• cmax [时间范围：1天]
  第1天的最大观测Val-413浓度
• tmax [时间范围：1天]
  第1天观察到的Val-413 CMAX的时间
• Auclast [时间范围：1天]
  从预剂量（时间0）到最后一个可量化的Val-413浓度的浓度时间曲线下的面积
• aucinf [时间范围：1天]
  Val-413的浓度时间曲线下的面积在第1天推断到无穷大
• Cl/f [时间范围：1天]
  在第1天计算为Val-413剂量/AUC的稳态总口腔清除率
• MRT [时间范围：1天]
  Val-413的平均停留时间为AUMC/AUC，其中AUMC在矩曲线下为面积
• VZ [时间范围：1天]
  终端期Val-413的明显分布体积
• lambda Z [时间范围：1天]
  终端消除速率常数通过选择至少三个降低的数据点在第1天的Val-413的浓度时间曲线的终端相位。
• T1/2 [时间范围：1天]
  终端消除Val-413的半衰期在第1天从0.693/lambda z确定
• 适口性[时间范围：1个月]
  使用专有的Valent味觉调查评估Val-413的可适合性，该调查允许儿科患者或其父母评估他们在7个规模上发现Val-413的味道，从7点开始，例如非常降至1，非常不喜欢
• 不良事件[时间范围：17个月]
  使用NCI CTCAE指南评估该组合疗法的毒性特征
• 治疗反应[时间范围：17个月]
  使用实体瘤指南中的响应评估标准评估治疗反应，或针对神经母细胞瘤的患者，国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）指南

多达20名患者年龄≥1岁或≤30岁的患者将接受复发性实体瘤的年龄。在第一个治疗周期中，每天将接受4剂Val-413剂量，每天接受口服伊立替康（IRN-IVPO）的静脉注射剂量，以及5天并发的Temozolomide。在随后的所有周期中，只有Val-413将在每21天进行的5天课程中使用替莫唑胺，以耐受性。

这项研究的剂量方案将以100 mg/m2/天为替莫唑胺，在90或110mg/m2/天，在每21天周期开始时连续5天口服。在周期1中，将在与Val-413相同的剂量下取代单剂量的IRN-IVPO。在本研究中最多可以进行17个循环治疗。

从这项研究中收集的数据将允许评估Val-413的安全性和功效。间隔病史，有针对性的体格检查，完整的血液计数以及所有研究对象的每个治疗周期的第1天，都将进行其他实验室和安全评估。在基线和研究期间，疾病状态将通过适当的临床和成像评估（CT，MRI或PET）评估，并使用国际神经母细胞瘤反应标准使用实体瘤（RECIST）或神经母细胞瘤患者的反应评估标准。此外，将在第一个周期的第1天或第4天进行可口的调查，这将使患者能够评估Val-413的口味。血清样品将在周期1期间的第1天和第4天的各个时间点收集，以表征和比较Val-413和常规伊立替康的药代动力学特征。

对第一周期毒性的评估将用于确定Val-413的建议II期剂量。将使用NCI CTCAE指南对毒性进行评估和记录。建议的II期剂量将被鉴定为最高剂量，在该剂量中，有6例患者中不超过1个剂量剂量限制毒性（DLT）。

• 实体瘤
• 成神经细胞瘤
• 横纹肌肉瘤
• 尤因肉瘤
• 肝母细胞瘤
• 髓母细胞瘤

• 药物：Val-413
  口服伊立替康的调味制剂
• 药物：替莫唑胺
  用于治疗脑癌的烷基化口服化学疗法剂
  其他名称：

  • Temodar
  • 温泉
  • Temcad
  • TMZ

• 实验：90 mg/m2/day val-413
  Val-413以90 mg/m2/天的速度为100 mg/m2/day以100 mg/m2/天的口服给药，每21天周期开始连续5天。在周期1期间，将以与Val-413相同的剂量取代口服的伊立替康（IRN-IVPO）的单剂量静脉制剂（IRN-IVPO）。
  干预措施：

  • 药物：Val-413
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：110 mg/m2/day val-413
  Val-413以110 mg/m2/天为100 mg/m2/day的替莫唑胺以100 mg/m2/天的口服给药，每21天周期开始连续5天。在周期1期间，将以与Val-413相同的剂量取代口服的伊立替康（IRN-IVPO）的单剂量静脉制剂（IRN-IVPO）。
  干预措施：

  • 药物：Val-413
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：75 mg/m2/day val-413
  如果由于毒性而无法忍受90 mg/m2/天的起始剂量，则可以实施较低的开始剂量为75 mg/m2/天。 Val-413以75 mg/m2/天的速度为100 mg/m2/day以100 mg/m2/day的速度施用，每21天周期开始连续5天。在周期1期间，将以与Val-413相同的剂量取代口服的伊立替康（IRN-IVPO）的单剂量静脉制剂（IRN-IVPO）。
  干预措施：

  • 药物：Val-413
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准：

1. 在进行研究时，患者必须年龄在1岁到≤30岁。
2. 患者必须在原始诊断或复发时对实体瘤或中枢神经系统肿瘤进行组织学验证。
3. 入学此安全/可行性研究不需要可测量或可评估的疾病。
4. 患者目前的疾病状态必须是一种已知的治疗疗法或疗法，证明可以延长生存期，或者基于现有的护理标准可接受的治疗选择，可以接受可接受的生活质量。
5. 患者的Karnofsky表现状况≥50％> 16岁，兰斯基表现状态≥50≤16岁。由于瘫痪而无法行走的患者，但坐在轮椅上的患者将被视为卧床，目的是评估性能得分。
6. 雄性或女性生殖潜力可能不会参与，除非他们同意在研究治疗后30天使用有效的避孕方法。 （禁欲被认为是可接受的有效避孕方法。）
7. 允许先前用替莫唑胺或伊立替康治疗，尽管患者在接受伊立替康或替莫唑胺的同时不得患有疾病进展。

8. 如下所述，患者必须从所有先前的化学疗法，免疫疗法或放疗的急性毒性作用中恢复，如下所述：

   1. 骨髓抑制化疗：患者在初次研究治疗后的21天内不得接受骨髓抑制性化疗，但是在首次研究治疗的8周（42天）之内
   2. 抗癌剂不知道是骨髓抑制的（例如，与血小板或中性粒细胞计数的下降无关）：在首次研究治疗后的7天内不得接受这些疗法，或者至少5个半衰期（无论是一半）更长）
   3. 抗体疗法：自上次抗体剂量之前，必须至少4周
   4. 放射疗法：自上次局部姑息辐射（小端口）之前，必须至少两周过去了。如果施用更多的实质辐射（例如骨盆，颅骨脊髓，全身）或治疗性放射性标记的131i MIBG或其他放射性药物治疗，则必须至少6周。
   5. 自体干细胞移植/救援的高剂量化学疗法：自首次研究治疗之前接受自体造血干细胞以来，至少必须经过两个月的时间。具有同种异体移植的患者不合格。
   6. 造血生长因子：在首次研究的长期生长因子（例如，Pegfilgrastim）之前的14天内，或者在首次研究治疗短期生长因子之前的第7天内不得接受。
9. 外围绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,000/µL
10. 血小板计数≥100,000/µL（独立输血，定义为在首次研究治疗前的7天内未接受血小板输血）
11. 血红蛋白≥8.0gm/dL（可能接受RBC输血）注意：骨髓中转移性肿瘤的患者符合上述血液学标准。

12. 肌酐清除率或放射性同位素GFR≥70ml/min/1.73 m2或基于年龄/性别的血清肌酐：如下：

    年龄最大血清肌酐（mg/dl）男性女性1至<2年0.6 0.6 0.6 2至<6年0.8 0.8 6至<10年1 1 1 10至<13年1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 13至<16岁1.5 1.5 1.4

    ≥16岁1.7 1.4

    该表中的阈值肌酐值源自Schwartz公式，用于估计GFR（Schwartz等人J. Peds，106：522，1985），利用CDC发布的儿童长度和身材数据。

13. 胆红素（共轭 +未缀合的总和）≤1.5x正常（ULN）年龄的上限
14. SGPT（ALT）≤5x正常（ULN）年龄的上限
15. 血清白蛋白≥2g/dl

排除标准：

1. 患有严重过敏反应病史的患者（例如，比简单的皮疹更重要）或第三代头孢菌素是不合格的。
2. 由于胎儿和致畸性不良事件的潜在风险，孕妇或母乳喂养的妇女将不会进入这项研究。在女性后女性患者开始化疗之前，必须先获得妊娠试验。
3. 目前正在接受研究药物或在首次研究治疗前7天内接受了研究药物的患者是不合格的。
4. 目前正在接受其他抗癌药的患者不合格。
5. Patients taking strong inducers of CYP3A4, including but not limited to phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine (Trileptal), rifampin, voriconazole, itraconazole, ketoconazole or other systemically-administered azole antifungal drugs, aprepitant (Emend) or St. John's Wort, in首次研究治疗前的2周是不合格的。
6. 在首次研究治疗前的1周内服用CYP3A4或UGT1A1的强抑制剂的患者不合格。
7. 患者不得接受已知可以抑制血小板功能或有选择性抑制环氧酶活性的药物。除对乙酰氨基酚外，该类别的药物被排除在外。
8. 不受控制的感染，需要在入学时需要静脉注射抗生素或目前正在接受艰难梭菌感染治疗的患者。
9. 研究人员认为，可能无法遵守研究的安全监控要求的患者不符合资格。

• cmax [时间范围：1天]
  第1天的最大观测Val-413浓度
• tmax [时间范围：1天]
  第1天观察到的Val-413 CMAX的时间
• Auclast [时间范围：1天]
  从预剂量（时间0）到最后一个可量化的Val-413浓度的浓度时间曲线下的面积
• aucinf [时间范围：1天]
  Val-413的浓度时间曲线下的面积在第1天推断到无穷大
• Cl/f [时间范围：1天]
  在第1天计算为Val-413剂量/AUC的稳态总口腔清除率
• MRT [时间范围：1天]
  Val-413的平均停留时间为AUMC/AUC，其中AUMC在矩曲线下为面积
• VZ [时间范围：1天]
  终端期Val-413的明显分布体积
• lambda Z [时间范围：1天]
  终端消除速率常数通过选择至少三个降低的数据点在第1天的Val-413的浓度时间曲线的终端相位。
• T1/2 [时间范围：1天]
  终端消除Val-413的半衰期在第1天从0.693/lambda z确定
• 适口性[时间范围：1个月]
  使用专有的Valent味觉调查评估Val-413的可适合性，该调查允许儿科患者或其父母评估他们在7个规模上发现Val-413的味道，从7点开始，例如非常降至1，非常不喜欢
• 不良事件[时间范围：17个月]
  使用NCI CTCAE指南评估该组合疗法的毒性特征
• 治疗反应[时间范围：17个月]
  使用实体瘤指南中的响应评估标准评估治疗反应，或针对神经母细胞瘤的患者，国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）指南

多达20名患者年龄≥1岁或≤30岁的患者将接受复发性实体瘤的年龄。在第一个治疗周期中，每天将接受4剂Val-413剂量，每天接受口服伊立替康（IRN-IVPO）的静脉注射剂量，以及5天并发的Temozolomide。在随后的所有周期中，只有Val-413将在每21天进行的5天课程中使用替莫唑胺，以耐受性。

这项研究的剂量方案将以100 mg/m2/天为替莫唑胺，在90或110mg/m2/天，在每21天周期开始时连续5天口服。在周期1中，将在与Val-413相同的剂量下取代单剂量的IRN-IVPO。在本研究中最多可以进行17个循环治疗。

从这项研究中收集的数据将允许评估Val-413的安全性和功效。间隔病史，有针对性的体格检查，完整的血液计数以及所有研究对象的每个治疗周期的第1天，都将进行其他实验室和安全评估。在基线和研究期间，疾病状态将通过适当的临床和成像评估（CT，MRI或PET）评估，并使用国际神经母细胞瘤反应标准使用实体瘤（RECIST）或神经母细胞瘤患者的反应评估标准。此外，将在第一个周期的第1天或第4天进行可口的调查，这将使患者能够评估Val-413的口味。血清样品将在周期1期间的第1天和第4天的各个时间点收集，以表征和比较Val-413和常规伊立替康的药代动力学特征。

对第一周期毒性的评估将用于确定Val-413的建议II期剂量。将使用NCI CTCAE指南对毒性进行评估和记录。建议的II期剂量将被鉴定为最高剂量，在该剂量中，有6例患者中不超过1个剂量剂量限制毒性（DLT）。

• 实体瘤
• 成神经细胞瘤
• 横纹肌肉瘤
• 尤因肉瘤
• 肝母细胞瘤
• 髓母细胞瘤

• 药物：Val-413
  口服伊立替康的调味制剂
• 药物：替莫唑胺
  用于治疗脑癌的烷基化口服化学疗法剂
  其他名称：

  • Temodar
  • 温泉
  • Temcad
  • TMZ

• 实验：90 mg/m2/day val-413
  Val-413以90 mg/m2/天的速度为100 mg/m2/day以100 mg/m2/天的口服给药，每21天周期开始连续5天。在周期1期间，将以与Val-413相同的剂量取代口服的伊立替康（IRN-IVPO）的单剂量静脉制剂（IRN-IVPO）。
  干预措施：

  • 药物：Val-413
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：110 mg/m2/day val-413
  Val-413以110 mg/m2/天为100 mg/m2/day的替莫唑胺以100 mg/m2/天的口服给药，每21天周期开始连续5天。在周期1期间，将以与Val-413相同的剂量取代口服的伊立替康（IRN-IVPO）的单剂量静脉制剂（IRN-IVPO）。
  干预措施：

  • 药物：Val-413
  • 药物：替莫唑胺
• 实验：75 mg/m2/day val-413
  如果由于毒性而无法忍受90 mg/m2/天的起始剂量，则可以实施较低的开始剂量为75 mg/m2/天。 Val-413以75 mg/m2/天的速度为100 mg/m2/day以100 mg/m2/day的速度施用，每21天周期开始连续5天。在周期1期间，将以与Val-413相同的剂量取代口服的伊立替康（IRN-IVPO）的单剂量静脉制剂（IRN-IVPO）。
  干预措施：

  • 药物：Val-413
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准：

1. 在进行研究时，患者必须年龄在1岁到≤30岁。
2. 患者必须在原始诊断或复发时对实体瘤或中枢神经系统肿瘤进行组织学验证。
3. 入学此安全/可行性研究不需要可测量或可评估的疾病。
4. 患者目前的疾病状态必须是一种已知的治疗疗法或疗法，证明可以延长生存期，或者基于现有的护理标准可接受的治疗选择，可以接受可接受的生活质量。
5. 患者的Karnofsky表现状况≥50％> 16岁，兰斯基表现状态≥50≤16岁。由于瘫痪而无法行走的患者，但坐在轮椅上的患者将被视为卧床，目的是评估性能得分。
6. 雄性或女性生殖潜力可能不会参与，除非他们同意在研究治疗后30天使用有效的避孕方法。 （禁欲被认为是可接受的有效避孕方法。）
7. 允许先前用替莫唑胺或伊立替康治疗，尽管患者在接受伊立替康或替莫唑胺的同时不得患有疾病进展。

8. 如下所述，患者必须从所有先前的化学疗法，免疫疗法或放疗的急性毒性作用中恢复，如下所述：

   1. 骨髓抑制化疗：患者在初次研究治疗后的21天内不得接受骨髓抑制性化疗，但是在首次研究治疗的8周（42天）之内
   2. 抗癌剂不知道是骨髓抑制的（例如，与血小板或中性粒细胞计数的下降无关）：在首次研究治疗后的7天内不得接受这些疗法，或者至少5个半衰期（无论是一半）更长）
   3. 抗体疗法：自上次抗体剂量之前，必须至少4周
   4. 放射疗法：自上次局部姑息辐射（小端口）之前，必须至少两周过去了。如果施用更多的实质辐射（例如骨盆，颅骨脊髓，全身）或治疗性放射性标记的131i MIBG或其他放射性药物治疗，则必须至少6周。
   5. 自体干细胞移植/救援的高剂量化学疗法：自首次研究治疗之前接受自体造血干细胞以来，至少必须经过两个月的时间。具有同种异体移植的患者不合格。
   6. 造血生长因子：在首次研究的长期生长因子（例如，Pegfilgrastim）之前的14天内，或者在首次研究治疗短期生长因子之前的第7天内不得接受。
9. 外围绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,000/µL
10. 血小板计数≥100,000/µL（独立输血，定义为在首次研究治疗前的7天内未接受血小板输血）
11. 血红蛋白≥8.0gm/dL（可能接受RBC输血）注意：骨髓中转移性肿瘤的患者符合上述血液学标准。

12. 肌酐清除率或放射性同位素GFR≥70ml/min/1.73 m2或基于年龄/性别的血清肌酐：如下：

    年龄最大血清肌酐（mg/dl）男性女性1至<2年0.6 0.6 0.6 2至<6年0.8 0.8 6至<10年1 1 1 10至<13年1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 13至<16岁1.5 1.5 1.4

    ≥16岁1.7 1.4

    该表中的阈值肌酐值源自Schwartz公式，用于估计GFR（Schwartz等人J. Peds，106：522，1985），利用CDC发布的儿童长度和身材数据。

13. 胆红素（共轭 +未缀合的总和）≤1.5x正常（ULN）年龄的上限
14. SGPT（ALT）≤5x正常（ULN）年龄的上限
15. 血清白蛋白≥2g/dl

排除标准：

1. 患有严重过敏反应病史的患者（例如，比简单的皮疹更重要）或第三代头孢菌素是不合格的。
2. 由于胎儿和致畸性不良事件的潜在风险，孕妇或母乳喂养的妇女将不会进入这项研究。在女性后女性患者开始化疗之前，必须先获得妊娠试验。
3. 目前正在接受研究药物或在首次研究治疗前7天内接受了研究药物的患者是不合格的。
4. 目前正在接受其他抗癌药的患者不合格。
5. Patients taking strong inducers of CYP3A4, including but not limited to phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine (Trileptal), rifampin, voriconazole, itraconazole, ketoconazole or other systemically-administered azole antifungal drugs, aprepitant (Emend) or St. John's Wort, in首次研究治疗前的2周是不合格的。
6. 在首次研究治疗前的1周内服用CYP3A4或UGT1A1的强抑制剂的患者不合格。
7. 患者不得接受已知可以抑制血小板功能或有选择性抑制环氧酶活性的药物。除对乙酰氨基酚外，该类别的药物被排除在外。
8. 不受控制的感染，需要在入学时需要静脉注射抗生素或目前正在接受艰难梭菌感染治疗的患者。
9. 研究人员认为，可能无法遵守研究的安全监控要求的患者不符合资格。