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Neo-Adjuvant T-VEC + Nivolumab组合疗法，可切除的早期转移（IIIB/C/D-IV期M1A期）黑色素瘤，可注射疾病（NIVEC）
目前，可用于III期黑色素瘤的标准治疗方案包括局部区域管理（IE手术）或全身治疗（手术辅助治疗或主要是无法切除的疾病）。
佐剂治疗方案已显示在切除的III期或IV期黑色素瘤中的总生存期（OS）和无复发生存（RFS）的重大改善。
在日常实践中，T-VEC单一疗法用于不可切除的IIIB-IVM1A（可注射）疾病，而Nivolumab用于IV期黑色素瘤（包括其他全身性疗法）。
下一个主要发展是针对可切除的III期疾病的新辅助治疗选择，其中3项小型研究报告了全身免疫疗法的高反应率。
这项研究评估了在新辅助环境中T-VEC + Nivolumab的组合处理。概念是T-VEC可以将免疫荒凉的“冷”肿瘤变成免疫原性“热”肿瘤。假设是，这将上调PD-L1的表达，使其更容易使用抗PD-1药物治疗。研究人员认为，新辅助Nivolumab + T-VEC因此将改变IIIB/C/D/D/IVM1A期患者的肿瘤微环境（AJCC 8）黑色素瘤，具有可切除的皮肤或皮下卫星或皮下卫星或发射层内转移（ITM）和/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或in-OR或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或OR-OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/或肿瘤阳性淋巴结。通过该试验，研究人员旨在确定新辅助Nivolumab + T-VEC组合对具有可切除的ITM和/或肿瘤阳性淋巴结的患者的安全性和可行性。该治疗时间表基于4个课程的病房内T-VEC和3个静脉注射尼古拉姆的课程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周（±3）天给予T-VEC单药治疗108 PFU/mL（±3）天（首先是T-VEC 106 PFU/mL的第一个剂量，以允许血清转化），以允许使用）可以每2周或每4周一次给予Nivolumab。因此，我们建议每2周一次针对T-VEC和Nivolumab的剂量时间表，以实现这一试验。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤III期黑色素瘤IV期 | 药物：T-VEC | 阶段2 |
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 24名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | Neo-Adjuvant T-VEC + Nivolumab组合疗法，可切除的早期转移（IIIB/C/D-IV期M1A）黑色素瘤，可注射疾病 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年9月8日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年8月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年8月 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：T-VEC + Nivolumab 患者将接受术前4个课程T-VEC（最高4ML；每毫升的首次剂量10^6 PFU，随后的剂量为10^8 pfu每毫升）。在第一次T-VEC注射后2周，患者还将每2周接受240mg nivolumab（在第3周开始第二次T-VEC课程，然后在第5周和第7周进行下一个剂量）。 | 药物：T-VEC 治疗时间表基于4个课程的遗传T-VEC和3个静脉内旋转的疗程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周给予使用剂量10^8 PFU/mL的T-VEC单一疗法（首先是T-VEC 10^6 PFU/mL的T-VEC/mL，以允许血清转化）和Nivolumab将每2周给予一次。 其他名称：Nivolumab |
- 病理反应[时间范围：12周]根据NKI病理学的中心修订，病理反应（完全反应，接近完全反应（剩余至10％的重要肿瘤）
- 手术延迟> 14天[时间范围：9周]
- 无法进行手术的率完全没有手术（由于进行性疾病或不良事件）[时间范围：9周]
- 无复发生存期（RFS）[时间范围：治疗后2年最多]从手术日期到首次复发日期定义的无复发生存期（无论现场如何）
- 根据CTCAE V5.0 [时间范围：12周]，T-VEC和Nivolumab的新辅助组合的安全性
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取用于预后生物标志物研究的肿瘤组织，例如CD8
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取用于预后生物标志物研究的肿瘤组织，例如IFN-γ
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取用于预后生物标志物研究的肿瘤组织，例如PD-L1
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取肿瘤组织，以探索肿瘤中肿瘤T细胞膨胀的肿瘤组织
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 成人至少18岁
- 谁的性能得分为0或1
- 通过组织学或组织学确认的IIIB/C/D/IVM1A（AJCC 8th Edition）的诊断，有资格接受手术切除。
- 受试者必须根据recist 1.1患有可测量的疾病，并且必须是患有至少一种可注射的皮肤，皮下或淋巴结黑色素瘤病变（最长直径≥10mm）或多种可注射损伤的候选疗法的候选者直径≥10毫米。
- 允许先前的孤立肢体灌注（ILP）（入学前12周≥）
- 筛选实验室价值必须符合以下标准：
- WBC≥2.0x10^9/L，中性粒细胞≥1.5x10^9/L，血小板≥100X10^9/L，血红蛋白≥5.5mmol/L，肌酐≤1.5xULN，AST≤1.5x ULN，Alt≤1.5x ULN，ALT≤1.5x x ULN，胆红素≤1.5x ULN
- LDH <2 x ULN
- 在T-VEC和Nivolumab治疗期间，育儿潜力（WOCBP）必须使用高效的避孕方法（请参见第5.2段），并在最后剂量的Nivolumab后5个月内使用避孕方法。
- 生育潜力的妇女必须在入学前72小时内以及Nivolumab开始前24小时内，必须在72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最小敏感性25 IU/L或同等单位）
- 接受Nivolumab并与WOCBP进行性活跃的男性应在治疗期间使用避孕药，并在最后剂量的Nivolumab后7个月内使用避孕药
- 与WOCBP进行性活跃的男性必须使用每年失败率低于1％的避孕方法。
- 没有生育潜力的妇女（即绝经后）或手术无菌的女性以及无偶像性的男性不需要避孕
- 患者能够理解并遵守协议要求，并签署了知情同意文件。
- 在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇<10 mg每天泼尼松等效剂量
- 除非受试者正在接受抗凝治疗，否则国际归一化比（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5x ULN，在这种情况下，PT和部分Thrombo-Plastin时间（PTT）/激活PTT（APTT）必须在治疗范围内预期使用抗凝剂。
排除标准：
- 肝，骨，肺，脑或其他内脏转移。
- 根据recist 1.1，无可测量的病变
- 黑色素瘤的先前放疗
- 先前的全身性癌症疗法，包括但不限于抗CTLA-4，抗PD-1，抗PD-L1
- 除了经过足够的治疗和与癌症有关的生命超过5年以外，没有其他恶性肿瘤。
- 如果患者对乙型肝炎病毒表面抗原（HBV SAG）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）的测试呈阳性，则将排除在外，表明急性或慢性感染
- 如果患者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的检测史的史已知，则将被排除在外。
- 需要高剂量全身治疗的活性自身免疫性疾病的病史或证据（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是全身治疗的一种形式。临床上显着免疫抑制的证据，例如以下内容：
- 原发性免疫缺陷状态，例如严重的联合免疫缺陷。
- 并发机会感染。
- 接受全身免疫抑制治疗（> 2周），包括口服类固醇剂量> 10 mg/天的泼尼松或等效于入学前7天
- 活跃的疱疹性皮肤病变或HSV-1感染的先前并发症（例如，疱疹性角膜炎或脑炎）。
- 除了间歇性局部使用以外，除了抗抑郁药（例如，acyclovir）的间歇性或慢性全身性（静脉注射或口服）治疗的要求。
- 先前用Talimogene laherparepvec或任何其他溶瘤病毒治疗。
- 在入学前30天内接收实时疫苗。
- 受试者已知对塔木素laherparepvec或nivolumab或在给药期间要施用的任何成分的敏感性。
- 女性受生育潜力的受试者不愿意在研究治疗期间以及最后一次剂量的研究药物（根据talimogene laherparepvec和通过的最后剂量，通过方案到3个月，在研究治疗期间以及5个月后使用高效的有效避孕药。最后剂量的nivolumab）。
- 性活跃的受试者及其伴侣不愿使用男性或女性乳胶避孕套，以避免在治疗期间以及在用塔利米烯Laherparepvec治疗后30天内进行性接触期间的病毒传播。
- 不愿意用血液或其他身体流感量最小化的受试者，那些对HSV-1感应并发症的风险较高的人，例如免疫抑制的个体，已知患有HIV感染，孕妇或婴儿的个体年龄为3个月，在塔利米烯laherparepvec治疗期间以及最后一剂塔利米烯Laherparepvec后30天。
- 没有过敏和不良药物反应
- 过敏的历史研究药物成分
- 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
- 研究人员认为，没有潜在的医疗状况会使研究药物有害或掩盖毒性确定或不良事件的解释；
- 在研究药物管理之前，没有使用其他研究药
| 联系人：John Haanen，教授 | +31205129111 | j.haanen@nki.nl | |
| 联系人：医学博士Emma Stahlie | +31205129111 | e.stahlie@nki.nl |
| 荷兰 | |
| Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | 招募 |
| 阿姆斯特丹，新罕布什尔州，荷兰，1066CX | |
| 联系人：艾玛·斯塔利（Emma Stahlie），医学博士+31205129111 e.stahlie@nki.nl | |
| 首席研究员： | 约翰·哈南（John Haanen）教授 | 医学肿瘤学家/研究人员 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年2月13日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年4月1日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2020年9月29日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年9月8日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年8月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 病理反应[时间范围：12周] 根据NKI病理学的中心修订，病理反应（完全反应，接近完全反应（剩余至10％的重要肿瘤） | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | Neo-Adjuvant T-VEC + Nivolumab组合疗法，可切除的早期转移（IIIB/C/D-IV期M1A）黑色素瘤，可注射疾病 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | Neo-Adjuvant T-VEC + Nivolumab组合疗法，可切除的早期转移（IIIB/C/D-IV期M1A）黑色素瘤，可注射疾病 | ||||||||
| 简要摘要 | 目前，可用于III期黑色素瘤的标准治疗方案包括局部区域管理（IE手术）或全身治疗（手术辅助治疗或主要是无法切除的疾病）。 佐剂治疗方案已显示在切除的III期或IV期黑色素瘤中的总生存期（OS）和无复发生存（RFS）的重大改善。 在日常实践中，T-VEC单一疗法用于不可切除的IIIB-IVM1A（可注射）疾病，而Nivolumab用于IV期黑色素瘤（包括其他全身性疗法）。 下一个主要发展是针对可切除的III期疾病的新辅助治疗选择，其中3项小型研究报告了全身免疫疗法的高反应率。 这项研究评估了在新辅助环境中T-VEC + Nivolumab的组合处理。概念是T-VEC可以将免疫荒凉的“冷”肿瘤变成免疫原性“热”肿瘤。假设是，这将上调PD-L1的表达，使其更容易使用抗PD-1药物治疗。研究人员认为，新辅助Nivolumab + T-VEC因此将改变IIIB/C/D/D/IVM1A期患者的肿瘤微环境（AJCC 8）黑色素瘤，具有可切除的皮肤或皮下卫星或皮下卫星或发射层内转移（ITM）和/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或in-OR或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或OR-OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/或肿瘤阳性淋巴结。通过该试验，研究人员旨在确定新辅助Nivolumab + T-VEC组合对具有可切除的ITM和/或肿瘤阳性淋巴结的患者的安全性和可行性。该治疗时间表基于4个课程的病房内T-VEC和3个静脉注射尼古拉姆的课程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周（±3）天给予T-VEC单药治疗108 PFU/mL（±3）天（首先是T-VEC 106 PFU/mL的第一个剂量，以允许血清转化），以允许使用）可以每2周或每4周一次给予Nivolumab。因此，我们建议每2周一次针对T-VEC和Nivolumab的剂量时间表，以实现这一试验。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | |||||||||
| 干预ICMJE | 药物：T-VEC 治疗时间表基于4个课程的遗传T-VEC和3个静脉内旋转的疗程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周给予使用剂量10^8 PFU/mL的T-VEC单一疗法（首先是T-VEC 10^6 PFU/mL的T-VEC/mL，以允许血清转化）和Nivolumab将每2周给予一次。 其他名称：Nivolumab | ||||||||
| 研究臂ICMJE | 实验：T-VEC + Nivolumab 患者将接受术前4个课程T-VEC（最高4ML；每毫升的首次剂量10^6 PFU，随后的剂量为10^8 pfu每毫升）。在第一次T-VEC注射后2周，患者还将每2周接受240mg nivolumab（在第3周开始第二次T-VEC课程，然后在第5周和第7周进行下一个剂量）。 干预：药物：T-VEC | ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 24 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年8月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年8月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
| ||||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 荷兰 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04330430 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | N19TVN | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 不 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||||||
| IPD共享语句ICMJE |
| ||||||||
| 责任方 | 荷兰癌症研究所 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 荷兰癌症研究所 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 安进 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||||||
| PRS帐户 | 荷兰癌症研究所 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年9月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
目前，可用于III期黑色素瘤的标准治疗方案包括局部区域管理（IE手术）或全身治疗（手术辅助治疗或主要是无法切除的疾病）。
佐剂治疗方案已显示在切除的III期或IV期黑色素瘤中的总生存期（OS）和无复发生存（RFS）的重大改善。
在日常实践中，T-VEC单一疗法用于不可切除的IIIB-IVM1A（可注射）疾病，而Nivolumab用于IV期黑色素瘤（包括其他全身性疗法）。
下一个主要发展是针对可切除的III期疾病的新辅助治疗选择，其中3项小型研究报告了全身免疫疗法的高反应率。
这项研究评估了在新辅助环境中T-VEC + Nivolumab的组合处理。概念是T-VEC可以将免疫荒凉的“冷”肿瘤变成免疫原性“热”肿瘤。假设是，这将上调PD-L1的表达，使其更容易使用抗PD-1药物治疗。研究人员认为，新辅助Nivolumab + T-VEC因此将改变IIIB/C/D/D/IVM1A期患者的肿瘤微环境（AJCC 8）黑色素瘤，具有可切除的皮肤或皮下卫星或皮下卫星或发射层内转移（ITM）和/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或in-OR或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或OR-OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/或肿瘤阳性淋巴结。通过该试验，研究人员旨在确定新辅助Nivolumab + T-VEC组合对具有可切除的ITM和/或肿瘤阳性淋巴结的患者的安全性和可行性。该治疗时间表基于4个课程的病房内T-VEC和3个静脉注射尼古拉姆的课程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周（±3）天给予T-VEC单药治疗108 PFU/mL（±3）天（首先是T-VEC 106 PFU/mL的第一个剂量，以允许血清转化），以允许使用）可以每2周或每4周一次给予Nivolumab。因此，我们建议每2周一次针对T-VEC和Nivolumab的剂量时间表，以实现这一试验。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤III期黑色素瘤IV期 | 药物：T-VEC | 阶段2 |
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 24名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | Neo-Adjuvant T-VEC + Nivolumab组合疗法，可切除的早期转移（IIIB/C/D-IV期M1A）黑色素瘤，可注射疾病 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年9月8日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年8月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年8月 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：T-VEC + Nivolumab 患者将接受术前4个课程T-VEC（最高4ML；每毫升的首次剂量10^6 PFU，随后的剂量为10^8 pfu每毫升）。在第一次T-VEC注射后2周，患者还将每2周接受240mg nivolumab（在第3周开始第二次T-VEC课程，然后在第5周和第7周进行下一个剂量）。 | 药物：T-VEC 治疗时间表基于4个课程的遗传T-VEC和3个静脉内旋转的疗程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周给予使用剂量10^8 PFU/mL的T-VEC单一疗法（首先是T-VEC 10^6 PFU/mL的T-VEC/mL，以允许血清转化）和Nivolumab将每2周给予一次。 其他名称：Nivolumab |
- 病理反应[时间范围：12周]根据NKI病理学的中心修订，病理反应（完全反应，接近完全反应（剩余至10％的重要肿瘤）
- 手术延迟> 14天[时间范围：9周]
- 无法进行手术的率完全没有手术（由于进行性疾病或不良事件）[时间范围：9周]
- 无复发生存期（RFS）[时间范围：治疗后2年最多]从手术日期到首次复发日期定义的无复发生存期（无论现场如何）
- 根据CTCAE V5.0 [时间范围：12周]，T-VEC和Nivolumab的新辅助组合的安全性
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取用于预后生物标志物研究的肿瘤组织，例如CD8
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取用于预后生物标志物研究的肿瘤组织，例如IFN-γ
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取用于预后生物标志物研究的肿瘤组织，例如PD-L1
- 获取肿瘤组织[时间范围：治疗后2年最多]目的是获取肿瘤组织，以探索肿瘤中肿瘤T细胞膨胀的肿瘤组织
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 成人至少18岁
- 谁的性能得分为0或1
- 通过组织学或组织学确认的IIIB/C/D/IVM1A（AJCC 8th Edition）的诊断，有资格接受手术切除。
- 受试者必须根据recist 1.1患有可测量的疾病，并且必须是患有至少一种可注射的皮肤，皮下或淋巴结黑色素瘤病变（最长直径≥10mm）或多种可注射损伤的候选疗法的候选者直径≥10毫米。
- 允许先前的孤立肢体灌注（ILP）（入学前12周≥）
- 筛选实验室价值必须符合以下标准：
- WBC≥2.0x10^9/L，中性粒细胞≥1.5x10^9/L，血小板≥100X10^9/L，血红蛋白≥5.5mmol/L，肌酐≤1.5xULN，AST≤1.5x ULN，Alt≤1.5x ULN，ALT≤1.5x x ULN，胆红素≤1.5x ULN
- LDH <2 x ULN
- 在T-VEC和Nivolumab治疗期间，育儿潜力（WOCBP）必须使用高效的避孕方法（请参见第5.2段），并在最后剂量的Nivolumab后5个月内使用避孕方法。
- 生育潜力的妇女必须在入学前72小时内以及Nivolumab开始前24小时内，必须在72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最小敏感性25 IU/L或同等单位）
- 接受Nivolumab并与WOCBP进行性活跃的男性应在治疗期间使用避孕药，并在最后剂量的Nivolumab后7个月内使用避孕药
- 与WOCBP进行性活跃的男性必须使用每年失败率低于1％的避孕方法。
- 没有生育潜力的妇女（即绝经后）或手术无菌的女性以及无偶像性的男性不需要避孕
- 患者能够理解并遵守协议要求，并签署了知情同意文件。
- 在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇<10 mg每天泼尼松等效剂量
- 除非受试者正在接受抗凝治疗，否则国际归一化比（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5x ULN，在这种情况下，PT和部分Thrombo-Plastin时间（PTT）/激活PTT（APTT）必须在治疗范围内预期使用抗凝剂。
排除标准：
- 肝，骨，肺，脑或其他内脏转移。
- 根据recist 1.1，无可测量的病变
- 黑色素瘤的先前放疗
- 先前的全身性癌症疗法，包括但不限于抗CTLA-4，抗PD-1，抗PD-L1
- 除了经过足够的治疗和与癌症有关的生命超过5年以外，没有其他恶性肿瘤。
- 如果患者对乙型肝炎病毒表面抗原（HBV SAG）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）的测试呈阳性，则将排除在外，表明急性或慢性感染
- 如果患者对人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的检测史的史已知，则将被排除在外。
- 需要高剂量全身治疗的活性自身免疫性疾病的病史或证据（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是全身治疗的一种形式。临床上显着免疫抑制的证据，例如以下内容：
- 原发性免疫缺陷状态，例如严重的联合免疫缺陷。
- 并发机会感染。
- 接受全身免疫抑制治疗（> 2周），包括口服类固醇剂量> 10 mg/天的泼尼松或等效于入学前7天
- 活跃的疱疹性皮肤病变或HSV-1感染的先前并发症（例如，疱疹性角膜炎或脑炎）。
- 除了间歇性局部使用以外，除了抗抑郁药（例如，acyclovir）的间歇性或慢性全身性（静脉注射或口服）治疗的要求。
- 先前用Talimogene laherparepvec或任何其他溶瘤病毒治疗。
- 在入学前30天内接收实时疫苗。
- 受试者已知对塔木素laherparepvec或nivolumab或在给药期间要施用的任何成分的敏感性。
- 女性受生育潜力的受试者不愿意在研究治疗期间以及最后一次剂量的研究药物（根据talimogene laherparepvec和通过的最后剂量，通过方案到3个月，在研究治疗期间以及5个月后使用高效的有效避孕药。最后剂量的nivolumab）。
- 性活跃的受试者及其伴侣不愿使用男性或女性乳胶避孕套，以避免在治疗期间以及在用塔利米烯Laherparepvec治疗后30天内进行性接触期间的病毒传播。
- 不愿意用血液或其他身体流感量最小化的受试者，那些对HSV-1感应并发症的风险较高的人，例如免疫抑制的个体，已知患有HIV感染，孕妇或婴儿的个体年龄为3个月，在塔利米烯laherparepvec治疗期间以及最后一剂塔利米烯Laherparepvec后30天。
- 没有过敏和不良药物反应
- 过敏的历史研究药物成分
- 对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史
- 研究人员认为，没有潜在的医疗状况会使研究药物有害或掩盖毒性确定或不良事件的解释；
- 在研究药物管理之前，没有使用其他研究药
| 联系人：John Haanen，教授 | +31205129111 | j.haanen@nki.nl | |
| 联系人：医学博士Emma Stahlie | +31205129111 | e.stahlie@nki.nl |
| 荷兰 | |
| Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | 招募 |
| 阿姆斯特丹，新罕布什尔州，荷兰，1066CX | |
| 联系人：艾玛·斯塔利（Emma Stahlie），医学博士+31205129111 e.stahlie@nki.nl | |
| 首席研究员： | 约翰·哈南（John Haanen）教授 | 医学肿瘤学家/研究人员 |
| 追踪信息 | |||||||||
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| 首先提交的日期ICMJE | 2020年2月13日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年4月1日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2020年9月29日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年9月8日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年8月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 病理反应[时间范围：12周] 根据NKI病理学的中心修订，病理反应（完全反应，接近完全反应（剩余至10％的重要肿瘤） | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | Neo-Adjuvant T-VEC + Nivolumab组合疗法，可切除的早期转移（IIIB/C/D-IV期M1A）黑色素瘤，可注射疾病 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | Neo-Adjuvant T-VEC + Nivolumab组合疗法，可切除的早期转移（IIIB/C/D-IV期M1A）黑色素瘤，可注射疾病 | ||||||||
| 简要摘要 | 目前，可用于III期黑色素瘤的标准治疗方案包括局部区域管理（IE手术）或全身治疗（手术辅助治疗或主要是无法切除的疾病）。 佐剂治疗方案已显示在切除的III期或IV期黑色素瘤中的总生存期（OS）和无复发生存（RFS）的重大改善。 在日常实践中，T-VEC单一疗法用于不可切除的IIIB-IVM1A（可注射）疾病，而Nivolumab用于IV期黑色素瘤（包括其他全身性疗法）。 下一个主要发展是针对可切除的III期疾病的新辅助治疗选择，其中3项小型研究报告了全身免疫疗法的高反应率。 这项研究评估了在新辅助环境中T-VEC + Nivolumab的组合处理。概念是T-VEC可以将免疫荒凉的“冷”肿瘤变成免疫原性“热”肿瘤。假设是，这将上调PD-L1的表达，使其更容易使用抗PD-1药物治疗。研究人员认为，新辅助Nivolumab + T-VEC因此将改变IIIB/C/D/D/IVM1A期患者的肿瘤微环境（AJCC 8）黑色素瘤，具有可切除的皮肤或皮下卫星或皮下卫星或发射层内转移（ITM）和/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或in-OR或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或/或OR-OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/OR/或肿瘤阳性淋巴结。通过该试验，研究人员旨在确定新辅助Nivolumab + T-VEC组合对具有可切除的ITM和/或肿瘤阳性淋巴结的患者的安全性和可行性。该治疗时间表基于4个课程的病房内T-VEC和3个静脉注射尼古拉姆的课程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周（±3）天给予T-VEC单药治疗108 PFU/mL（±3）天（首先是T-VEC 106 PFU/mL的第一个剂量，以允许血清转化），以允许使用）可以每2周或每4周一次给予Nivolumab。因此，我们建议每2周一次针对T-VEC和Nivolumab的剂量时间表，以实现这一试验。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | |||||||||
| 干预ICMJE | 药物：T-VEC 治疗时间表基于4个课程的遗传T-VEC和3个静脉内旋转的疗程。首先，为了在第一个Nivolumab剂量之前与CD8+ T细胞的涌入达到最佳的协同作用。第一次T-VEC剂量3周后，每2周给予使用剂量10^8 PFU/mL的T-VEC单一疗法（首先是T-VEC 10^6 PFU/mL的T-VEC/mL，以允许血清转化）和Nivolumab将每2周给予一次。 其他名称：Nivolumab | ||||||||
| 研究臂ICMJE | 实验：T-VEC + Nivolumab 患者将接受术前4个课程T-VEC（最高4ML；每毫升的首次剂量10^6 PFU，随后的剂量为10^8 pfu每毫升）。在第一次T-VEC注射后2周，患者还将每2周接受240mg nivolumab（在第3周开始第二次T-VEC课程，然后在第5周和第7周进行下一个剂量）。 干预：药物：T-VEC | ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 24 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年8月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年8月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 荷兰 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04330430 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | N19TVN | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 不 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 荷兰癌症研究所 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 荷兰癌症研究所 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 安进 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 荷兰癌症研究所 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年9月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
