• 通过前列腺特异性抗原完全响应（PSA-CR）确定的功效[时间范围：基线长达7个月]
  PSA-CR定义为PSA <0.2 ng/ml的患者数量从随机分组到第7天的第1天治疗除以分析集中的患者数量。
• 通过PSA响应确定的疗效[时间范围：基线长达7和12个月]
  PSA反应定义为PSA <0.4 ng/ml的患者数量从随机分配到7或12个月的治疗，除以分析集中的患者数量
• 由临床进展时间（TCP）[时间范围：基线长达12个月]确定的功效
  TCP定义为从随机到临床进展的时间，基于根据2+2规则的骨骼进展，每个恢复标准v1.1的进展。或根据研究者的意见，由于癌症而导致的临床恶化。
• 通过疾病的前列腺特异性抗原进展（PSA-PD）[时间范围：基线长达12个月]确定的功效
  根据PCWG3标准，PSA-PD定义为从随机到PSA进程的时间。
• 通过前列腺特异性抗原进展生存率（PSA-PFS）[时间范围：基线长达12个月]确定的功效
  PSA-PF按照ChaArted试验标准定义为从随机到PSA进展的时间。
• 通过无放射学进展生存期（RPF）确定的功效[时间范围：基线长达12个月]
  PFS定义为根据2+2规则或根据recist标准v1.1的骨骼进展，基于骨骼的进展的时间。
• 疗效是由耐castration抗性（TTCR）前列腺癌的时间[时间范围：基线长达12个月]确定的
  TTCR前列腺癌被定义为根据PCWG3标准或临床进展的时间，以首先发生的时间。
• 通过总生存期（OS）确定的功效[时间范围：基线长达12个月]
  OS定义为从任何原因或最后日期死亡的死亡日期到死亡日期的时间。

年龄≥18岁的大批量MHNPC的男性不是治疗意图的候选者，并且尚未接受过任何其他无法切除的局部先进或MHNPC的药物的全身治疗。

签署ICF并确认资格后，患者除标准ADT外还将开始使用恩扎拉胺治疗。经过2个含有恩扎拉胺的方案的循环后，患者将以1：2的比例随机分配：

队列A-每天连续160毫克口服160毫克；队列B- enzalutamide 160 mg与talazoparib（PF-06944076）组合0.5毫克，每天口服和连续28天的周期。

在任何一个手臂中，都将要求患者在整个试验参与过程中继续进行ADT（除非手术cast割）。

随机化将根据基线活检中检测到的HR基因的改变（存在与缺乏/未知）进行分层。

患者将接受治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性，死亡或从研究治疗中停用。

停止研究期治疗期的患者将进入治疗后的随访期，在此期间，从最后一次研究产物开始，将每六个月（±14天）收集每六个月（±14天）的生存和前两种新的抗癌疗法，直到研究结束（EOS）。

• 药物：enzalutamide
  每天口服enzalutamide胶囊每天一次，连续（160 mg）28天（每四个星期一次）
  其他名称：xtandi
• 药物：Talazoparib
  每天口服一次talazoparib胶囊每天一次，连续（0.5 mg）28天（每四个星期一次）
  其他名称：（ PF-06944076）

• 主动比较器：控制臂（ARM A）
  除标准ADT外，患者每天将连续接受一次口服enzalutamide胶囊（除非手术cast割）。
  干预：药物：恩扎拉胺
• 实验：介入臂（ARM B）
  患者将每天口服和连续28天的周期（除非手术性降低），将接受160毫克的enzalutamide胶囊160 mg（PF-06944076）胶囊。
  干预措施：

  • 药物：enzalutamide
  • 药物：Talazoparib

纳入标准：

1. 在参加任何与研究相关的活动之前，成年患者（> 18岁）签署了知情同意书（ICF）。
2. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。
3. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
4. 在骨扫描或计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）扫描中记录的大量转移性疾病定义为内脏疾病的存在和/或骨扫描中至少有四个骨转移，其中至少有其中一种超越脊柱/骨盆。
5. 预期寿命≥12个月。

6. 根据美国临床肿瘤学学会/美国病理学家学院（ASCO/CAP）指南，基于最新分析的活检，组织学证实的前列腺腺癌在没有小细胞或神经内分泌特征的情况下不占主导地位。

   注意：研究进入不需要腺癌的中心证实。但是，必须提交组织块或幻灯片，以通过赞助商指定的回顾性和/或探索性生物标志物分析来确认诊断。

7. 为了进行探索性研究，在研究参与期间提供肿瘤配对活检的意愿和能力。在研究条目中，将提供自转移性或原发性组织上次进展以来的最新肿瘤活检。如果不可行的话，应由赞助商的合格指定人员评估患者资格。

8. 在第1天第1天的第一个研究治疗前的第28天内，足够的血液学和器官功能，由以下确定：

   1. 血液学：白细胞（WBC）计数> 3.0 x 109/l;绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1.5 x 109/l;血小板计数> 100.0 x109/l;血红蛋白（HB）> 9.0 g/dl。

      注意：将排除在获得筛查时血液学值之前14天内接受生长因子或输血的患者。

   2. 肝：总胆红素≤1.5倍（×ULN）的上限（在吉尔伯特氏病的情况下≤3x ULN）；天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（在肝转移≤5×ULN的情况下）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（在肝脏和/或骨转移的情况下≤5×ULN）。
   3. 肾脏：基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估计，血清肌酐<1.5倍或肌酐清除率≥30ml/min。
   4. 凝结：国际归一化比率（INR）和激活的部分血栓形成时间（APTT）≤1.5x ULN，除非已知会改变INR和/或APTT的药物。
   5. 营养状态：血清白蛋白≥2.8g/dl。
9. 对于接受这些疗法的患者，双膦酸盐或denosumab剂量必须在第1天之前至少稳定4周。
10. 在治疗期间与孕妇进行性活动时，患者必须同意使用避孕套，并且在最后剂量的enzalutamide或最后一次剂量talazoparib（pf-06944076）之后至少120天（pf-06944076），至少在90天之后。患者还必须同意使用另一种高效的避孕形式或两种有效的避孕方法，何时在治疗期间与生育潜力的妇女进行性交，并在最后剂量的enzalutamide或至少120天后进行90天最后剂量的Talazoparib（PF-06944076）以后发生的几天。
11. 必须同意在治疗期间避免捐赠精子，并在最后剂量的enzalutamide或最后一次剂量后至少在talazoparib（pf-06944076）（以后发生的每一剂量）之后的120天内捐赠精子。
12. 诊断时或开始ADT治疗之前的PSA≥4ng/mL。

排除标准：

1. 先前用enzalutamide，apalutamide，darolutamide或醋酸脂蛋白治疗。
2. 吸收不良综合征的病史或其他会干扰肠内吸收或导致无能或不愿吞咽药丸的病史。
3. 对重组蛋白的已知超敏反应，或Talazoparib药物制剂中包含的任何赋形剂（PF-06944076）和enzalutamide。

4. 先前用于转移性前列腺癌（MPCA）的全身治疗。注意：允许在研究进入前4周内开始雄激素剥夺疗法（ADT）（有或没有第一代抗雄激素），如果在启动ADT之前进行肿瘤活检样本，则可以进行生物标志物研究，并在赞助商的批准。如果患者开始使用第一代抗dro仪，则将在随机分组之前停止使用。

   注意：如果在非堆肥睾丸激素水平上发生转移性进展，或者至少在ADT中止后至少12个月，则在接受新辅助或辅助设置的基于ADT的方案后复发的患者适合该研究。

5. 在开始研究治疗之前，在28天内使用认可或研究性癌症治疗的治疗（或5个半衰期）。
6. 已知或怀疑的脑转移或活性脑膜疾病。
7. 有症状或即将发生的脊髓压缩或Cauda Equina综合征。
8. 受试者有癫痫发作的病史或任何可能诱发的病史治疗1。
9. 在研究入学之前，在14天内（有限场姑息放疗）内治疗放射治疗，或根据国家癌症的常见术语标准（NCI）（NCI）的常见术语标准（NCI -ctCae）版本（v。）5.0。
10. 大术（定义为需要全身麻醉）或在开始研究药物后的14天内或未从任何重大手术副作用中恢复的患者。
11. 研究入学率的三年内另一种恶性肿瘤的病史除了原位癌，非黑色素瘤皮肤癌或美国癌症第0期或第1阶段癌症联合委员会的历史，其在研究者和研究者的看法上具有远程复发的可能性需要发起人的医疗监测仪，或患者接受治疗的任何同时恶性肿瘤。
12. 入学时主动不受控制的感染。
13. 先天性长QT综合征或心电图（ECG）筛查时使用Fridericia的配方（QTCF）校正> 500毫秒。

14. 患有临床意义的心血管疾病的患者包括但不限于以下任何一项：

    1. 卒中，短暂性缺血发作，不稳定的心绞痛或在研究入学前12个月内记录了心肌梗塞。
    2. 有症状的心包炎或临床上明显的心心积液或心肌炎。
    3. 有记录的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类III-IV）。
    4. 未受控制的，持续的高血压定义为收缩压> 170 mmHg或舒张压> 100 mmHg。

15. 患者有以下任何心脏传导异常：

    1. 心室心律不齐，除了良性过早的心室收缩。
    2. 室内和淋巴结心律不齐，需要起搏器或不用药物控制。
    3. 需要起搏器的传导异常。
    4. 其他心律不齐的心律失常未用药物控制。
16. 患者还有其他任何并发严重和/或不受控制的医疗状况，这将在研究人员的判断中禁忌患者参与临床研究。
17. 在预定的治疗第1天之前的第4周之前，用雌激素，醋酸盐或糖皮质激素（大于泼尼松的剂量大于10 mg/天的剂量）进行治疗。
18. 调查人员现场工作人员直接参与研究的进行及其家人，现场工作人员，其他由调查员监督的现场工作人员或试验发起人的雇员，包括其家人，直接参与研究的行为。
19. 除其他翻译研究或观察性研究（定义为没有治疗性干预的研究）外，同时参与了其他临床试验。

• 通过前列腺特异性抗原完全响应（PSA-CR）确定的功效[时间范围：基线长达7个月]
  PSA-CR定义为PSA <0.2 ng/ml的患者数量从随机分组到第7天的第1天治疗除以分析集中的患者数量。
• 通过PSA响应确定的疗效[时间范围：基线长达7和12个月]
  PSA反应定义为PSA <0.4 ng/ml的患者数量从随机分配到7或12个月的治疗，除以分析集中的患者数量
• 由临床进展时间（TCP）[时间范围：基线长达12个月]确定的功效
  TCP定义为从随机到临床进展的时间，基于根据2+2规则的骨骼进展，每个恢复标准v1.1的进展。或根据研究者的意见，由于癌症而导致的临床恶化。
• 通过疾病的前列腺特异性抗原进展（PSA-PD）[时间范围：基线长达12个月]确定的功效
  根据PCWG3标准，PSA-PD定义为从随机到PSA进程的时间。
• 通过前列腺特异性抗原进展生存率（PSA-PFS）[时间范围：基线长达12个月]确定的功效
  PSA-PF按照ChaArted试验标准定义为从随机到PSA进展的时间。
• 通过无放射学进展生存期（RPF）确定的功效[时间范围：基线长达12个月]
  PFS定义为根据2+2规则或根据recist标准v1.1的骨骼进展，基于骨骼的进展的时间。
• 疗效是由耐castration抗性（TTCR）前列腺癌的时间[时间范围：基线长达12个月]确定的
  TTCR前列腺癌被定义为根据PCWG3标准或临床进展的时间，以首先发生的时间。
• 通过总生存期（OS）确定的功效[时间范围：基线长达12个月]
  OS定义为从任何原因或最后日期死亡的死亡日期到死亡日期的时间。

年龄≥18岁的大批量MHNPC的男性不是治疗意图的候选者，并且尚未接受过任何其他无法切除的局部先进或MHNPC的药物的全身治疗。

签署ICF并确认资格后，患者除标准ADT外还将开始使用恩扎拉胺治疗。经过2个含有恩扎拉胺的方案的循环后，患者将以1：2的比例随机分配：

队列A-每天连续160毫克口服160毫克；队列B- enzalutamide 160 mg与talazoparib（PF-06944076）组合0.5毫克，每天口服和连续28天的周期。

在任何一个手臂中，都将要求患者在整个试验参与过程中继续进行ADT（除非手术cast割）。

随机化将根据基线活检中检测到的HR基因的改变（存在与缺乏/未知）进行分层。

患者将接受治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性，死亡或从研究治疗中停用。

停止研究期治疗期的患者将进入治疗后的随访期，在此期间，从最后一次研究产物开始，将每六个月（±14天）收集每六个月（±14天）的生存和前两种新的抗癌疗法，直到研究结束（EOS）。

• 药物：enzalutamide
  每天口服enzalutamide胶囊每天一次，连续（160 mg）28天（每四个星期一次）
  其他名称：xtandi
• 药物：Talazoparib
  每天口服一次talazoparib胶囊每天一次，连续（0.5 mg）28天（每四个星期一次）
  其他名称：（ PF-06944076）

• 主动比较器：控制臂（ARM A）
  除标准ADT外，患者每天将连续接受一次口服enzalutamide胶囊（除非手术cast割）。
  干预：药物：恩扎拉胺
• 实验：介入臂（ARM B）
  患者将每天口服和连续28天的周期（除非手术性降低），将接受160毫克的enzalutamide胶囊160 mg（PF-06944076）胶囊。
  干预措施：

  • 药物：enzalutamide
  • 药物：Talazoparib

纳入标准：

1. 在参加任何与研究相关的活动之前，成年患者（> 18岁）签署了知情同意书（ICF）。
2. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序。
3. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
4. 在骨扫描或计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）扫描中记录的大量转移性疾病定义为内脏疾病的存在和/或骨扫描中至少有四个骨转移，其中至少有其中一种超越脊柱/骨盆。
5. 预期寿命≥12个月。

6. 根据美国临床肿瘤学学会/美国病理学家学院（ASCO/CAP）指南，基于最新分析的活检，组织学证实的前列腺腺癌在没有小细胞或神经内分泌特征的情况下不占主导地位。

   注意：研究进入不需要腺癌的中心证实。但是，必须提交组织块或幻灯片，以通过赞助商指定的回顾性和/或探索性生物标志物分析来确认诊断。

7. 为了进行探索性研究，在研究参与期间提供肿瘤配对活检的意愿和能力。在研究条目中，将提供自转移性或原发性组织上次进展以来的最新肿瘤活检。如果不可行的话，应由赞助商的合格指定人员评估患者资格。

8. 在第1天第1天的第一个研究治疗前的第28天内，足够的血液学和器官功能，由以下确定：

   1. 血液学：白细胞（WBC）计数> 3.0 x 109/l;绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1.5 x 109/l;血小板计数> 100.0 x109/l;血红蛋白（HB）> 9.0 g/dl。

      注意：将排除在获得筛查时血液学值之前14天内接受生长因子或输血的患者。

   2. 肝：总胆红素≤1.5倍（×ULN）的上限（在吉尔伯特氏病的情况下≤3x ULN）；天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（在肝转移≤5×ULN的情况下）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（在肝脏和/或骨转移的情况下≤5×ULN）。
   3. 肾脏：基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估计，血清肌酐<1.5倍或肌酐清除率≥30ml/min。
   4. 凝结：国际归一化比率（INR）和激活的部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间（APTT）≤1.5x ULN，除非已知会改变INR和/或APTT的药物。
   5. 营养状态：血清白蛋白≥2.8g/dl。
9. 对于接受这些疗法的患者，双膦酸盐或denosumab剂量必须在第1天之前至少稳定4周。
10. 在治疗期间与孕妇进行性活动时，患者必须同意使用避孕套，并且在最后剂量的enzalutamide或最后一次剂量talazoparib（pf-06944076）之后至少120天（pf-06944076），至少在90天之后。患者还必须同意使用另一种高效的避孕形式或两种有效的避孕方法，何时在治疗期间与生育潜力的妇女进行性交，并在最后剂量的enzalutamide或至少120天后进行90天最后剂量的Talazoparib（PF-06944076）以后发生的几天。
11. 必须同意在治疗期间避免捐赠精子，并在最后剂量的enzalutamide或最后一次剂量后至少在talazoparib（pf-06944076）（以后发生的每一剂量）之后的120天内捐赠精子。
12. 诊断时或开始ADT治疗之前的PSA≥4ng/mL。

排除标准：

1. 先前用enzalutamide，apalutamide，darolutamide或醋酸脂蛋白治疗。
2. 吸收不良综合征的病史或其他会干扰肠内吸收或导致无能或不愿吞咽药丸的病史。
3. 对重组蛋白的已知超敏反应，或Talazoparib药物制剂中包含的任何赋形剂（PF-06944076）和enzalutamide。

4. 先前用于转移性前列腺癌（MPCA）的全身治疗。注意：允许在研究进入前4周内开始雄激素剥夺疗法（ADT）（有或没有第一代抗雄激素），如果在启动ADT之前进行肿瘤活检样本，则可以进行生物标志物研究，并在赞助商的批准。如果患者开始使用第一代抗dro仪，则将在随机分组之前停止使用。

   注意：如果在非堆肥睾丸激素水平上发生转移性进展，或者至少在ADT中止后至少12个月，则在接受新辅助或辅助设置的基于ADT的方案后复发的患者适合该研究。

5. 在开始研究治疗之前，在28天内使用认可或研究性癌症治疗的治疗（或5个半衰期）。
6. 已知或怀疑的脑转移或活性脑膜疾病。
7. 有症状或即将发生的脊髓压缩或Cauda Equina综合征。
8. 受试者有癫痫发作的病史或任何可能诱发的病史治疗1。
9. 在研究入学之前，在14天内（有限场姑息放疗）内治疗放射治疗，或根据国家癌症的常见术语标准（NCI）（NCI）的常见术语标准（NCI -ctCae）版本（v。）5.0。
10. 大术（定义为需要全身麻醉）或在开始研究药物后的14天内或未从任何重大手术副作用中恢复的患者。
11. 研究入学率的三年内另一种恶性肿瘤的病史除了原位癌，非黑色素瘤皮肤癌或美国癌症第0期或第1阶段癌症联合委员会的历史，其在研究者和研究者的看法上具有远程复发的可能性需要发起人的医疗监测仪，或患者接受治疗的任何同时恶性肿瘤。
12. 入学时主动不受控制的感染。
13. 先天性长QT综合征或心电图（ECG）筛查时使用Fridericia的配方（QTCF）校正> 500毫秒。

14. 患有临床意义的心血管疾病的患者包括但不限于以下任何一项：

    1. 卒中，短暂性缺血发作，不稳定的心绞痛或在研究入学前12个月内记录了心肌梗塞。
    2. 有症状的心包炎或临床上明显的心心积液或心肌炎。
    3. 有记录的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类III-IV）。
    4. 未受控制的，持续的高血压定义为收缩压> 170 mmHg或舒张压> 100 mmHg。

15. 患者有以下任何心脏传导异常：

    1. 心室心律不齐，除了良性过早的心室收缩。
    2. 室内和淋巴结心律不齐，需要起搏器或不用药物控制。
    3. 需要起搏器的传导异常。
    4. 其他心律不齐的心律失常未用药物控制。
16. 患者还有其他任何并发严重和/或不受控制的医疗状况，这将在研究人员的判断中禁忌患者参与临床研究。
17. 在预定的治疗第1天之前的第4周之前，用雌激素，醋酸盐或糖皮质激素（大于泼尼松的剂量大于10 mg/天的剂量）进行治疗。
18. 调查人员现场工作人员直接参与研究的进行及其家人，现场工作人员，其他由调查员监督的现场工作人员或试验发起人的雇员，包括其家人，直接参与研究的行为。
19. 除其他翻译研究或观察性研究（定义为没有治疗性干预的研究）外，同时参与了其他临床试验。