL，Wang T，Wang T ，Chen Py，Xiang J，Li Sy，Wang JL，Liang ZJ，Peng YX，Wei L，Liu Y，Hu YH，Peng P，Wang JM，Liu JY，Chen Z，Chen Z，Li G，Zheng Zheng ZJ，Zheng ZJ，Qiu SQ，Luo SQ，Luo SQ，Luo J，Ye CJ，Zhu SY，Zhong NS；中国医学治疗专家小组，19岁。 2019年冠状病毒病的临床特征。 N Engl J Med。 2020年4月30日； 382（18）：1708-1720。 doi：10.1056/nejmoa2002032。 EPUB 2020 2月28日。
• Yang X，Yu Y，Xu J，Shu H，Xia J，Liu H，Wu Y，Zhang L，Yu Z，Fang M，Yu T，Wang Y，Pan S，Zou X，Yuan S，Yuan S，Shang Y.临床课程中国武汉患有SARS-COV-2肺炎的重症患者的结局：一项以单一为中心的回顾性，观察性研究。柳叶刀呼吸医学。 2020年5月； 8（5）：475-481。 doi：10.1016/s2213-2600（20）30079-5。 EPUB 2020 2月24日。 2020年4月； 8（4）：E26。
• Fragoso-Saavedra S, Iruegas-Nunez DA, Quintero-Villegas A, García-González HB, Nuñez I, Carbajal-Morelos SL, Audelo-Cruz BM, Arias-Martínez S, Caro-Vega Y, Calva JJ, Luqueño-Martínez V ，González-Duarte A，Crabtree-RamírezB，CrispínJC，Sierra-Madero J，Belaunzarán-Zamudio PF，Valdés-Ferrer SI。平行组，多中心随机，双盲，安慰剂对照，第2/3阶段，临床试验，以测试低剂量下吡ido骨溴化物的功效：严重的Covid-19（Pisco）试验方案中的吡啶斯京胺。 BMC感染。 2020年10月16日； 20（1）：765。 doi：10.1186/s12879-020-05485-7。

纳入标准：

1. 成人患者（≥18岁）
2. 患者或指定法律代表签署了知情同意
3. SARS-COV-2 / COVID-19感染的确认实验室测试
4. 肺炎通过影像学研究证实
5. 同意根据协议的静脉血收集

6. 根据已发表的观察结果，需要住院和死亡率标准的增加，包括根据治疗医疗团队的以下严重程度标准的一个或多个：

   • A。呼吸困难
   • b。 CT肺浸润> 50％的肺场
   • C。部分压力动脉氧（PAO2）与受启性氧的比例（PAO2）<300 mmHg
   • d。脉搏血氧饱和度<90％的环境空气或基线血氧饱和度下降了3％，或者需要增加由于慢性缺氧而增加补充氧气，并且需要根据医学判断而需要补充氧气

并且，在住院时改变以下一个或多个实验室研究：

• 我。 d-dimer> 1 ug/ml
• ii。铁蛋白水平> 300 ng/ml
• iii。 C反应蛋白（CRP）> 3mg/L
• iv。乳酸脱氢酶（LDH）> 245 U/L
• v。淋巴细胞减少症<800个细胞/ul
• vi。肌酸激酶（CK）等级> 800 IU/L

排除标准：

1. 吡啶斯汀敏过敏
2. 如果女性，怀孕或母乳喂养

3. 在签署知情同意书并服用第一剂学习药物之前，符合以下重症疾病标准：

   1. 。需要机械通气
   2. 。出于任何原因进入ICU
   3. 。符合败血症或化粪池冲击的标准
4. 伴随的自身免疫性疾病
5. 已知的免疫缺陷（包括HIV感染）
6. 在签署知情同意并服用第一次剂量的研究药物之前，需要机械通气
7. 无法口头 /肠道管理
8. 除非治疗医疗团队建议作为SARS-COV-2感染的治疗方法的一部分，否则在前28天内使用免疫抑制剂或免疫调节剂，包括化学疗法和类固醇
9. 在前28天内参加介入的临床试验（但是，允许参与观察试验或没有治疗干预的试验）