• 第8周没有复发的参与者的比例，直到第32周[时间范围：最多32周]
  由MADR评估的缓解参与者的百分比（总分<= 10）没有复发，直到第32周结束为止。以下任何以下任何以下的复发：（a）MADR总分> = 22的抑郁症状恶化，通过1个对MADR的额外评估确认，在接下来的5至15天内，MADR的总分> = 22。第二次MADR评估的日期将用于复发日期； （b）任何精神科住院治疗：抑郁症，预防自杀或自杀企图的恶化，任何这些事件的自杀企图，住院日期将用于复发日期； （c）根据研究人员的临床判断确定的自杀企图，已完成的自杀或任何其他临床相关事件，表明抑郁症的复发，但对此没有住院。事件的发作将用于复发日期。
• 从临床医生评级的MADRS量表得分中的基线变化[时间范围：基线到第32周]
  MADRS是一种临床医生评价的量表，旨在衡量抑郁症的严重程度并检测抗抑制剂（AD）治疗引起的变化。该量表由10个项目组成，每个项目的评分从0（不存在或正常）到6（严重或连续存在症状），总得分为60。较高的分数代表更严重的状况。 Madrs评估了明显的悲伤，报道了悲伤，内心的张力，睡眠，食欲，集中度，矮小，无法感觉到（兴趣水平），悲观的思想和自杀思想。
• 在临床全球印象中的基线变化 - 严重程度（CGI -S）量表得分[时间范围：基线到第32周]
  CGI-S衡量疾病的严重程度，并以7分的量表进行评分，疾病量表的严重程度使用了从1（正常）到7（最严重的病人）的一系列反应。
• 临床全球印象 - 变化（CGI -C）量表评分[时间范围：基线至第32周]
  CGI-C评级量表是一项全球评估，可衡量临床医生的印象疾病变化。与基线相比，CGI-C分数从1（非常大得多）到7（非常差）。
• 患者健康问卷中的基线（PHQ）9个项目总分[时间范围：基线到第32周]
  PHQ-9是经过验证的9个项目，可评估抑郁症状的措施。量表得分为精神障碍诊断和统计手册的每个9个症状域，第五版主要抑郁症（DSM-5 MDD）标准。每个项目的评分为4分（0 =根本不是，1 =几天，2 =超过一半的天，而3 =几乎每天）。参与者的项目反应总结为总分（范围为0到27），得分较高，表明抑郁症状的严重程度更高。
• Sheehan残疾量表（SDS）总分[时间范围：基线至第32周]的基线变化
  SDS是一种患者报告的结果（PRO）措施，是一项5项问卷，已被广泛使用和接受，以评估功能障碍和相关的残疾。前3项涵盖（1）工作/学校，（2）社交生活，以及（3）使用0到10的评级量表的家庭生活/家庭责任1项评估生产力不足的天数。总结前三项的分数是创建总分为0到30的，其中较高的分数表明损害更大。
• 通过36个项目短期健康调查（SF-36）域分数评估的与健康相关的生活质量状况的基线变化[时间范围：基线至第32周]
  SF-36是一项经过验证的36个项目问卷，可衡量8个领域的生活质量，这些领域都基于身体和情感。 SF-36度量的8个域如下：物理功能；由于身体健康引起的角色限制；由于情绪问题而引起的角色限制；能量/疲劳；情感福祉;社会功能；疼痛;总体健康。还包括一个项目，可以识别感知到的健康变化，使SF 36成为随着时间和治疗的生活质量变化的有用指标。对于SF-36度量的8个域中的每个域中，都会产生汇总分数。得分范围从0（功能最低或最差的功能水平）到100（最高或最佳功能水平）。
• 抑郁量表（QLDS）的生活质量的基线变化总分[时间范围：基线到第32周]
  QLDS是一种特定于疾病的Pro，旨在评估重度抑郁症患者的健康相关生活质量。该仪器的召回期为“目前”，包含34个项目，其中包含“是”/“否”响应选项。总分数计算为从0（良好的生活质量）到34（非常差的生活质量）的项目总和。
• 从欧洲生活质量的基线（EuroQol）组的基线变化，5维度，5级（EQ-5D-5L）[时间范围：基线至第32周]
  EQ-5D-5L是标准化的仪器，用于用作健康结果的量度，主要是为受访者自我完成而设计的。它由EQ-5D-5L描述系统和EQ-VAS组成。 EQ-5D-5L描述性系统包括以下5个维度：流动性，自我保健，通常的活动，疼痛/不适和焦虑/抑郁。 5个维度中的每个维度分为5个感知的问题（1表示没有问题，2表示小问题，3表示中等问题，4表示严重问题，5表示极端问题）。考虑到与他或她的健康“今日”最匹配的响应，参与者为5个维度中的每个维度选择了答案。对这5个维度的响应用于计算零（0.0-最差的健康状态）到代表个人一般健康状况的1（1.0-更好的健康状态）的单个分数。
• 工作效率和活动障碍的基线变化（WPAI）：抑郁问卷[时间范围：基线到第32周]
  WPAI：抑郁症问卷是一种经过验证的简短工具，可以评估过去7天的工作和其他常规活动的损害。 WPAI问卷评估了4种单独的措施：缺勤（即，由于MDD而错过的工作时间），演讲主义（即，由于MDD而工作时的损害程度），工作效率损失（即由于整体工作损害，整体工作障碍MDD/旷工和演讲主义）和活动障碍（即由于MDD引起的常规非工作活动的损害程度）。 WPAI结果表示为减值百分比，较高的值表明损害更大，生产率较低，即结果较差。
• 干预急性不良事件的参与者人数[时间范围：最多32周]
  研究干预开始后，干预 - 发射不良事件（AES）是AES发生或严重性的恶化。 AE是归因于接受学习药物的参与者研究药物的任何不良医学事件。
• 通过哥伦比亚自由主义者的严重性评分量表（C-SSRS）评分评估[时间范围：最多32周]，自​​杀念头和行为
  自杀意念或行为将使用C-SSRS评分来衡量。 C-SSRS是对自杀行为和/或意图的临床医生评估。比例由4个部分中的28个项目组成：自杀行为，实际尝试，自杀意念和构想强度。自杀念头由5个是/否项目组成：希望死，非特异性的主动自杀思想，主动自杀念头，没有任何方法（不计划），而无意采取行动，主动自杀念头，有些意图在没有特定计划的情况下采取行动；具有特定计划和意图的自杀构想。自杀念头的恶化将是基线自杀念头的严重程度会增加。

• 第8周没有复发的参与者的比例，直到第32周[时间范围：最多32周]
  由MADR评估的缓解参与者的百分比（总分<= 10）没有复发，直到第32周结束为止。以下任何以下任何以下的复发：（a）MADR总分> = 22的抑郁症状恶化，通过1个对MADR的额外评估确认，在接下来的5至15天内，MADR的总分> = 22。第二次MADR评估的日期将用于复发日期； （b）任何精神科住院治疗：抑郁症，预防自杀或自杀企图的恶化，任何这些事件的自杀企图，住院日期将用于复发日期； （c）根据研究人员的临床判断确定的自杀企图，已完成的自杀或任何其他临床相关事件，表明抑郁症的复发，但对此没有住院。事件的发作将用于复发日期。
• 从临床医生评级的MADRS量表得分中的基线变化[时间范围：基线到第32周]
  MADRS是一种临床医生评价的量表，旨在衡量抑郁症的严重程度并检测抗抑制剂（AD）治疗引起的变化。该量表由10个项目组成，每个项目的评分从0（不存在或正常）到6（严重或连续存在症状），总得分为60。较高的分数代表更严重的状况。 Madrs评估了明显的悲伤，报道了悲伤，内心的张力，睡眠，食欲，集中度，矮小，无法感觉到（兴趣水平），悲观的思想和自杀思想。
• 在临床全球印象中的基线变化 - 严重程度（CGI -S）量表得分[时间范围：基线到第32周]
  CGI-S衡量疾病的严重程度，并以7分的量表进行评分，疾病量表的严重程度使用了从1（正常）到7（最严重的病人）的一系列反应。
• 临床全球印象 - 变化（CGI -C）量表评分[时间范围：基线至第32周]
  CGI-C评级量表是一项全球评估，可衡量临床医生的印象疾病变化。与基线相比，CGI-C分数从1（非常大得多）到7（非常差）。
• 患者健康问卷中的基线（PHQ）9个项目总分[时间范围：基线到第32周]
  PHQ-9是经过验证的9个项目，可评估抑郁症状的措施。量表得分为精神障碍诊断和统计手册的每个9个症状域，第五版主要抑郁症（DSM-5 MDD）标准。每个项目的评分为4分（0 =根本不是，1 =几天，2 =超过一半的天，而3 =几乎每天）。参与者的项目反应总结为总分（范围为0到27），得分较高，表明抑郁症状的严重程度更高。
• Sheehan残疾量表（SDS）总分[时间范围：基线至第32周]的基线变化
  SDS是一种患者报告的结果（PRO）措施，是一项5项问卷，已被广泛使用和接受，以评估功能障碍和相关的残疾。前3项涵盖（1）工作/学校，（2）社交生活，以及（3）使用0到10的评级量表的家庭生活/家庭责任1项评估生产力不足的天数。总结前三项的分数是创建总分为0到30的，其中较高的分数表明损害更大。
• 通过36个项目短期健康调查（SF-36）域分数评估的与健康相关的生活质量状况的基线变化[时间范围：基线至第32周]
  SF-36是一项经过验证的36个项目问卷，可衡量8个领域的生活质量，这些领域都基于身体和情感。 SF-36度量的8个域如下：物理功能；由于身体健康引起的角色限制；由于情绪问题而引起的角色限制；能量/疲劳；情感福祉;社会功能；疼痛;总体健康。还包括一个项目，可以识别感知到的健康变化，使SF 36成为随着时间和治疗的生活质量变化的有用指标。对于SF-36度量的8个域中的每个域中，都会产生汇总分数。得分范围从0（功能最低或最差的功能水平）到100（最高或最佳功能水平）。
• 抑郁量表（QLDS）的生活质量的基线变化总分[时间范围：基线到第32周]
  QLDS是一种特定于疾病的Pro，旨在评估重度抑郁症患者的健康相关生活质量。该仪器的召回期为“目前”，包含34个项目，其中包含“是”/“否”响应选项。总分数计算为从0（良好的生活质量）到34（非常差的生活质量）的项目总和。
• 从欧洲生活质量的基线（EuroQol）组的基线变化，5维度，5级（EQ-5D-5L）[时间范围：基线至第32周]
  EQ-5D-5L是标准化的仪器，用于用作健康结果的量度，主要是为受访者自我完成而设计的。它由EQ-5D-5L描述系统和EQ-VAS组成。 EQ-5D-5L描述性系统包括以下5个维度：流动性，自我保健，通常的活动，疼痛/不适和焦虑/抑郁。 5个维度中的每个维度分为5个感知的问题（1表示没有问题，2表示小问题，3表示中等问题，4表示严重问题，5表示极端问题）。考虑到与他或她的健康“今日”最匹配的响应，参与者为5个维度中的每个维度选择了答案。对这5个维度的响应用于计算零（0.0-最差的健康状态）到代表个人一般健康状况的1（1.0-更好的健康状态）的单个分数。
• 从工作效率和活动障碍的基线变化（WPAI）：特定的健康问题（SHP）问卷[时间范围：基线至第32周]
  WPAI：SHP问卷是一种经过验证的简短工具，可以评估过去7天的工作和其他常规活动的损害。 WPAI问卷评估了4种单独的措施：旷工（即，由于MDD而错过的工作时间），演讲主义（即，由于MDD而工作时的损害程度），工作效率损失（即，由于MDD的整体工作损害/旷工和演讲主义）和活动障碍（即，由于MDD而导致的常规，非工作活动的损害程度）。 WPAI结果表示为减值百分比，数量较高，表明损害更大，生产率较低，即结果较差。
• 干预急性不良事件的参与者人数[时间范围：最多32周]
  研究干预开始后，干预 - 发射不良事件（AES）是AES发生或严重性的恶化。 AE是归因于接受学习药物的参与者研究药物的任何不良医学事件。
• 通过哥伦比亚自由主义者的严重性评分量表（C-SSRS）评分评估[时间范围：最多32周]，自​​杀念头和行为
  自杀意念或行为将使用C-SSRS评分来衡量。 C-SSRS是对自杀行为和/或意图的临床医生评估。比例由4个部分中的28个项目组成：自杀行为，实际尝试，自杀意念和构想强度。自杀念头由5个是/否项目组成：希望死，非特异性的主动自杀思想，主动自杀念头，没有任何方法（不计划），而无意采取行动，主动自杀念头，有些意图在没有特定计划的情况下采取行动；具有特定计划和意图的自杀构想。自杀念头的恶化将是基线自杀念头的严重程度会增加。

• 药物：Esketamine 28 mg
  Esketamine将以28毫克的鼻喷雾剂自我管理。
• 药物：Esketamine 56毫克
  Esketamine将以56毫克的鼻喷雾剂进行自我管理。
• 药物：Esketamine 84毫克
  Esketamine将以84毫克的剂量（最大倾角剂量）作为鼻喷雾自我助长。
• 药物：喹硫平XR 50毫克
  喹硫平XR将以50 mg/天的初始剂量给药，并根据个人参与者评估进一步增加到300 mg/天。
• 药物：喹硫平XR 100毫克
  喹硫平XR将以100 mg/天的剂量给药，并根据个人参与者评估进一步增加到300 mg/天。
• 药物：喹硫平XR 150毫克
  喹硫平XR的剂量将以150 mg/天的剂量施用，并根据个人参与者评估进一步增加到300 mg/天。
• 药物：SSRI/SNRI
  参与者将继续服用批准在其参与国抑郁症中使用的SSRI/SNRI；不允许使用任何SSRI/SNRI的标签。持续的SSRI/SNRI剂量可以在整个研究中，由研究人员的酌情决定和基于SMPC（或局部等效（如果适用））进行优化。

• 实验：Esketamine臂
  参与者将接受Esketamine鼻喷雾剂（28毫克[mg] [老年参与者的初始剂量65至74岁，日本血统的成年人；在整个研究中可以在这些人群中使用；可以以28 mg的增量进行注册] ，56 mg [成年参与者18至64岁的成年参与者，在整个研究过程中可能用于所有年龄段的所有年龄段]，或84 mg [最大剂量Esketamine鼻鼻喷雾剂可以上涨至]从第1天到第4周，从第5周到第8周，每周一次，或每2周，从第9周到第32周每2周，与持续的5-羟色胺 - 氯肾上腺素抑制剂/选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI/SNRI）结合使用。
  干预措施：

  • 药物：Esketamine 28 mg
  • 药物：Esketamine 56毫克
  • 药物：Esketamine 84毫克
  • 药物：SSRI/SNRI
• 主动比较器：比较器组
  参与者将根据产品特征摘要（SMPC）（如果适用），将继续使用Quetiapine扩展发行（XR）进行当前的SSRI/SNRI增强。在18至64岁的成年参与者中，第1-2天的初始剂量为50 mg/天，第3-4天的150 mg/天[有效剂量最低]；第5天及以后的300 mg/天的剂量将基于个人参与者评估。在65至74岁的老年参与者中，第1-3天的初始剂量为50毫克/天，第4-7天的100 mg/天和第8天的150 mg/天；进一步增加到300 mg/天的剂量将基于个人参与者评估，不到第22天。
  干预措施：

  • 药物：喹硫平XR 50毫克
  • 药物：喹硫平XR 100毫克
  • 药物：喹硫平XR 150毫克
  • 药物：SSRI/SNRI

纳入标准：

• 在筛选中，每个参与者必须遵守精神障碍的诊断和统计手册，第五版（DSM-5）单集的诊断标准，用于单集的重大抑郁症（MDD）或经常性MDD，没有精神病特征，并根据临床评估确认，并得到了精神病的确认。迷你国际神经精神访谈（MINI）
• 在筛查和基线时，每个参与者必须具有抑郁症状学的清单 - 临床医生评分，30个项目（IDS-C30）总得分大于或等于（> =）34
• 必须采用当前的抗抑郁治疗，包括选择性性羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）/ 5-羟色胺 - 甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）在筛查中导致无反应（在症状提高不足25％）的情况下（在症状上提高25％）（症状提高了25％）（基于SMPC的抗抑郁剂量[或局部当量（如果适用））至少6周的足够持续时间，并已上升至最大耐受剂量；但是，在筛选时，参与者必须显示出最小的临床改善的迹象，以便有资格参加该研究。参与者在当前的AD治疗中的临床改善将在经验丰富的临床医生进行的合格精神病学访谈中进行回顾性评估。在随机分组之前的基线（第1天），研究人员将评估参与者的抑郁症状/症状自筛查评估以来的任何变化，并确认仍然满足当前AD治疗的纳入标准（这是无反应和最小的临床改善）
• 当前的抗抑郁治疗直接在至少1种但不超过5种不同的连续处理（全部在当前中度至重度抗抑郁发作中），并在适当剂量下服用抗抑制剂（ADS），用于足够的持续时间至少6周，必须记录下来
• 必须在适当剂量服用的治疗方法中至少用2种不同的抗抑郁药物类别进行治疗，持续时间至少6周，导致当前中度至重度抑郁发作中无反应抑制剂/5-羟色胺 - 肾上腺素再摄取抑制剂[SSRI/SNRI]）
• 必须在随机分组之前在第1天进行单个口服SSRI/SNRI

排除标准：

• 在当前中度至重度发作中接受埃斯氨胺或氯胺酮的治疗
• 在当前的中度至重度抑郁发作中接受喹硫平的延长或立即释放的治疗
• 在当前至重度抑郁发作中有抑郁症状，以前没有对电动性治疗（ECT）的适当治疗反应，定义为至少7种单侧/双侧治疗
• 根本没有临床改善的迹象，也没有对当前的AD治疗的显着改善，其中包括经验丰富的临床医生在合格的精神病学访谈中确定的SSRI/SNRI。
• 接受迷走神经刺激或在当前抑郁症发作中接受了大脑刺激
• 具有当前或先前的DSM-5诊断患有精神病性疾病或具有精神病特征，双相或相关疾病的MDD（由迷你国际神经精神访谈[MINI] [MINI]确认），强迫症（当前仅），智力障碍（DSM-5）（DSM-5诊断代码317、318.0、318.1、318.2、315.8和319），自闭症谱系障碍，边缘性人格障碍或反社会人格障碍，历史性人格障碍或自律性人格障碍
• MDD第一集发作时的年龄超过或等于（> =）55年
• 根据调查员的临床判断，具有杀人构想或意图；或根据调查人员的临床判断，具有自杀念头，有些意图在筛查前1个月内采取行动；或基于哥伦比亚自由主义严重程度评级量表（C-SSRS），对应于项目4上的“是”的响应（主动自杀构想，具有某种意图，无需采取特定计划）或项目5（主动自杀构想与特定的主动自杀念头计划和意图）自杀念头，或在筛查前一年中的自杀行为历史。还应排除急性阶段开始之前以行动或自杀行为的自杀意念的参与者