• 避免需要机械通气的患者的比例[时间范围：14天]
  在第14天没有机械通气的患者中没有机械通气的患者的综合百分比，而不是在基线时不需要机械通气的患者中没有机械通气的途径。
• ICU LOS [时间范围：28天]
  重症监护室的住宿时间
• 死亡率28 [时间范围：28天]
  第28天死亡的患者比例
• 死亡率90 [时间范围：90天]
  在第90天死亡的患者比例

试验设计：前瞻性，多中心，随机，务实，双盲试验

方法：

参与者：在接受重症监护病房的24小时内，成人（> 18岁），无论是机械通气是否经过验证的或怀疑的Covid-19感染。排除标准：≥1周的高温疾病症状，治疗限制或垂死患者，任何研究治疗的过敏或不耐受，包括。长QT综合征，在过去30天内参加了另一项基于结果的介入试验，患者服用了氢氯喹以外的其他迹象表明，除了19岁，妊娠，妊娠。

干预措施：患者将以1：1：1的比例随机分配，以两剂口服800mg口服氢氯喹，其次是每天400毫克，以两剂为两剂和阿奇霉素500 mg口服以1剂量，一剂量为250 mg，一剂量为5天（ HC-A组）或氢氯喹 +安慰剂（HC组）或安慰剂 +安慰剂（C组）除了最佳的护理标准外，它们可能在试验期间进化，但在组之间不会有所不同。

目的：检验以下假设：早期组合治疗减慢疾病的进展并改善了机械通风的无生存。

结果：

主要结果：活着的患者的综合百分比，而不是在第14天没有机械通气的寿命末期。

次要结果：

在第14天没有机械通气的患者中没有机械通气的患者的综合百分比，而不是在基线时不需要机械通气的患者中没有机械通气的途径。

ICU-LOS D28和D 90死亡率（在医院）

第三（探索性）结果：

在研究入学的D7处病毒载荷（病毒RNA拷贝/ml的血液无），还活着的患者比例和D14鼻拭子的RTPCR阴性，FIO2需求的差异和第0和第7天之间的呼吸系统依从性。

随机分组：以1：1：1的比率和根据研究中心和患者年龄（截止年龄为70岁）盲目（掩盖）：患者，治疗临床医生，结果评估者和数据分析师将对研究治疗分配视而不见。无盲的研究药剂师或研究护士将准备研究产品。

引言背景和目标。 2020年初，新型冠状病毒病（Covid-19）开始从亚洲传播到欧洲，超越强迫谁宣布全球大流行。感染患者的中位数为20天。多达10％的Covid-19受感染患者患有严重的疾病形式，需要重症监护，其中一些人死亡。 SARS-COV2是封装的阳性链RNA病毒，该病毒使用2型肺细胞的ACE-2作为结合位点。已经假设（Gattinoni 2020 ICM社论），最初的低氧血症是由肺血管造成的原发性损伤引起的，导致过度换气，患者自我施加的肺损伤主要是在肺部增加压力和菌株的肺部。反过来，在疾病过程中的后期，ARDS以僵硬，潮湿和可招募的肺部的典型限制性模式发展。在上述情况下，没有对SARS-COV-2的循证病因治疗，并且需要进行随机控制的试验以寻找有效的治疗策略干预措施。

基本原理的解释：氯喹已用于疟疾治疗和化学预防，羟氯喹用于治疗类风湿关节炎，全身性红斑狼疮和卟啉。两种药物都具有针对SARS-COV，SARS-COV-2和其他冠状病毒的体外活性，羟氯喹具有相对较高的SARS-COV-2效力，该SARS-COV-2在体外容易暴露于氢氯喹。目前，临床试验正在进行测试SARS-COV-2中暴露前和暴露后预防的临床功效。在一项高度引用的法国非随机观察研究中，Gautret等人。 Al。，除了氢氯喹，这是社区获得性肺炎的初步经验疗法的一部分，但在由阿奇霉素共同治疗的患者中观察到了病毒运输的显着降低。阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，与细菌核糖体的50S亚基结合，从而抑制mRNA的翻译。宿主核糖体可以直接访问阳性的RNA病毒，实际上所有定义为阳性的基因都可以立即形成蛋白质，而阿奇霉素对这一过程的影响尚不清楚。目前尚无单独或与阿奇霉素联合使用氢氯喹的临床功效的数据，并且在明显的ARDS发展之前，任何影响病毒复制的治疗都可能有效。

鉴于此，研究人员设计了一项试验，其中检验了假设，即单独或与阿奇霉素结合盐水氯苯的早期施用可以防止因快速进行性渐进性的COVID-19感染而接受重症监护的患者的呼吸恶化。

方法试验设计：前瞻性，多中心，随机，务实的双盲试验参与者：参与者的资格标准：成人（> 18年）在入院接受重症监护病房的24小时内，具有证明或疑似的COVID-19。出于本研究的目的，重症监护室被定义为允许对重要功能和氧气施用的持续监测的设施。预计大多数患者将在入院24小时内已知RTPCR测试。尽管如此，如果不是这种情况（例如，由于实验室设施超载，缺乏供应），则可以根据对SARS-COV-2感染的强烈临床怀疑来随机将患者随机化。如果回想起来没有证实COVID-19，则撤回实验疗法，并从对主要和次要结果的“按方案”分析中撤回研究对象，但仍处于“意图对治疗”同类中，以进行安全分析。 。排除标准：≥1周的高温疾病症状，怀孕，治疗限制或垂死患者，任何研究治疗的过敏或不耐受，包括。长QT综合征，肌无力重症，过敏或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的已知缺乏，在过去30天内参与了另一项基于结果的介入试验，服用氢氯喹的患者以外的其他适应症。

设置和位置：中央研究站点是FNKV大学医院布拉格，附录中列出了参与中心的更新清单。

干预措施：护理标准。所有患者都将获得最佳的支持性护理，但不会进行监控，但没有协议。人们认识到，在研究中心之间，护理标准可能会大不相同，这就是为什么随机分层的原因。例如，在研究过程中，护理标准也可能会随时间变化，例如，如果出现新证据并改变了最先进的治疗建议。任何此类事件都将触发紧急指导委员会会议，并就进一步的行动做出决定。 REB和监管机构将立即通知做出的决定。

研究药物：所有研究药物均作为Zentiva，Ltd的一种礼物。根据患者分配给治疗部门的分配，无盲的研究药剂师将准备40毫升无菌水研究药物：

• 硫酸氢喹喹啉200mg
• 阿奇霉素二水合500mg
• 乳糖500mg（安慰剂）

请参阅产品特征的封闭规格。该药物将在鼻质注射器中施用到鼻胃管中（对于无法吞咽的患者），或者由有能力的患者从黑色杯子里喝醉。在这两种情况下，至少将使用50毫升水进行冲洗。治疗组分配如下：

研究组HC-A azithromycin氢氯喹HC乳糖氢喹C乳糖乳糖

每个研究患者都将得到：

• 第1天：患者在12小时的间隔内接受两剂400毫克的氢氯喹或安慰剂，而500 mg阿奇霉素或安慰剂在24小时内接受一次（首次使用氢氯喹或安慰剂）
• 第2-5天：患者在12小时内接受两剂200毫克的氢氯喹或安慰剂或安慰剂，24小时后250 mg 250 mg阿奇霉素或安慰剂（首次使用氢氯喹或安慰剂）

将IP给药调整为患者的吞咽能力和胃肠道功能：

在研究期间，将招募3组患者。那些有意识且能够吞咽的人将被黑杯中的学习药物吞咽。无法用鼻腔管吞咽的患者将通过在无菌水中重构的NG管给予IP，并根据局部NG药物指南冲洗。在无法吞咽但不耐受任何肠内摄入量的患者中，暂时省略了IP的给药（例如，令人震惊的患者）。一旦消除了防止IP给药的疾病，研究药物的恢复就会遵循第1天的指导。

结果：

主要结果：活着的患者的综合百分比，而不是在第14天没有机械通气的寿命末期。

次要结果：

在第14天没有机械通气的患者中没有机械通气的患者的综合百分比，而不是在基线时不需要机械通气的患者中没有机械通气的途径。

ICU-LOS D28和D 90死亡率

第三（探索性）结果：

D7处的病毒载荷（无病毒RNA拷贝/毫升血液），活着的患者比例和D14时鼻拭子的RTPCR阴性，FIO2比率的差异和第0天之间的呼吸系统依从性。

试验开始后对试验结果的变化，原因是：没有提示样本量计算：基于武汉和华盛顿的数据，那里有67％的患者在2周内死亡，一半的幸存者需要持久的机械通气，假定的发病率是对照组的主要结果（即在2周内活着并在呼吸机上脱离）为25％。这项研究使我们有80％的机会在p <0.017的一个或两个介入组中检测到主要结果增加到50％，每只手臂中有74例患者。为了弥补辍学和较低的随访，该计划是将240名受试者注入研究。计划在第120个受试者闻名的主要结果之后，计划进行临时分析。

随机化：将在3个块中进行，并分层为学习中心和年龄（以上或以下70年以下）。电子案例记录表（ECRF）将使用软件R中的随机序列脚本进行随机性，并生成药物代码。理由：患者的年龄是结果的最有力的预测指标，并分层随机化和分层会降低基线时不同年龄的治疗组的可能性。在类似的情况下，研究中心的使用可能会有所不同，这可能会偏向结果。

执行：

在启动每个中心之前，中央研究协调员将在使用E-CRF和其他研究程序中培训当地专用研究人员。该药物将在密封的编号盒中输送并存储在ICU中。尽管在当前的大流行状况中面临所有挑战，但遵守良好的临床实践规则和指南至关重要。但是，ECRF旨在平衡临床试验的安全行为以及在员工短缺和超负荷期间及时输入数据的可行性。为了做到这一点，所有对安全性不必要的数据都可以回顾一下。

收集数据上的数据。研究人员知道/认为影响生存的干预措施的数据将受到监测和描述。这包括伴随抗病毒药抗菌诊断。还将收集有关如何收集RTPCR诊断的呼吸标本的数据（涂片，气管气管抽吸物，支气管肺泡灌洗）。

统计方法：将使用CHI SQUARE检验计算生命和关闭机械通气的患者比例（主要结果）。调整了P值，以进行多个比较与P = 0.017。生存和ICU/住院时间将使用Kaplan-Maier的曲线进行比较，并探索性分析我在R中的多级回归。在70岁以上的患者中，作为先验亚组分析。

如上所述，仅在接受至少一剂IP的确认的Covid-19感染患者中才能计算主要和次要结果。不良事件将在所有随机患者中计算（意向性治疗分析）。

道德考虑有益于风险。该试验调查了两种药物，这些药物被用于治疗严重的Covid-19患者，并保持了潜在的益处和危害的平衡。潜在的好处包括良好的生物学原理和观察数据，以相信一种或两种药物可以防止一种疾病的进展，导致67％的患者与本研究相似。可能的危害包括QT延长和导致生命的心律不齐或视网膜病，这可能导致失明。调查人员认为，关于对个别患者的风险/益处的临床平衡证明了这一RCT的行为是合理的。

知情同意程序。决策能力的患者将被要求提供书面的知情同意书（请参阅附录I）。预计，由于意识，呼吸窘迫或镇静剂的改变，很大一部分筛查的患者将缺乏提供知情同意的能力，无法促进机械通气。在这种情况下，递延同意政策将根据地方法律应用：独立医师将以书面形式确认患者缺乏能力并符合标准。然后，患者/她本人一旦恢复容量就可以立即提供同意。他们可以选择继续进行研究的选择，撤回允许使用该点收集到的数据或退出研究的数据，并要求删除收集的所有数据。根据捷克立法机关，近亲的病人没有作为代孕决策者的正式角色。尽管如此，当实用的亲戚入学审判时，将告知家庭，并向家庭提供一个信息传单，以解释研究的性质。根据当地立法，所有怀疑与研究干预措施相关的严重不利事件都将重新发布到研究伦理委员会和监管机构。

停止规则。所有SUSARS都将被报告给REB和指导委员会，后者可能会决定出于安全问题而停止审判。除了安全外，其他原因阻止审判：

1. 新数据的出现（例如，大型RCT的结果出版）可能导致试验不道德。这可能是由于安慰剂组的安全问题（如果其他试验证明了强大的临床益处）或任何介入组（例如，如果其他试验报告了伤害）。该规则也适用于新待遇的出现。

2. 经过临时分析之后：指导委员会将审查所有三个组中的主要结果和不良事件的摘要（标记为A，B，C），同时仍然对治疗分配视而不见。如果满足以下标准，则可以停止治疗：

   1. 两组之间的p <0.017的主要结果有显着差异。
   2. 徒劳：徒劳的标准对指导委员会没有约束力。基于可用数据，研究统计学家可以通过实现目标数量来证明零假设的概率，并通过过早地停止试验而产生的II型误差的可能性。
   3. 安全：如果一个或多个治疗组的不良事件数量发现不均匀或不可接受。

复制试验方法和行为的关键方面。该试验旨在在较大的国际多中心试验中完全重现。

赞助商的角色这是捷克麻醉和重症监护协会认可的研究者发起的试验。该研究的最重要资源是所有进行研究的人员的无偿志愿工作，他们决定在全球大流行危机时期这样做。在医学生协会进行的一项众筹活动中，从自愿捐助者那里收集了部分资源。制药公司Zentiva，Ltd。调查人员与研究人员联系，并同意免费提供研究药物；但是，它在研究设计中也没有任何作用。数据的收集，管理，分析和解释；撰写报告；或决定提交报告出版的决定。

结果的传播：调查人员将在第240个受试者完成90天的随访访问后的3个月内，在开放式同行评审期刊上提交试验的主要结果，预计将在2021年第四季度进行。将在公共数据库中提供完全识别的记录级原始数据。

审判状态：尚未招募（截至2020年4月1日）

声明：

试验设计与Helsinky的宣言和协议，Care Report表格和知情同意式共同审查和批准了FNKV大学医院研究伦理委员会（“伦理委员会”）的批准（决策号14-00-00- 00-00- 2020）。

• 新冠肺炎
• 呼吸衰竭

• 药物：阿奇霉素
  口服或进入鼻胃管5天
• 药物：羟氯喹
  口服或进入鼻胃管5天
• 药物：安慰剂
  口服或进入鼻胃管5天
  其他名称：Aqua Pro注射器

• 实验：HC-A组
  • 第1天：患者在12小时内接受两剂400毫克的氢氯喹，在24小时内获得500毫克的阿奇霉素（第一剂量的氢氯喹）
  • 第2-5天：患者在12小时内接受两剂200毫克的氢氯喹250毫克阿奇霉素的24小时（首次每天每天的氢氯喹剂量）
  干预措施：

  • 药物：阿奇霉素
  • 药物：羟氯喹
• 主动比较器：HC组
  • 第1天：患者在24小时内每次间隔12小时内一次接受两剂400毫克的氢氯喹（第一次剂量的氢氯喹）。
  • 第2-5天：患者在24小时内每次间隔12小时内接受两剂200毫克的氢氯喹（第一剂量的氢氯喹）
  干预措施：

  • 药物：羟氯喹
  • 药物：安慰剂
• 安慰剂比较器：C组
  •第1-5天：患者在12小时内接受两剂安慰剂，每24小时再额外1剂安慰剂
  干预：药物：安慰剂

• Zhou F，Yu T，Du R，Fan G，Liu Y，Liu Z，Xiang J，Wang Y，Song B，Gu X，Guan L，Wei Y，Wei Y，Li H，Wu X，Xu J，Xu J，Tu S，Zhang Y ，Chen H，CaoB。中国武汉成年住院患者死亡率的临床病程和危险因素：一项回顾性队列研究。柳叶刀。 2020年3月28日； 395（10229）：1054-1062。 doi：10.1016/s0140-6736（20）30566-3。 Epub 2020 3月11日。 2020年3月28日； 395（10229）：1038。柳叶刀。 2020年3月28日； 395（10229）：1038。
• Wang M，Cao R，Zhang L，Yang X，Liu J，Xu M，Shi Z，Hu Z，Hu Z，Zhong W，Xiao G. Remdesivir和氯喹有效抑制了最近出现的新型冠状病毒（2019-NCOV）。细胞res。 2020年3月; 30（3）：269-271。 doi：10.1038/s41422-020-0282-0。 EPUB 2020 2月4日。
• Colson P，Rolain JM，Lagier JC，Brouqui P，Raoult D.氯喹和羟基氯喹作为与Covid-19的可用武器。 int j抗微生物剂。 2020年4月； 55（4）：105932。 doi：10.1016/j.ijantimicag.2020.105932。 Epub 2020 3月4日。
• Yao X，Ye F，Zhang M，Cui C，Huang B，Niu P，Liu X，Zhao L，Dong E，Dong E，Song C，Zhan S，Lu R，Lu H，Li H，Tan W，Liu D.对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）的治疗的羟氯喹的优化剂量设计的投影。临床感染。 2020年7月28日； 71（15）：732-739。 doi：10.1093/cid/ciaa237。
• Gautret P，Lagier JC，Parola P，Hoang VT，Meddeb L，Mailhe M，Doudier B，Courjon J，Giordanengo V，Vieira VE，Vieira VE，Passot Dupont H，HonoréS，Colson P，Colson P，ChabrièreE，La Scola B，La Scola B，Rololain JM，Rololain JM，Rololain JM，，，，Rolalain JM，，，，ROLAIN JM，，，，，地Brouqui P，Raoult D.羟基氯喹和阿奇霉素作为Covid-19：开放标签非随机临床试验的结果。 int j抗微生物剂。 2020 Jul; 56（1）：105949。 doi：10.1016/j.ijantimicag.2020.105949。 Epub 2020 3月20日。
• Wang D，Hu B，Hu C，Zhu F，Liu X，Zhang J，Wang B，Xiang H，Cheng Z，Cheng Z，Xhiong Y，Zhao Y，Li Y，Wang X，Peng Z. 138例住院患者2019年的临床特征中国武汉的新型病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染的肺炎。贾马。 2020年3月17日； 323（11）：1061-1069。 doi：10.1001/jama.2020.1585。 Erratum在：JAMA。 2021年3月16日； 325（11）：1113。
• Arentz M，Yim E，Klaff L，Lokhandwala S，Riedo FX，Chong M，LeeM。华盛顿州的21例Covid-19患者的特征和结果。贾马。 2020年4月28日； 323（16）：1612-1614。 doi：10.1001/jama.2020.4326。
• DuškaF，Waldauf P，HalačováM，ZvoníčekV，Bala J，BalíkM，BalíkM，Benes J，KenteršJ，KlementováO，KozákováI，Kubricht V，Leoy A，Vymazal T，Vymazal T，eeho Demeho Deho Deho Do光捷克麻醉临床试验和审核网络。阿奇霉素添加到羟基氯喹为因冠状病毒疾病2019（COVID-19）而接受重症监护的患者 - 随机对照试验促氧化试验 - ICU。试验。 2020年7月8日； 21（1）：631。 doi：10.1186/s13063-020-04566-X。

纳入标准：

• 成人（> 18岁）在入院重症监护室后的24小时内，患有经过验证或可疑的Covid-19感染。出于本研究的目的，重症监护室被定义为允许对重要功能和氧气施用的持续监测的设施。预计大多数患者将在入院24小时内已知RTPCR测试。尽管如此，如果不是这种情况（例如，由于实验室设施超载，缺乏供应），则可以根据对SARS-COV-2感染的强烈临床怀疑来随机将患者随机化。如果回想起来没有证实COVID-19，则撤回实验疗法，并从对主要和次要结果的“按方案”分析中撤回研究对象，但仍处于“意图对治疗”同类中，以进行安全分析。 。

排除标准：

• ≥1周的高温疾病症状，怀孕，治疗限制或垂死患者，任何研究治疗的过敏或不耐受，包括。长QT综合征，肌无力重症，过敏或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的已知缺乏，在过去30天内参与了另一项基于结果的介入试验，服用氢氯喹的患者以外的其他适应症。

• Masaryk医院USTI NAD LABEM
• 皮尔森大学医院
• 教职医院Na Bulovce
• 捷克共和国圣安妮大学医院布尔诺
• 摩尔大学大学医院
• 布拉格大学通用医院
• 大学医院Olomouc

• 避免需要机械通气的患者的比例[时间范围：14天]
  在第14天没有机械通气的患者中没有机械通气的患者的综合百分比，而不是在基线时不需要机械通气的患者中没有机械通气的途径。
• ICU LOS [时间范围：28天]
  重症监护室的住宿时间
• 死亡率28 [时间范围：28天]
  第28天死亡的患者比例
• 死亡率90 [时间范围：90天]
  在第90天死亡的患者比例

试验设计：前瞻性，多中心，随机，务实，双盲试验

方法：

参与者：在接受重症监护病房的24小时内，成人（> 18岁），无论是机械通气是否经过验证的或怀疑的Covid-19感染。排除标准：≥1周的高温疾病症状，治疗限制或垂死患者，任何研究治疗的过敏或不耐受，包括。长QT综合征，在过去30天内参加了另一项基于结果的介入试验，患者服用了氢氯喹以外的其他迹象表明，除了19岁，妊娠，妊娠。

干预措施：患者将以1：1：1的比例随机分配，以两剂口服800mg口服氢氯喹，其次是每天400毫克，以两剂为两剂和阿奇霉素500 mg口服以1剂量，一剂量为250 mg，一剂量为5天（ HC-A组）或氢氯喹 +安慰剂（HC组）或安慰剂 +安慰剂（C组）除了最佳的护理标准外，它们可能在试验期间进化，但在组之间不会有所不同。

目的：检验以下假设：早期组合治疗减慢疾病的进展并改善了机械通风的无生存。

结果：

主要结果：活着的患者的综合百分比，而不是在第14天没有机械通气的寿命末期。

次要结果：

在第14天没有机械通气的患者中没有机械通气的患者的综合百分比，而不是在基线时不需要机械通气的患者中没有机械通气的途径。

ICU-LOS D28和D 90死亡率（在医院）

第三（探索性）结果：

在研究入学的D7处病毒载荷（病毒RNA拷贝/ml的血液无），还活着的患者比例和D14鼻拭子的RTPCR阴性，FIO2需求的差异和第0和第7天之间的呼吸系统依从性。

随机分组：以1：1：1的比率和根据研究中心和患者年龄（截止年龄为70岁）盲目（掩盖）：患者，治疗临床医生，结果评估者和数据分析师将对研究治疗分配视而不见。无盲的研究药剂师或研究护士将准备研究产品。

引言背景和目标。 2020年初，新型冠状病毒病（Covid-19）开始从亚洲传播到欧洲，超越强迫谁宣布全球大流行。感染患者的中位数为20天。多达10％的Covid-19受感染患者患有严重的疾病形式，需要重症监护，其中一些人死亡。 SARS-COV2是封装的阳性链RNA病毒，该病毒使用2型肺细胞的ACE-2作为结合位点。已经假设（Gattinoni 2020 ICM社论），最初的低氧血症是由肺血管造成的原发性损伤引起的，导致过度换气，患者自我施加的肺损伤主要是在肺部增加压力和菌株的肺部。反过来，在疾病过程中的后期，ARDS以僵硬，潮湿和可招募的肺部的典型限制性模式发展。在上述情况下，没有对SARS-COV-2的循证病因治疗，并且需要进行随机控制的试验以寻找有效的治疗策略干预措施。

基本原理的解释：氯喹已用于疟疾治疗和化学预防，羟氯喹用于治疗类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，全身性红斑狼疮和卟啉。两种药物都具有针对SARS-COV，SARS-COV-2和其他冠状病毒的体外活性，羟氯喹具有相对较高的SARS-COV-2效力，该SARS-COV-2在体外容易暴露于氢氯喹。目前，临床试验正在进行测试SARS-COV-2中暴露前和暴露后预防的临床功效。在一项高度引用的法国非随机观察研究中，Gautret等人。 Al。，除了氢氯喹，这是社区获得性肺炎的初步经验疗法的一部分，但在由阿奇霉素共同治疗的患者中观察到了病毒运输的显着降低。阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，与细菌核糖体的50S亚基结合，从而抑制mRNA的翻译。宿主核糖体可以直接访问阳性的RNA病毒，实际上所有定义为阳性的基因都可以立即形成蛋白质，而阿奇霉素对这一过程的影响尚不清楚。目前尚无单独或与阿奇霉素联合使用氢氯喹的临床功效的数据，并且在明显的ARDS发展之前，任何影响病毒复制的治疗都可能有效。

鉴于此，研究人员设计了一项试验，其中检验了假设，即单独或与阿奇霉素结合盐水氯苯的早期施用可以防止因快速进行性渐进性的COVID-19感染而接受重症监护的患者的呼吸恶化。

方法试验设计：前瞻性，多中心，随机，务实的双盲试验参与者：参与者的资格标准：成人（> 18年）在入院接受重症监护病房的24小时内，具有证明或疑似的COVID-19。出于本研究的目的，重症监护室被定义为允许对重要功能和氧气施用的持续监测的设施。预计大多数患者将在入院24小时内已知RTPCR测试。尽管如此，如果不是这种情况（例如，由于实验室设施超载，缺乏供应），则可以根据对SARS-COV-2感染的强烈临床怀疑来随机将患者随机化。如果回想起来没有证实COVID-19，则撤回实验疗法，并从对主要和次要结果的“按方案”分析中撤回研究对象，但仍处于“意图对治疗”同类中，以进行安全分析。 。排除标准：≥1周的高温疾病症状，怀孕，治疗限制或垂死患者，任何研究治疗的过敏或不耐受，包括。长QT综合征，肌无力重症，过敏或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的已知缺乏，在过去30天内参与了另一项基于结果的介入试验，服用氢氯喹的患者以外的其他适应症。

设置和位置：中央研究站点是FNKV大学医院布拉格，附录中列出了参与中心的更新清单。

干预措施：护理标准。所有患者都将获得最佳的支持性护理，但不会进行监控，但没有协议。人们认识到，在研究中心之间，护理标准可能会大不相同，这就是为什么随机分层的原因。例如，在研究过程中，护理标准也可能会随时间变化，例如，如果出现新证据并改变了最先进的治疗建议。任何此类事件都将触发紧急指导委员会会议，并就进一步的行动做出决定。 REB和监管机构将立即通知做出的决定。

研究药物：所有研究药物均作为Zentiva，Ltd的一种礼物。根据患者分配给治疗部门的分配，无盲的研究药剂师将准备40毫升无菌水研究药物：

• 硫酸氢喹喹啉200mg
• 阿奇霉素二水合500mg
• 乳糖500mg（安慰剂）

请参阅产品特征的封闭规格。该药物将在鼻质注射器中施用到鼻胃管中（对于无法吞咽的患者），或者由有能力的患者从黑色杯子里喝醉。在这两种情况下，至少将使用50毫升水进行冲洗。治疗组分配如下：

研究组HC-A azithromycin氢氯喹HC乳糖氢喹C乳糖乳糖

每个研究患者都将得到：

• 第1天：患者在12小时的间隔内接受两剂400毫克的氢氯喹或安慰剂，而500 mg阿奇霉素或安慰剂在24小时内接受一次（首次使用氢氯喹或安慰剂）
• 第2-5天：患者在12小时内接受两剂200毫克的氢氯喹或安慰剂或安慰剂，24小时后250 mg 250 mg阿奇霉素或安慰剂（首次使用氢氯喹或安慰剂）

将IP给药调整为患者的吞咽能力和胃肠道功能：

在研究期间，将招募3组患者。那些有意识且能够吞咽的人将被黑杯中的学习药物吞咽。无法用鼻腔管吞咽的患者将通过在无菌水中重构的NG管给予IP，并根据局部NG药物指南冲洗。在无法吞咽但不耐受任何肠内摄入量的患者中，暂时省略了IP的给药（例如，令人震惊的患者）。一旦消除了防止IP给药的疾病，研究药物的恢复就会遵循第1天的指导。

结果：

主要结果：活着的患者的综合百分比，而不是在第14天没有机械通气的寿命末期。

次要结果：

在第14天没有机械通气的患者中没有机械通气的患者的综合百分比，而不是在基线时不需要机械通气的患者中没有机械通气的途径。

ICU-LOS D28和D 90死亡率

第三（探索性）结果：

D7处的病毒载荷（无病毒RNA拷贝/毫升血液），活着的患者比例和D14时鼻拭子的RTPCR阴性，FIO2比率的差异和第0天之间的呼吸系统依从性。

试验开始后对试验结果的变化，原因是：没有提示样本量计算：基于武汉和华盛顿的数据，那里有67％的患者在2周内死亡，一半的幸存者需要持久的机械通气，假定的发病率是对照组的主要结果（即在2周内活着并在呼吸机上脱离）为25％。这项研究使我们有80％的机会在p <0.017的一个或两个介入组中检测到主要结果增加到50％，每只手臂中有74例患者。为了弥补辍学和较低的随访，该计划是将240名受试者注入研究。计划在第120个受试者闻名的主要结果之后，计划进行临时分析。

随机化：将在3个块中进行，并分层为学习中心和年龄（以上或以下70年以下）。电子案例记录表（ECRF）将使用软件R中的随机序列脚本进行随机性，并生成药物代码。理由：患者的年龄是结果的最有力的预测指标，并分层随机化和分层会降低基线时不同年龄的治疗组的可能性。在类似的情况下，研究中心的使用可能会有所不同，这可能会偏向结果。

执行：

在启动每个中心之前，中央研究协调员将在使用E-CRF和其他研究程序中培训当地专用研究人员。该药物将在密封的编号盒中输送并存储在ICU中。尽管在当前的大流行状况中面临所有挑战，但遵守良好的临床实践规则和指南至关重要。但是，ECRF旨在平衡临床试验的安全行为以及在员工短缺和超负荷期间及时输入数据的可行性。为了做到这一点，所有对安全性不必要的数据都可以回顾一下。

收集数据上的数据。研究人员知道/认为影响生存的干预措施的数据将受到监测和描述。这包括伴随抗病毒药抗菌诊断。还将收集有关如何收集RTPCR诊断的呼吸标本的数据（涂片，气管气管抽吸物，支气管肺泡灌洗）。

统计方法：将使用CHI SQUARE检验计算生命和关闭机械通气的患者比例（主要结果）。调整了P值，以进行多个比较与P = 0.017。生存和ICU/住院时间将使用Kaplan-Maier的曲线进行比较，并探索性分析我在R中的多级回归。在70岁以上的患者中，作为先验亚组分析。

如上所述，仅在接受至少一剂IP的确认的Covid-19感染患者中才能计算主要和次要结果。不良事件将在所有随机患者中计算（意向性治疗分析）。

道德考虑有益于风险。该试验调查了两种药物，这些药物被用于治疗严重的Covid-19患者，并保持了潜在的益处和危害的平衡。潜在的好处包括良好的生物学原理和观察数据，以相信一种或两种药物可以防止一种疾病的进展，导致67％的患者与本研究相似。可能的危害包括QT延长和导致生命的心律不齐或视网膜病，这可能导致失明。调查人员认为，关于对个别患者的风险/益处的临床平衡证明了这一RCT的行为是合理的。

知情同意程序。决策能力的患者将被要求提供书面的知情同意书（请参阅附录I）。预计，由于意识，呼吸窘迫或镇静剂的改变，很大一部分筛查的患者将缺乏提供知情同意的能力，无法促进机械通气。在这种情况下，递延同意政策将根据地方法律应用：独立医师将以书面形式确认患者缺乏能力并符合标准。然后，患者/她本人一旦恢复容量就可以立即提供同意。他们可以选择继续进行研究的选择，撤回允许使用该点收集到的数据或退出研究的数据，并要求删除收集的所有数据。根据捷克立法机关，近亲的病人没有作为代孕决策者的正式角色。尽管如此，当实用的亲戚入学审判时，将告知家庭，并向家庭提供一个信息传单，以解释研究的性质。根据当地立法，所有怀疑与研究干预措施相关的严重不利事件都将重新发布到研究伦理委员会和监管机构。

停止规则。所有SUSARS都将被报告给REB和指导委员会，后者可能会决定出于安全问题而停止审判。除了安全外，其他原因阻止审判：

1. 新数据的出现（例如，大型RCT的结果出版）可能导致试验不道德。这可能是由于安慰剂组的安全问题（如果其他试验证明了强大的临床益处）或任何介入组（例如，如果其他试验报告了伤害）。该规则也适用于新待遇的出现。

2. 经过临时分析之后：指导委员会将审查所有三个组中的主要结果和不良事件的摘要（标记为A，B，C），同时仍然对治疗分配视而不见。如果满足以下标准，则可以停止治疗：

   1. 两组之间的p <0.017的主要结果有显着差异。
   2. 徒劳：徒劳的标准对指导委员会没有约束力。基于可用数据，研究统计学家可以通过实现目标数量来证明零假设的概率，并通过过早地停止试验而产生的II型误差的可能性。
   3. 安全：如果一个或多个治疗组的不良事件数量发现不均匀或不可接受。

复制试验方法和行为的关键方面。该试验旨在在较大的国际多中心试验中完全重现。

赞助商的角色这是捷克麻醉和重症监护协会认可的研究者发起的试验。该研究的最重要资源是所有进行研究的人员的无偿志愿工作，他们决定在全球大流行危机时期这样做。在医学生协会进行的一项众筹活动中，从自愿捐助者那里收集了部分资源。制药公司Zentiva，Ltd。调查人员与研究人员联系，并同意免费提供研究药物；但是，它在研究设计中也没有任何作用。数据的收集，管理，分析和解释；撰写报告；或决定提交报告出版的决定。

结果的传播：调查人员将在第240个受试者完成90天的随访访问后的3个月内，在开放式同行评审期刊上提交试验的主要结果，预计将在2021年第四季度进行。将在公共数据库中提供完全识别的记录级原始数据。

审判状态：尚未招募（截至2020年4月1日）

声明：

试验设计与Helsinky的宣言和协议，Care Report表格和知情同意式共同审查和批准了FNKV大学医院研究伦理委员会（“伦理委员会”）的批准（决策号14-00-00- 00-00- 2020）。

• 新冠肺炎
• 呼吸衰竭

• 药物：阿奇霉素
  口服或进入鼻胃管5天
• 药物：羟氯喹
  口服或进入鼻胃管5天
• 药物：安慰剂
  口服或进入鼻胃管5天
  其他名称：Aqua Pro注射器

• 实验：HC-A组
  • 第1天：患者在12小时内接受两剂400毫克的氢氯喹，在24小时内获得500毫克的阿奇霉素（第一剂量的氢氯喹）
  • 第2-5天：患者在12小时内接受两剂200毫克的氢氯喹250毫克阿奇霉素的24小时（首次每天每天的氢氯喹剂量）
  干预措施：

  • 药物：阿奇霉素
  • 药物：羟氯喹
• 主动比较器：HC组
  • 第1天：患者在24小时内每次间隔12小时内一次接受两剂400毫克的氢氯喹（第一次剂量的氢氯喹）。
  • 第2-5天：患者在24小时内每次间隔12小时内接受两剂200毫克的氢氯喹（第一剂量的氢氯喹）
  干预措施：

  • 药物：羟氯喹
  • 药物：安慰剂
• 安慰剂比较器：C组
  •第1-5天：患者在12小时内接受两剂安慰剂，每24小时再额外1剂安慰剂
  干预：药物：安慰剂

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纳入标准：

• 成人（> 18岁）在入院重症监护室后的24小时内，患有经过验证或可疑的Covid-19感染。出于本研究的目的，重症监护室被定义为允许对重要功能和氧气施用的持续监测的设施。预计大多数患者将在入院24小时内已知RTPCR测试。尽管如此，如果不是这种情况（例如，由于实验室设施超载，缺乏供应），则可以根据对SARS-COV-2感染的强烈临床怀疑来随机将患者随机化。如果回想起来没有证实COVID-19，则撤回实验疗法，并从对主要和次要结果的“按方案”分析中撤回研究对象，但仍处于“意图对治疗”同类中，以进行安全分析。 。

排除标准：

• ≥1周的高温疾病症状，怀孕，治疗限制或垂死患者，任何研究治疗的过敏或不耐受，包括。长QT综合征，肌无力重症，过敏或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的已知缺乏，在过去30天内参与了另一项基于结果的介入试验，服用氢氯喹的患者以外的其他适应症。

• Masaryk医院USTI NAD LABEM
• 皮尔森大学医院
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