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出境医 / 临床实验 / 血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验(ATCO)

血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验(ATCO)

研究描述
简要摘要:

背景:2019年底在中国武汉描述的一种新型冠状病毒(SARS-COV-2)导致了大流行和特定的冠状病毒相关疾病(Covid-19),该疾病的主要特征是呼吸道受累。虽然已经开始研究疫苗,但迫切需要有效的治疗解决方案才能面对这种威胁。肾素 - 血管紧张素系统(RAS)在Covid-19中具有相关作用,因为该病毒将通过血管紧张素转换酶2(ACE2)进入宿主的细胞; RAS不平衡也可能在肺部受累的炎症反应的调节中起关键作用。血管紧张素 - (1-7)是一种在COVID-19患者中被下调的肽,在这种情况下,它可能有可能改善呼吸功能。

方法/设计:研究人员在本文中描述了一项随机,受控,自适应II期/III期试验的方法,以测试COVID-19患者血管紧张素(1-7)输注血管紧张素(1-7)患者的安全性,功效和临床影响需要机械通气的故障。研究的第一阶段,包括有限数量的患者(n = 20),将通过观察严重不良事件的数量来确认研究药物的安全性。在第二阶段,入学人数将继续研究研究的主要终点(即患者还活着而不是在第28天之前进行机械通气的天数),以评估该药物的功效和临床影响。次要结果将包括住院时间,ICU住院时间,ICU和医院死亡率,从机械通气中断奶的时间,重新感染率,二次感染,加速器的需求,PAO2/FIO2的需求,PAO2/FIO2的变化,深静脉血栓的发生率,变化的变化,变化炎症标记,血管紧张素浆液水平和放射学发现的变化。估计的样本量以证明主要结果从中位数14至11天减少的样本量为56例,60例辍学率为3%(即每组30),但预览了研究样本量的预先重新计算。入学30名患者后。

预期的结果/讨论:该对照试验将评估血管紧张素(1-7)输注的疗效,安全性和临床影响,在需要机械通气的COVID-19患者中。该试验的结果可能会为该疾病的管理提供有用的信息。


病情或疾病 干预/治疗阶段
冠状病毒呼吸衰竭冠状病毒与SARS相关为疾病的原因,该原因被分类为SARS-COV-2药物:血管紧张素1-7药物:安慰剂第2阶段3

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 60名参与者
分配:随机
干预模型:并行分配
干预模型描述:随机,受控,研究者启动,II/II期无缝,自适应,单一盲,介入的试验,以评估静脉内Ang-(1-7)输注的功效,安全性和临床影响与ICU严重呼吸道的标准治疗相比与Covid-19相关的失败。这项研究最初将在一个中心(比利时伊拉斯河医院)进行,但如果以下情况下,其他部位将被允许参加:预期的相关ARF≥10的患者数量,治疗ARDS患者的经验(> 25/年),包括俯卧的定位,提供血液样本处理和存储所需的设备。我们计划了一项研究的第一阶段,其中30名患者将随机接受Ang-(1-7)或安慰剂以确认安全性。最终的功率计算将在30名患者(即每只手臂15例)之后重新评估,并与预期的60例患者总数一致。
掩蔽:三重(参与者,研究人员,结果评估者)
掩盖说明:随机分组将使用密封的信封,比例为1:1,包括有关治疗分配的信息和五位数的数字,这将由负责药物宪法的人开放。然后,每个小瓶或注射器都将用随机分配的数字标记,将其分配给护理人员。管理这些药物的医生和护士以及收集数据的当地研究人员和研究人员都不知道治疗任务。
主要意图:治疗
官方标题:血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验
估计研究开始日期 2020年9月30日
估计的初级完成日期 2020年12月30日
估计 学习完成日期 2021年6月15日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
安慰剂比较器:安慰剂
护理治疗标准
药物:安慰剂
输注NaCl 0.9%,没有稀释的肽

实验:研究药物
血管紧张素 - (1-7)输注(静脉)为0.2 mcg/kg/h,为48h
药物:血管紧张素1-7
内源性肽稀释:血管紧张素 - (1-7)0.5 mg / l NaCl 0.9%

结果措施
主要结果指标
  1. 无呼吸机的日子[时间范围:28天]
    死亡率和机械通气的必要性的综合结果


次要结果度量
  1. ICU免费天[时间范围:槽研究完成,平均40天]
    重症监护室免费的天数

  2. 住院时间[时间范围:通过学习完成,平均60天]
    住院时间

  3. 从机械通气中断奶的时间[时间范围:通过研究完成,平均14天]
    是时候从机械通风中断奶了

  4. PAO2/FIO2在药物管理过程中变化[时间范围:48小时]
    药物管理过程中的PAO2/FIO2变化

  5. 血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成发生率[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    美国确认深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成

  6. 炎症标记的变化[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分组后72小时]
    包括IL-1,IL-2,IL-6,IL-7,IL-8,IL-10,TNF-Alpha,Interferon Gamma

  7. RAS效应子级别[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分配后72小时]
    Ang II和Ang-(1-7)浆水平

  8. 放射学发现[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    胸部X射线或CT扫描更改


其他结果措施:
  1. 严重不良事件的速度[时间范围:研究药物管理/第28天或ICU出院或死亡]
    第2B阶段=本金安全结果;阶段3 =次要结果


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄: 18岁以上(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

  • 年龄> 18岁
  • 预计ICU停留> 48小时
  • 双侧病毒性肺炎
  • 从不到24小时的插管插管
  • 确认或高度怀疑的Covid-19

排除标准:

  • 癌症患者(所有阶段)诊断
  • 严重的血液动力学不稳定(需要加速器> 1 mcg/kg/min维持地图> 65 mmHg)
  • 孕妇
  • 免疫功能低下的患者
  • 护理的局限性
  • 将任何其他介入试验纳入
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人:医学博士Filippo Annoni 0032(0)483141483 filippo.annoni@erasme.ulb.ac.be
联系人:Fabio S Taccone,PD,博士fabio.tacconei@erasme.ulb.ac.be

赞助商和合作者
伊斯兰大学医院
Fonds Erasme Pour la recherchemédicale
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员:医学博士Filippo Annoni伊斯兰医院
首席研究员:罗布森(Robson)为桑托斯(Santos),医学博士Minas Gerais大学
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年3月27日
第一个发布日期icmje 2020年4月3日
上次更新发布日期2020年8月19日
估计研究开始日期ICMJE 2020年9月30日
估计的初级完成日期2020年12月30日(主要结果指标的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2020年4月2日)
无呼吸机的日子[时间范围:28天]
死亡率和机械通气的必要性的综合结果
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2020年4月2日)
  • ICU免费天[时间范围:槽研究完成,平均40天]
    重症监护室免费的天数
  • 住院时间[时间范围:通过学习完成,平均60天]
    住院时间
  • 从机械通气中断奶的时间[时间范围:通过研究完成,平均14天]
    是时候从机械通风中断奶了
  • PAO2/FIO2在药物管理过程中变化[时间范围:48小时]
    药物管理过程中的PAO2/FIO2变化
  • 血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成发生率[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    美国确认深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成
  • 炎症标记的变化[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分组后72小时]
    包括IL-1,IL-2,IL-6,IL-7,IL-8,IL-10,TNF-Alpha,Interferon Gamma
  • RAS效应子级别[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分配后72小时]
    Ang II和Ang-(1-7)浆水平
  • 放射学发现[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    胸部X射线或CT扫描更改
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标
(提交:2020年4月2日)
严重不良事件的速度[时间范围:研究药物管理/第28天或ICU出院或死亡]
第2B阶段=本金安全结果;阶段3 =次要结果
原始其他预先指定的结果指标与电流相同
描述性信息
简短的标题ICMJE血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验
官方标题ICMJE血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验
简要摘要

背景:2019年底在中国武汉描述的一种新型冠状病毒(SARS-COV-2)导致了大流行和特定的冠状病毒相关疾病(Covid-19),该疾病的主要特征是呼吸道受累。虽然已经开始研究疫苗,但迫切需要有效的治疗解决方案才能面对这种威胁。肾素 - 血管紧张素系统(RAS)在Covid-19中具有相关作用,因为该病毒将通过血管紧张素转换酶2(ACE2)进入宿主的细胞; RAS不平衡也可能在肺部受累的炎症反应的调节中起关键作用。血管紧张素 - (1-7)是一种在COVID-19患者中被下调的肽,在这种情况下,它可能有可能改善呼吸功能。

方法/设计:研究人员在本文中描述了一项随机,受控,自适应II期/III期试验的方法,以测试COVID-19患者血管紧张素(1-7)输注血管紧张素(1-7)患者的安全性,功效和临床影响需要机械通气的故障。研究的第一阶段,包括有限数量的患者(n = 20),将通过观察严重不良事件的数量来确认研究药物的安全性。在第二阶段,入学人数将继续研究研究的主要终点(即患者还活着而不是在第28天之前进行机械通气的天数),以评估该药物的功效和临床影响。次要结果将包括住院时间,ICU住院时间,ICU和医院死亡率,从机械通气中断奶的时间,重新感染率,二次感染,加速器的需求,PAO2/FIO2的需求,PAO2/FIO2的变化,深静脉血栓的发生率,变化的变化,变化炎症标记,血管紧张素浆液水平和放射学发现的变化。估计的样本量以证明主要结果从中位数14至11天减少的样本量为56例,60例辍学率为3%(即每组30),但预览了研究样本量的预先重新计算。入学30名患者后。

预期的结果/讨论:该对照试验将评估血管紧张素(1-7)输注的疗效,安全性和临床影响,在需要机械通气的COVID-19患者中。该试验的结果可能会为该疾病的管理提供有用的信息。

详细说明

研究的理由是SARS-COV-2的细胞进入可能导致ACE2活性的功能降低,这可能导致ANG II/AT1轴的活性增加,而水平降低了ANG-(1-7)/MASR可能导致疾病严重程度的表达。 Ang-(1-7)的给药可以重新建立这种平衡,从而减少肺部炎症E,从而减少疾病的症状。

应将符合条件的患者和下一位亲属(尽可能)告知有关研究的基本原理和目的以及药物输注的潜在风险。否则应遵循当地的道德法规。由于资格标准和紧迫性设定,可以在亲属和/或患者的下一个随机分组后获得延迟的书面同意(即ICU出院后)。

随机分组将使用密封的信封,比例为1:1,包括有关治疗分配的信息和五位数的数字,这将由负责药物宪法的人开放。然后,每个小瓶或注射器都将用随机分配的数字标记,将其分配给护理人员。管理这些药物的医生和护士以及收集数据的当地研究人员和研究人员都不知道治疗任务。由于气管插管和药物输注在随机分组后4小时内开始,因此应在24小时内进行随机分组。

试验将遵守当前的赫尔辛基声明和良好临床实践的标准。只有在试验地点的伦理委员会(EC)批准后才开始筛查患者。未经EC的事先审查和批准,将不会实施该协议的偏差。

研究治疗Ang-(1-7)是一种固化前静脉冷冻配方,含有0.5 mg/amboule,将通过专用的中央静脉线以0.1 mcg/kg/h(相当于2.5 mcg)向患者施用。 /kg/day)。输注第一个小时后,如果平均动脉压的降低(降低了30%或需要增加升压器≥50%初始剂量以保持地图≥65mmHg),则输注率将增加到0.2 mcg/ kg/h(相当于5 mcg/kg/day)。输液将持续长达48小时,然后停止。为此,预包装的物质溶液将在1000ml NaCl 0.9%中稀释,然后以相应的速度使用输液泵注入。单独由车辆组成的安慰剂物质也将使用与包含活性原理的物质相同的程序进行静脉管理。

患者对任何基本合并症的管理管理将由主治医生酌情决定;在所有患者中建议使用国际准则进行监测和适当的治疗干预措施。

特别是,应根据ATS/ESICM/SCCM 2017 2017 ARDS患者的通风共识来管理患者的通风,这表明与低原压力相关的潮汐体积通气低(4-8 mL/kg预测的体重)(<30 CMH2O) ,在严重的ARDS患者中,与招募动作相关的高末端 - 呼吸压力(PEEP)超过12h的周期长度超过12小时。根据主治医师的信念,应以最大六个小时或更高的时间间隔进行动脉气体分析评估。应在平衡的晶体中选择维护流体,并且数量将由主治医生决定。葡萄糖管理,营养方案,管理神经肌肉阻滞,俯卧定位,ECMO,一氧化氮或任何其他辅助疗法的决定将根据中心当前的临床实践进行,并将记录在CRF文件中。

关于从机械通气的断奶的断奶程序,为了标准化和减少偏见,我们将根据ARDS网络协议(ARDSNET)遵守以下程序。

每天,入学的患者都会由医务人员评估以下断奶标准:

  1. FIO2≤0.40和PEEP≤8cmh2o或fio2 <0.50和PEEP <5 cmh2o
  2. 前一天的窥视和fio2≤值。
  3. 无神经肌肉阻断剂
  4. 患者有可接受的自发呼吸工作(将允许将呼吸器的呼吸率降低50%,持续5分钟,以检测灵感的工作)
  5. 收缩压≥90mmHg

如果满足上述所有条件,医务人员将使用以下方法之一开始自发呼吸测试(SBT)长达120分钟,并维护A:FIO2≤0.5:

  1. T型管
  2. 压力支持通气≤5cmh2o,peep≤5cmh2o
  3. peep≤5cmh2o的CPAP
  4. 气管领口面具

为了在这种措施中测试公差,医务人员将在至少30分钟至120分钟内评估以下目标:

  1. Spo2≥90%和 /或PAO2≥60mm Hg
  2. 平均自发潮汐体积≥4mL/kg PBW(如果测量)
  3. 呼吸率≤35 / min
  4. pH≥7.30(如果测量)
  5. 没有呼吸窘迫(定义为以下2个或以下):

    1. 心率≥120%的速率(≤5分钟> 120%的≤5分钟)可以容忍)
    2. 辅助肌肉的明显使用
    3. 腹部悖论
    4. 发汗
    5. 明显的主观呼吸困难

如果要实现所有这些目标,医务人员将考虑拔管,否则患者将通过预性环境进行治疗。

有关入院的数据收集数据收集将包括:人口统计学特征,合并症,包括使用降压药,入院来源,初级和次要诊断,症状开始以来的延迟,Apache II分数(最初24小时内最差的值),SOFA分数入院时,如果有的话,胸部X射线和胸CT扫描结果,EKG Trace,PAO2/fio2入院时。 ICU停留期间的每日数据收集将包括:连续的血液动力学监测,包括侵入性动脉压监测和连续性心电图; SAO2和PAO2/FIO2每2小时;包括HB,葡萄糖和其他几种化学变量在内的血液样本将在8点至少每天收集一次(或当天的第一值);通气参数和动脉气体分析也将每六个小时收集一次;沙发得分;存在任何其他记录的感染(部位,病原体,治疗);败血性休克的存在;每天的二尿症和每日全流体输注,包括主电解质(钠,钾,氯化物,钙)和渗透压在内的尿液分析。严重的不良事件发生(请参阅文本中的特定段落)。 ICU停留时间,机械通气的持续时间,需要气管切开术。如果死亡,将记录撤回护理的原因。所有数据将使用特定的CRF表单记录,分为核心部分和每日部分,并将上传到以Web为中心的保护数据库中。

统计分析

第一阶段(IIB期)= 15 vs 15患者第二阶段(第三阶段)=预期30 vs 30例患者(包括15例与15名患者相比样本量的重新计算)

这项研究的主要结果是第28天无呼吸机的数量。

考虑到COVID-19中预期的机械通气的中位持续时间,相关呼吸不足患者14天,可提供22.5%的绝对减少,而Alpha误差为0.05,并提供了检测80%和A的效果辍学率为3%,需要将60名患者包括在主要分析中,每组30例。

将针对以下患者进行预先计划的分层分析:

  1. 高血压史与没有高血压病史
  2. 用ACEI,ARB或DRI药物治疗无治疗
  3. 年龄(<65与≥65岁)
  4. 随机分组时的PAO2/FIO2值(<100vs≥100)
  5. 确认与高度怀疑的Covid-19

数据安全监测委员会(DSMC)的数据安全管理成员是该协议中没有利益冲突的个人; DSMC将分析研究的安全性及其在DSMC中的成员资格将在本临床试验的期限内进行。严重的不良事件(SAE)将在特定CRF的参与站点记录,并且在不同的临时分析中,DSMC将监视它们的发生。每次临时分析将举行正式会议,以审查与主要结果,安全结果以及试验质量有关的数据。为了提高试验的完整性,DSMC将可以访问治疗组汇总的不同结果,并且不知道治疗分配(这些组将被编码为A和B)。统计学家将在每次DSMC会议上准备一份报告,其中包括有关招聘和基线特征的数据以及违反资格违反资格的数据。只有独立统计学家才能访问整个数据库。然后,将准备一份封闭的报告,以允许对临床数据进行机密讨论,而DSMC必须准备会议记录,并为指导委员会提出建议(继续,举行或终止审判)。如果建议停止试验,则在对当时包括的所有患者进行分析后(包括在DSMC会议的数据收集后随机分析患者)将做出最终决定。指导委员会将负责根据DSMC建议继续决定是否继续,举行还是停止审判。 DSMC将通知试验方案或行为的所有更改。

组织数据将使用主体医师或训练有素的研究护士使用预先打印的CRF记录。所有数据将在基于中央网络的数据库中定期由受过训练的人员引入。每次将患者纳入本地PI时,研究协调员都会与患者进行数据收集和报告,并完成患者随访或进行研究方案的过早终止。参与ICU提供的个人数据主要是生成数据的ICU的属性。所有调查人员有权每次访问他们的数据。

该研究的主要研究人员有责任进行周期性检查和点检查访问,以监测临床研究的进度。完成的CRF将进行审查,以确保完整性,遵守调查计划以及适当的设备使用和问责制。案例报告表将在独立统计学家的帮助下将其上传到网站上,该统计员将受到监督数据输入和数据质量管理。有关安全性数据将通过常规时间间隔提供到DMSC。指导委员会将在25名患者(患者)中审查研究完整性,安全性和风险/福利问题。这些评论的速度可能会根据相关安全问题的报告提高。如果严重不良事件的频率或性质值得,将对严重的不良事件进行独立的分析。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
阶段3
研究设计ICMJE分配:随机
干预模型:平行分配
干预模型描述:
随机,受控,研究者启动,II/II期无缝,自适应,单一盲,介入的试验,以评估静脉内Ang-(1-7)输注的功效,安全性和临床影响与ICU严重呼吸道的标准治疗相比与Covid-19相关的失败。这项研究最初将在一个中心(比利时伊拉斯河医院)进行,但如果以下情况下,其他部位将被允许参加:预期的相关ARF≥10的患者数量,治疗ARDS患者的经验(> 25/年),包括俯卧的定位,提供血液样本处理和存储所需的设备。我们计划了一项研究的第一阶段,其中30名患者将随机接受Ang-(1-7)或安慰剂以确认安全性。最终的功率计算将在30名患者(即每只手臂15例)之后重新评估,并与预期的60例患者总数一致。
掩蔽:三重(参与者,研究人员,结果评估者)
掩盖说明:
随机分组将使用密封的信封,比例为1:1,包括有关治疗分配的信息和五位数的数字,这将由负责药物宪法的人开放。然后,每个小瓶或注射器都将用随机分配的数字标记,将其分配给护理人员。管理这些药物的医生和护士以及收集数据的当地研究人员和研究人员都不知道治疗任务。
主要目的:治疗
条件ICMJE
  • 新冠病毒
  • 呼吸衰竭
  • 冠状病毒与SARS相关为其他地方的疾病原因
  • SARS-CoV-2
干预ICMJE
  • 药物:血管紧张素1-7
    内源性肽稀释:血管紧张素 - (1-7)0.5 mg / l NaCl 0.9%
  • 药物:安慰剂
    输注NaCl 0.9%,没有稀释的肽
研究臂ICMJE
  • 安慰剂比较器:安慰剂
    护理治疗标准
    干预:药物:安慰剂
  • 实验:研究药物
    血管紧张素 - (1-7)输注(静脉)为0.2 mcg/kg/h,为48h
    干预:药物:血管紧张素1-7
出版物 *不提供

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符(NCT编号)的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE尚未招募
估计注册ICMJE
(提交:2020年4月2日)
60
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2021年6月15日
估计的初级完成日期2020年12月30日(主要结果指标的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:

  • 年龄> 18岁
  • 预计ICU停留> 48小时
  • 双侧病毒性肺炎
  • 从不到24小时的插管插管
  • 确认或高度怀疑的Covid-19

排除标准:

  • 癌症患者(所有阶段)诊断
  • 严重的血液动力学不稳定(需要加速器> 1 mcg/kg/min维持地图> 65 mmHg)
  • 孕妇
  • 免疫功能低下的患者
  • 护理的局限性
  • 将任何其他介入试验纳入
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 18岁以上(成人,老年人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE
联系人:医学博士Filippo Annoni 0032(0)483141483 filippo.annoni@erasme.ulb.ac.be
联系人:Fabio S Taccone,PD,博士 fabio.tacconei@erasme.ulb.ac.be
列出的位置国家ICMJE不提供
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04332666
其他研究ID编号ICMJE P2020/201
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:
研究美国FDA调节的设备产品:
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD:
责任方伊斯兰大学医院
研究赞助商ICMJE伊斯兰大学医院
合作者ICMJE Fonds Erasme Pour la recherchemédicale
研究人员ICMJE
首席研究员:医学博士Filippo Annoni伊斯兰医院
首席研究员:罗布森(Robson)为桑托斯(Santos),医学博士Minas Gerais大学
PRS帐户伊斯兰大学医院
验证日期2020年8月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素
研究描述
简要摘要:

背景:2019年底在中国武汉描述的一种新型冠状病毒(SARS-COV-2)导致了大流行和特定的冠状病毒相关疾病(Covid-19),该疾病的主要特征是呼吸道受累。虽然已经开始研究疫苗,但迫切需要有效的治疗解决方案才能面对这种威胁。肾素 - 血管紧张素系统(RAS)在Covid-19中具有相关作用,因为该病毒将通过血管紧张素转换酶2(ACE2)进入宿主的细胞; RAS不平衡也可能在肺部受累的炎症反应的调节中起关键作用。血管紧张素 - (1-7)是一种在COVID-19患者中被下调的肽,在这种情况下,它可能有可能改善呼吸功能。

方法/设计:研究人员在本文中描述了一项随机,受控,自适应II期/III期试验的方法,以测试COVID-19患者血管紧张素(1-7)输注血管紧张素(1-7)患者的安全性,功效和临床影响需要机械通气的故障。研究的第一阶段,包括有限数量的患者(n = 20),将通过观察严重不良事件的数量来确认研究药物的安全性。在第二阶段,入学人数将继续研究研究的主要终点(即患者还活着而不是在第28天之前进行机械通气的天数),以评估该药物的功效和临床影响。次要结果将包括住院时间,ICU住院时间,ICU和医院死亡率,从机械通气中断奶的时间,重新感染率,二次感染,加速器的需求,PAO2/FIO2的需求,PAO2/FIO2的变化,深静脉血栓的发生率,变化的变化,变化炎症标记,血管紧张素浆液水平和放射学发现的变化。估计的样本量以证明主要结果从中位数14至11天减少的样本量为56例,60例辍学率为3%(即每组30),但预览了研究样本量的预先重新计算。入学30名患者后。

预期的结果/讨论:该对照试验将评估血管紧张素(1-7)输注的疗效,安全性和临床影响,在需要机械通气的COVID-19患者中。该试验的结果可能会为该疾病的管理提供有用的信息。


病情或疾病 干预/治疗阶段
冠状病毒呼吸衰竭冠状病毒与SARS相关为疾病的原因,该原因被分类为SARS-COV-2药物:血管紧张素1-7药物:安慰剂第2阶段3

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 60名参与者
分配:随机
干预模型:并行分配
干预模型描述:随机,受控,研究者启动,II/II期无缝,自适应,单一盲,介入的试验,以评估静脉内Ang-(1-7)输注的功效,安全性和临床影响与ICU严重呼吸道的标准治疗相比与Covid-19相关的失败。这项研究最初将在一个中心(比利时伊拉斯河医院)进行,但如果以下情况下,其他部位将被允许参加:预期的相关ARF≥10的患者数量,治疗ARDS患者的经验(> 25/年),包括俯卧的定位,提供血液样本处理和存储所需的设备。我们计划了一项研究的第一阶段,其中30名患者将随机接受Ang-(1-7)或安慰剂以确认安全性。最终的功率计算将在30名患者(即每只手臂15例)之后重新评估,并与预期的60例患者总数一致。
掩蔽:三重(参与者,研究人员,结果评估者)
掩盖说明:随机分组将使用密封的信封,比例为1:1,包括有关治疗分配的信息和五位数的数字,这将由负责药物宪法的人开放。然后,每个小瓶或注射器都将用随机分配的数字标记,将其分配给护理人员。管理这些药物的医生和护士以及收集数据的当地研究人员和研究人员都不知道治疗任务。
主要意图:治疗
官方标题:血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验
估计研究开始日期 2020年9月30日
估计的初级完成日期 2020年12月30日
估计 学习完成日期 2021年6月15日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
安慰剂比较器:安慰剂
护理治疗标准
药物:安慰剂
输注NaCl 0.9%,没有稀释的肽

实验:研究药物
血管紧张素 - (1-7)输注(静脉)为0.2 mcg/kg/h,为48h
药物:血管紧张素1-7
内源性肽稀释:血管紧张素 - (1-7)0.5 mg / l NaCl 0.9%

结果措施
主要结果指标
  1. 无呼吸机的日子[时间范围:28天]
    死亡率和机械通气的必要性的综合结果


次要结果度量
  1. ICU免费天[时间范围:槽研究完成,平均40天]
    重症监护室免费的天数

  2. 住院时间[时间范围:通过学习完成,平均60天]
    住院时间

  3. 从机械通气中断奶的时间[时间范围:通过研究完成,平均14天]
    是时候从机械通风中断奶了

  4. PAO2/FIO2在药物管理过程中变化[时间范围:48小时]
    药物管理过程中的PAO2/FIO2变化

  5. 血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成发生率[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    美国确认深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成

  6. 炎症标记的变化[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分组后72小时]
    包括IL-1,IL-2,IL-6,IL-7,IL-8,IL-10,TNF-Alpha,Interferon Gamma

  7. RAS效应子级别[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分配后72小时]
    Ang II和Ang-(1-7)浆水平

  8. 放射学发现[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    胸部X射线或CT扫描更改


其他结果措施:
  1. 严重不良事件的速度[时间范围:研究药物管理/第28天或ICU出院或死亡]
    第2B阶段=本金安全结果;阶段3 =次要结果


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄: 18岁以上(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

  • 年龄> 18岁
  • 预计ICU停留> 48小时
  • 双侧病毒性肺炎' target='_blank'>病毒性肺炎
  • 从不到24小时的插管插管
  • 确认或高度怀疑的Covid-19

排除标准:

  • 癌症患者(所有阶段)诊断
  • 严重的血液动力学不稳定(需要加速器> 1 mcg/kg/min维持地图> 65 mmHg)
  • 孕妇
  • 免疫功能低下的患者
  • 护理的局限性
  • 将任何其他介入试验纳入
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人:医学博士Filippo Annoni 0032(0)483141483 filippo.annoni@erasme.ulb.ac.be
联系人:Fabio S Taccone,PD,博士fabio.tacconei@erasme.ulb.ac.be

赞助商和合作者
伊斯兰大学医院
Fonds Erasme Pour la recherchemédicale
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员:医学博士Filippo Annoni伊斯兰医院
首席研究员:罗布森(Robson)为桑托斯(Santos),医学博士Minas Gerais大学
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年3月27日
第一个发布日期icmje 2020年4月3日
上次更新发布日期2020年8月19日
估计研究开始日期ICMJE 2020年9月30日
估计的初级完成日期2020年12月30日(主要结果指标的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2020年4月2日)
无呼吸机的日子[时间范围:28天]
死亡率和机械通气的必要性的综合结果
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2020年4月2日)
  • ICU免费天[时间范围:槽研究完成,平均40天]
    重症监护室免费的天数
  • 住院时间[时间范围:通过学习完成,平均60天]
    住院时间
  • 从机械通气中断奶的时间[时间范围:通过研究完成,平均14天]
    是时候从机械通风中断奶了
  • PAO2/FIO2在药物管理过程中变化[时间范围:48小时]
    药物管理过程中的PAO2/FIO2变化
  • 血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成发生率[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    美国确认深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成
  • 炎症标记的变化[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分组后72小时]
    包括IL-1,IL-2,IL-6,IL-7,IL-8,IL-10,TNF-Alpha,Interferon Gamma
  • RAS效应子级别[时间范围:随机分组,随机分组后48小时,随机分配后72小时]
    Ang II和Ang-(1-7)浆水平
  • 放射学发现[时间范围:通过研究完成,平均30天]
    胸部X射线或CT扫描更改
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标
(提交:2020年4月2日)
严重不良事件的速度[时间范围:研究药物管理/第28天或ICU出院或死亡]
第2B阶段=本金安全结果;阶段3 =次要结果
原始其他预先指定的结果指标与电流相同
描述性信息
简短的标题ICMJE血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验
官方标题ICMJE血管紧张素 - (1,7)Covid-19:Atco试验
简要摘要

背景:2019年底在中国武汉描述的一种新型冠状病毒(SARS-COV-2)导致了大流行和特定的冠状病毒相关疾病(Covid-19),该疾病的主要特征是呼吸道受累。虽然已经开始研究疫苗,但迫切需要有效的治疗解决方案才能面对这种威胁。肾素 - 血管紧张素系统(RAS)在Covid-19中具有相关作用,因为该病毒将通过血管紧张素转换酶2(ACE2)进入宿主的细胞; RAS不平衡也可能在肺部受累的炎症反应的调节中起关键作用。血管紧张素 - (1-7)是一种在COVID-19患者中被下调的肽,在这种情况下,它可能有可能改善呼吸功能。

方法/设计:研究人员在本文中描述了一项随机,受控,自适应II期/III期试验的方法,以测试COVID-19患者血管紧张素(1-7)输注血管紧张素(1-7)患者的安全性,功效和临床影响需要机械通气的故障。研究的第一阶段,包括有限数量的患者(n = 20),将通过观察严重不良事件的数量来确认研究药物的安全性。在第二阶段,入学人数将继续研究研究的主要终点(即患者还活着而不是在第28天之前进行机械通气的天数),以评估该药物的功效和临床影响。次要结果将包括住院时间,ICU住院时间,ICU和医院死亡率,从机械通气中断奶的时间,重新感染率,二次感染,加速器的需求,PAO2/FIO2的需求,PAO2/FIO2的变化,深静脉血栓的发生率,变化的变化,变化炎症标记,血管紧张素浆液水平和放射学发现的变化。估计的样本量以证明主要结果从中位数14至11天减少的样本量为56例,60例辍学率为3%(即每组30),但预览了研究样本量的预先重新计算。入学30名患者后。

预期的结果/讨论:该对照试验将评估血管紧张素(1-7)输注的疗效,安全性和临床影响,在需要机械通气的COVID-19患者中。该试验的结果可能会为该疾病的管理提供有用的信息。

详细说明

研究的理由是SARS-COV-2的细胞进入可能导致ACE2活性的功能降低,这可能导致ANG II/AT1轴的活性增加,而水平降低了ANG-(1-7)/MASR可能导致疾病严重程度的表达。 Ang-(1-7)的给药可以重新建立这种平衡,从而减少肺部炎症E,从而减少疾病的症状。

应将符合条件的患者和下一位亲属(尽可能)告知有关研究的基本原理和目的以及药物输注的潜在风险。否则应遵循当地的道德法规。由于资格标准和紧迫性设定,可以在亲属和/或患者的下一个随机分组后获得延迟的书面同意(即ICU出院后)。

随机分组将使用密封的信封,比例为1:1,包括有关治疗分配的信息和五位数的数字,这将由负责药物宪法的人开放。然后,每个小瓶或注射器都将用随机分配的数字标记,将其分配给护理人员。管理这些药物的医生和护士以及收集数据的当地研究人员和研究人员都不知道治疗任务。由于气管插管和药物输注在随机分组后4小时内开始,因此应在24小时内进行随机分组。

试验将遵守当前的赫尔辛基声明和良好临床实践的标准。只有在试验地点的伦理委员会(EC)批准后才开始筛查患者。未经EC的事先审查和批准,将不会实施该协议的偏差。

研究治疗Ang-(1-7)是一种固化前静脉冷冻配方,含有0.5 mg/amboule,将通过专用的中央静脉线以0.1 mcg/kg/h(相当于2.5 mcg)向患者施用。 /kg/day)。输注第一个小时后,如果平均动脉压的降低(降低了30%或需要增加升压器≥50%初始剂量以保持地图≥65mmHg),则输注率将增加到0.2 mcg/ kg/h(相当于5 mcg/kg/day)。输液将持续长达48小时,然后停止。为此,预包装的物质溶液将在1000ml NaCl 0.9%中稀释,然后以相应的速度使用输液泵注入。单独由车辆组成的安慰剂物质也将使用与包含活性原理的物质相同的程序进行静脉管理。

患者对任何基本合并症的管理管理将由主治医生酌情决定;在所有患者中建议使用国际准则进行监测和适当的治疗干预措施。

特别是,应根据ATS/ESICM/SCCM 2017 2017 ARDS患者的通风共识来管理患者的通风,这表明与低原压力相关的潮汐体积通气低(4-8 mL/kg预测的体重)(<30 CMH2O) ,在严重的ARDS患者中,与招募动作相关的高末端 - 呼吸压力(PEEP)超过12h的周期长度超过12小时。根据主治医师的信念,应以最大六个小时或更高的时间间隔进行动脉气体分析评估。应在平衡的晶体中选择维护流体,并且数量将由主治医生决定。葡萄糖管理,营养方案,管理神经肌肉阻滞,俯卧定位,ECMO,一氧化氮或任何其他辅助疗法的决定将根据中心当前的临床实践进行,并将记录在CRF文件中。

关于从机械通气的断奶的断奶程序,为了标准化和减少偏见,我们将根据ARDS网络协议(ARDSNET)遵守以下程序。

每天,入学的患者都会由医务人员评估以下断奶标准:

  1. FIO2≤0.40和PEEP≤8cmh2o或fio2 <0.50和PEEP <5 cmh2o
  2. 前一天的窥视和fio2≤值。
  3. 无神经肌肉阻断剂
  4. 患者有可接受的自发呼吸工作(将允许将呼吸器的呼吸率降低50%,持续5分钟,以检测灵感的工作)
  5. 收缩压≥90mmHg

如果满足上述所有条件,医务人员将使用以下方法之一开始自发呼吸测试(SBT)长达120分钟,并维护A:FIO2≤0.5:

  1. T型管
  2. 压力支持通气≤5cmh2o,peep≤5cmh2o
  3. peep≤5cmh2o的CPAP
  4. 气管领口面具

为了在这种措施中测试公差,医务人员将在至少30分钟至120分钟内评估以下目标:

  1. Spo2≥90%和 /或PAO2≥60mm Hg
  2. 平均自发潮汐体积≥4mL/kg PBW(如果测量)
  3. 呼吸率≤35 / min
  4. pH≥7.30(如果测量)
  5. 没有呼吸窘迫(定义为以下2个或以下):

    1. 心率≥120%的速率(≤5分钟> 120%的≤5分钟)可以容忍)
    2. 辅助肌肉的明显使用
    3. 腹部悖论
    4. 发汗
    5. 明显的主观呼吸困难

如果要实现所有这些目标,医务人员将考虑拔管,否则患者将通过预性环境进行治疗。

有关入院的数据收集数据收集将包括:人口统计学特征,合并症,包括使用降压药,入院来源,初级和次要诊断,症状开始以来的延迟,Apache II分数(最初24小时内最差的值),SOFA分数入院时,如果有的话,胸部X射线和胸CT扫描结果,EKG Trace,PAO2/fio2入院时。 ICU停留期间的每日数据收集将包括:连续的血液动力学监测,包括侵入性动脉压监测和连续性心电图; SAO2和PAO2/FIO2每2小时;包括HB,葡萄糖和其他几种化学变量在内的血液样本将在8点至少每天收集一次(或当天的第一值);通气参数和动脉气体分析也将每六个小时收集一次;沙发得分;存在任何其他记录的感染(部位,病原体,治疗);败血性休克的存在;每天的二尿症和每日全流体输注,包括主电解质(钠,钾,氯化物,钙)和渗透压在内的尿液分析。严重的不良事件发生(请参阅文本中的特定段落)。 ICU停留时间,机械通气的持续时间,需要气管切开术。如果死亡,将记录撤回护理的原因。所有数据将使用特定的CRF表单记录,分为核心部分和每日部分,并将上传到以Web为中心的保护数据库中。

统计分析

第一阶段(IIB期)= 15 vs 15患者第二阶段(第三阶段)=预期30 vs 30例患者(包括15例与15名患者相比样本量的重新计算)

这项研究的主要结果是第28天无呼吸机的数量。

考虑到COVID-19中预期的机械通气的中位持续时间,相关呼吸不足患者14天,可提供22.5%的绝对减少,而Alpha误差为0.05,并提供了检测80%和A的效果辍学率为3%,需要将60名患者包括在主要分析中,每组30例。

将针对以下患者进行预先计划的分层分析:

  1. 高血压史与没有高血压病史
  2. 用ACEI,ARB或DRI药物治疗无治疗
  3. 年龄(<65与≥65岁)
  4. 随机分组时的PAO2/FIO2值(<100vs≥100)
  5. 确认与高度怀疑的Covid-19

数据安全监测委员会(DSMC)的数据安全管理成员是该协议中没有利益冲突的个人; DSMC将分析研究的安全性及其在DSMC中的成员资格将在本临床试验的期限内进行。严重的不良事件(SAE)将在特定CRF的参与站点记录,并且在不同的临时分析中,DSMC将监视它们的发生。每次临时分析将举行正式会议,以审查与主要结果,安全结果以及试验质量有关的数据。为了提高试验的完整性,DSMC将可以访问治疗组汇总的不同结果,并且不知道治疗分配(这些组将被编码为A和B)。统计学家将在每次DSMC会议上准备一份报告,其中包括有关招聘和基线特征的数据以及违反资格违反资格的数据。只有独立统计学家才能访问整个数据库。然后,将准备一份封闭的报告,以允许对临床数据进行机密讨论,而DSMC必须准备会议记录,并为指导委员会提出建议(继续,举行或终止审判)。如果建议停止试验,则在对当时包括的所有患者进行分析后(包括在DSMC会议的数据收集后随机分析患者)将做出最终决定。指导委员会将负责根据DSMC建议继续决定是否继续,举行还是停止审判。 DSMC将通知试验方案或行为的所有更改。

组织数据将使用主体医师或训练有素的研究护士使用预先打印的CRF记录。所有数据将在基于中央网络的数据库中定期由受过训练的人员引入。每次将患者纳入本地PI时,研究协调员都会与患者进行数据收集和报告,并完成患者随访或进行研究方案的过早终止。参与ICU提供的个人数据主要是生成数据的ICU的属性。所有调查人员有权每次访问他们的数据。

该研究的主要研究人员有责任进行周期性检查和点检查访问,以监测临床研究的进度。完成的CRF将进行审查,以确保完整性,遵守调查计划以及适当的设备使用和问责制。案例报告表将在独立统计学家的帮助下将其上传到网站上,该统计员将受到监督数据输入和数据质量管理。有关安全性数据将通过常规时间间隔提供到DMSC。指导委员会将在25名患者(患者)中审查研究完整性,安全性和风险/福利问题。这些评论的速度可能会根据相关安全问题的报告提高。如果严重不良事件的频率或性质值得,将对严重的不良事件进行独立的分析。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
阶段3
研究设计ICMJE分配:随机
干预模型:平行分配
干预模型描述:
随机,受控,研究者启动,II/II期无缝,自适应,单一盲,介入的试验,以评估静脉内Ang-(1-7)输注的功效,安全性和临床影响与ICU严重呼吸道的标准治疗相比与Covid-19相关的失败。这项研究最初将在一个中心(比利时伊拉斯河医院)进行,但如果以下情况下,其他部位将被允许参加:预期的相关ARF≥10的患者数量,治疗ARDS患者的经验(> 25/年),包括俯卧的定位,提供血液样本处理和存储所需的设备。我们计划了一项研究的第一阶段,其中30名患者将随机接受Ang-(1-7)或安慰剂以确认安全性。最终的功率计算将在30名患者(即每只手臂15例)之后重新评估,并与预期的60例患者总数一致。
掩蔽:三重(参与者,研究人员,结果评估者)
掩盖说明:
随机分组将使用密封的信封,比例为1:1,包括有关治疗分配的信息和五位数的数字,这将由负责药物宪法的人开放。然后,每个小瓶或注射器都将用随机分配的数字标记,将其分配给护理人员。管理这些药物的医生和护士以及收集数据的当地研究人员和研究人员都不知道治疗任务。
主要目的:治疗
条件ICMJE
  • 新冠病毒
  • 呼吸衰竭
  • 冠状病毒与SARS相关为其他地方的疾病原因
  • SARS-CoV-2
干预ICMJE
  • 药物:血管紧张素1-7
    内源性肽稀释:血管紧张素 - (1-7)0.5 mg / l NaCl 0.9%
  • 药物:安慰剂
    输注NaCl 0.9%,没有稀释的肽
研究臂ICMJE
  • 安慰剂比较器:安慰剂
    护理治疗标准
    干预:药物:安慰剂
  • 实验:研究药物
    血管紧张素 - (1-7)输注(静脉)为0.2 mcg/kg/h,为48h
    干预:药物:血管紧张素1-7
出版物 *不提供

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符(NCT编号)的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE尚未招募
估计注册ICMJE
(提交:2020年4月2日)
60
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2021年6月15日
估计的初级完成日期2020年12月30日(主要结果指标的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:

  • 年龄> 18岁
  • 预计ICU停留> 48小时
  • 双侧病毒性肺炎' target='_blank'>病毒性肺炎
  • 从不到24小时的插管插管
  • 确认或高度怀疑的Covid-19

排除标准:

  • 癌症患者(所有阶段)诊断
  • 严重的血液动力学不稳定(需要加速器> 1 mcg/kg/min维持地图> 65 mmHg)
  • 孕妇
  • 免疫功能低下的患者
  • 护理的局限性
  • 将任何其他介入试验纳入
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 18岁以上(成人,老年人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE
联系人:医学博士Filippo Annoni 0032(0)483141483 filippo.annoni@erasme.ulb.ac.be
联系人:Fabio S Taccone,PD,博士 fabio.tacconei@erasme.ulb.ac.be
列出的位置国家ICMJE不提供
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04332666
其他研究ID编号ICMJE P2020/201
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:
研究美国FDA调节的设备产品:
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD:
责任方伊斯兰大学医院
研究赞助商ICMJE伊斯兰大学医院
合作者ICMJE Fonds Erasme Pour la recherchemédicale
研究人员ICMJE
首席研究员:医学博士Filippo Annoni伊斯兰医院
首席研究员:罗布森(Robson)为桑托斯(Santos),医学博士Minas Gerais大学
PRS帐户伊斯兰大学医院
验证日期2020年8月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素