• 体重的变化比基线[时间范围：10周]
  每次访问都将测量体重，以评估补充代谢辅助因子的安全性。
• 心电图测量[时间范围：10周]
  每次就诊时，心率的变化都将衡量，以评估补充代谢辅助因子的安全性。
• 基线的血压变化[时间范围：10周]
  每次访问都将测量收缩压和舒张压，以评估代谢辅助因子补充的安全性。
• 腰部和臀部周长从基线变化[时间范围：10周]
  每次访问都将测量腰围和臀部周长，以评估补充代谢辅助因子的安全性。
• 基线的全血数（血细胞数量）的变化[时间范围：10周]
  全血细胞计数包括血细胞数量。将进行全血数检验，以测量补充血液学系统的代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 从基线[时间范围：10周]从全血数（血红蛋白）变化（血红蛋白）
  完全的血液计数包括血红蛋白的浓度。将进行全血数检验，以测量补充血液学系统的代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 肾功能测试的变化（肌酐，尿素，尿酸）从基线[时间范围：10周]
  将进行肾功能测试（肌酐，尿素，尿酸），以测量补充代谢辅因子对肾功能的可能毒性作用。
• 肾脏功能测试的变化（钠，钾）从基线[时间范围：10周]
  将进行肾功能测试（钠，钾），以测量补充代谢辅助因子对肾功能的可能毒性作用。
• 肝功能测试的变化[丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST），γ-谷氨酰转移酶（GGT），碱性磷酸酶（ALP）]的变化。
  将进行肝功能测试（ALT，AST，GGT，ALP），以测量补充代谢辅助因子对肝功能的可能毒性作用。
• 肝功能测试的变化（总胆红素和白蛋白）的基线[时间范围：10周]
  将执行肝功能测试（总胆红素，白蛋白），以测量补充代谢辅因子对肝功能的可能毒性作用。
• 基线的肌酐激酶（CK）水平的变化[时间范围：10周]
  将评估肌酐激酶（CK）水平，以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 血脂水平的变化（总胆固醇（TC），甘油三酸酯（TG），低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C）的高密度脂蛋白（HDL-C）[2周，6周和10周]
  血脂水平（总胆固醇（TC），甘油三酸酯（TG），低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C））将进行评估，以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 基线葡萄糖水平的变化[时间范围：10周]
  将评估血糖水平以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 基线的血液胰岛素水平变化[时间范围：10周]
  将评估血液胰岛素水平，以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 从基线[时间范围：10周]的变化甲状腺刺激激素（TSH）水平
  将评估甲状腺刺激激素（TSH）水平，以测量补充代谢辅因子的可能毒性作用。
• 微生物群分析[时间范围：2周，6周和10周]
  NAFLD患者的安慰剂与治疗组之间的肠道菌群的变化。将收集粪便和唾液样品，以评估肠道菌群的变化。在第一次访问期间将提供有关标本收集的说明。微生物群将使用Shot Gun宏基因组技术进行评估。
• 监视不良事件[时间范围：10周]
  该过程旨在监测补充代谢辅助因素的不良事件。不良事件和严重的不良事件将连续监测，并且在研究期间任何时候发生的所有不良事件都将在案例报告表格中报告。肠道不适或其他副作用的任何症状都将仔细记录，所有研究对象都将在干预期内遇到任何不适或任何副作用的症状，直接通过电话或短信接触（通过电话或短信）。

在这项研究中，通过同时补充丝氨酸，L-肉碱，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和烟酰胺核糖苷（NR），通过同时补充丝氨酸，L-肉碱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸（NR）（NR）来提高肝脂肪含量，以降低NAFLD肥胖患者的肝脏脂肪含量。

该研究基于三步策略，以增加肝脏中脂肪氧化的量：（1）首先，研究人员将包括L-肉碱以增强脂肪酸在整个线粒体膜上的转运（通过形成长链乙酰乙酰碳氮氨酸酯并被肉碱棕榈酰转移酶（CPT）I和CPT II运输。肉碱还可以通过接收或给出乙酰基组的能力来稳定辅酶A（COA）和乙酰-COA水平。 （2）第二，研究人员将包括烟酰胺核糖剂，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体，以提高线粒体中脂肪酸的肝β-氧化水平。降低的电子传输链功能与受损脂肪酸β氧化速率相结合导致β-氧化不完全产物的积累，这与活性氧（ROS）的水平增加，有助于胰岛素抵抗。此外，作为L-肉碱，烟酰胺

核糖剂刺激脂肪酸从胞质醇转移到线粒体。（3）最后，它们将包括两个谷胱甘肽前体丝氨酸和N-乙酰半胱氨酸，以增加肝细胞中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽水平升高还将预防因线粒体中脂肪酸的β-氧化而产生的自由基介导的氧化应激。

先前的研究表明，每种药物能够分别减少肝脏脂肪量和使用丝氨酸补充的概念证明研究，并且使用这种三步方法的I期研究导致与肝脏脂肪相关的血浆代谢物的显着降低显着的副作用。同时补充饮食的同时使用关键代谢辅助因子将刺激三种不同的途径来增强肝β-氧化。这项研究的新颖设计是将L-肉碱，NR，丝氨酸和NAC作为鸡尾酒。基于研究人员的假设，这将导致肝脏中脂肪的量减少。

研究人群将由45名被诊断为NAFLD的男性和女性超重和肥胖受试者组成。符合条件的受试者必须签署知情同意，符合所有纳入标准，并且没有任何排除标准。患者将以2：1的基础与辅因子混合物或安慰剂进行随机分配。

受试者将搭配辅助因子或匹配安慰剂的混合物，因为粉末溶解在水中。活跃治疗的受试者将接受饮食补充，以N-乙酰半胱氨酸，L-肉碱酸酯，烟酰胺核糖剂和丝氨酸为混合物。一半剂量的副因素将被给予两个星期（一剂在晚餐后服用），并进行全剂量8周（早餐和晚餐后两次相等的剂量）。可以忍受研究特工的患者将开始服用一半剂量的辅助因素补充剂（即每天晚餐后每天1剂）两周。

每个受试者的主动治疗持续时间为10周，总研究持续时间为14个月。该研究包括七次临床访问； （1）筛查前访问，（2）筛查访问，（2）随机访问，（3）治疗后访问（第14天）； （4）治疗后访问（第28天）； （5）治疗后访问（第42天）和（4）治疗结束（第70天）。将签署1个知情同意书，将进行所有程序，包括临床和体格检查，纳入和排除标准评估，遗传分析和瞬时弹性。在访问2和访问7中，所有程序，包括审查3天饮食记录，临床和体格检查；通过生物选择阻抗分析（BIA），心电图评估，血液，尿液和粪便采样，用于常规实验室测试，脂肪组学，代谢组学以及肠道微生物群分析以及磁共振成像以及MR Spectroscopicy的身体组成分析。在访问3中，符合条件的研究对象将被随机分配给主动治疗或安慰剂组，并且研究剂将被分配为一半治疗。在访问4和6中，临床和体格检查，心电图评估，血液，尿液和粪便抽样，用于常规实验室测试，脂质组学，代谢组学和肠道菌群分析，磁共振成像和MR光谱和MR Spectroscopicy以及全剂量治疗的启动（IE服用鸡尾酒早餐和晚餐后两次）将实现。在访问5时，将重复访问4和6，不包括磁共振成像和MR光谱法。访问7后，参与者将停止服用学习代理。

如果他/她在治疗访问结束时完成了所有评估（访问7），则将被视为完成研究，并一直在进行研究药物启动后10周。

主要结果参数的统计数据将由Mann-Whitney U检验或t检验测试，具体取决于正态测试的结果。对于次级和第三个结果参数，将进行单向重复测量，将执行ANOVA。

• 药物：代谢辅助因子补充
  活跃治疗的受试者将接受饮食补充，以N-乙酰半胱氨酸，L-肉碱酸酯，烟酰胺核糖剂和丝氨酸为混合物。一半剂量的副因素将被给予两个星期（一剂在晚餐后服用），并进行全剂量8周（早餐和晚餐后两次相等的剂量）。
• 药物：山梨糖醇
  作为安慰剂，将提供带有草莓香气和着色剂调味的山梨糖醇（5 g）。山梨糖醇由于其在水中的溶解而被广泛使用。它已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

• 实验：治疗臂
  活跃治疗的受试者将接受饮食补充，以N-乙酰半胱氨酸，L-肉碱酸酯，烟酰胺核糖剂和丝氨酸为混合物。
  干预：药物：代谢辅助因子补充
• 安慰剂比较器：安慰剂臂
  受试者将将安慰剂的混合物散发出粉末，溶解在水中。
  干预：药物：山梨糖醇

纳入标准：

• 男女（18-70岁）
• 体重指数> 27kg/m2
• 甘油三酸酯水平≤354mg/dl和LDLchol≤175mg/dl
• 没有用药物使用肝脂肪变性的史
• 肝脏脂肪增加（> 5.5％）

排除标准：

• 无能或不愿意给予书面知情同意
• 收缩压> 160毫米Hg和/或舒张压> 105 mm Hg
• 类型1或类型2糖尿病
• 除NAFLD以外的其他慢性肝病（即肝炎病毒[HCV]或丙型肝炎病毒[HBV]，自身免疫性肝炎，原发性胆道肝硬化，原发性硬化性胆管炎，Wilson S病，Alpha-1抗抗蛋白酶缺乏症）。
• 以前的胃或小肠手术
• 活性胃溃疡
• 炎症性肠病
• Alt或AST> 3×ULN（正常的上限）
• 通过短暂弹性图或其他成像方式检测肝硬化
• 腹泻（定义为每天超过2个粪便）在注册前的7天内
• 慢性肾脏疾病估计肾小球过滤率<60 mL/min/1.73m2
• 明显的心血管合并症（IE心力衰竭，动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，瓣膜心脏病）
• 活性支气管哮喘的患者
• 患有苯酮尿症的患者（NAC禁忌）
• 组胺不耐受的患者
• 临床上显着的TSH水平以外的正常范围（0.04-6 MU/L）
• 对研究中使用的物质已知过敏

• 伴随的药物使用：

  1. 3个月内降脂药物
  2. 肥胖症的胰岛素耐药性（二甲双胍，liraglutide等）在3个月内给予口服抗糖尿病药
  3. 噻嗪类利尿剂，剂量> 25 mg/d
  4. 绝经后雌激素治疗
  5. 任何作用于核激素受体或诱导细胞色素P450（CYPS）的药物
  6. 饮食补充剂的自给自足，例如任何维生素，omega-3产品或1个月内植物性的stanol/starol产品
  7. 用已知会引起脂肪肝病的药物治疗，例如非典型神经疗法，四环素，甲氨蝶呤或他莫昔芬
  8. 在随机分组之前的4周内使用抗菌剂
• 活跃的吸烟者每天消耗10款香烟
• 每周的192克饮酒超过192克，女性的饮酒量超过128克
• 出于任何原因，患者认为对这项研究不合适（无法接受MRI研究，不合格等的患者）
• 患有含patatin的磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）I148M的受试者（I148M纯合子）
• 怀孕，正在计划怀孕或母乳喂养的妇女
• 生育潜力的妇女不受有效的避孕方法保护
• 积极参与另一项临床研究

• 科大学
• 科大学医院
• 哥特堡大学
• 瑞典Sahlgrenska大学医院
• KTH皇家技术学院
• 赫尔辛基大学
• 赫尔辛基大学中央医院
• 监视CRO

• 体重的变化比基线[时间范围：10周]
  每次访问都将测量体重，以评估补充代谢辅助因子的安全性。
• 心电图测量[时间范围：10周]
  每次就诊时，心率的变化都将衡量，以评估补充代谢辅助因子的安全性。
• 基线的血压变化[时间范围：10周]
  每次访问都将测量收缩压和舒张压，以评估代谢辅助因子补充的安全性。
• 腰部和臀部周长从基线变化[时间范围：10周]
  每次访问都将测量腰围和臀部周长，以评估补充代谢辅助因子的安全性。
• 基线的全血数（血细胞数量）的变化[时间范围：10周]
  全血细胞计数包括血细胞数量。将进行全血数检验，以测量补充血液学系统的代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 从基线[时间范围：10周]从全血数（血红蛋白）变化（血红蛋白）
  完全的血液计数包括血红蛋白的浓度。将进行全血数检验，以测量补充血液学系统的代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 肾功能测试的变化（肌酐，尿素，尿酸）从基线[时间范围：10周]
  将进行肾功能测试（肌酐，尿素，尿酸），以测量补充代谢辅因子对肾功能的可能毒性作用。
• 肾脏功能测试的变化（钠，钾）从基线[时间范围：10周]
  将进行肾功能测试（钠，钾），以测量补充代谢辅助因子对肾功能的可能毒性作用。
• 肝功能测试的变化[丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST），γ-谷氨酰转移酶（GGT），碱性磷酸酶（ALP）]的变化。
  将进行肝功能测试（ALT，AST，GGT，ALP），以测量补充代谢辅助因子对肝功能的可能毒性作用。
• 肝功能测试的变化（总胆红素和白蛋白）的基线[时间范围：10周]
  将执行肝功能测试（总胆红素，白蛋白），以测量补充代谢辅因子对肝功能的可能毒性作用。
• 基线的肌酐激酶（CK）水平的变化[时间范围：10周]
  将评估肌酐激酶（CK）水平，以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 血脂水平的变化（总胆固醇（TC），甘油三酸酯（TG），低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C）的高密度脂蛋白（HDL-C）[2周，6周和10周]
  血脂水平（总胆固醇（TC），甘油三酸酯（TG），低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C））将进行评估，以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 基线葡萄糖水平的变化[时间范围：10周]
  将评估血糖水平以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 基线的血液胰岛素水平变化[时间范围：10周]
  将评估血液胰岛素水平，以测量补充代谢辅助因子的可能毒性作用。
• 从基线[时间范围：10周]的变化甲状腺刺激激素（TSH）水平
  将评估甲状腺刺激激素（TSH）水平，以测量补充代谢辅因子的可能毒性作用。
• 微生物群分析[时间范围：2周，6周和10周]
  NAFLD患者的安慰剂与治疗组之间的肠道菌群的变化。将收集粪便和唾液样品，以评估肠道菌群的变化。在第一次访问期间将提供有关标本收集的说明。微生物群将使用Shot Gun宏基因组技术进行评估。
• 监视不良事件[时间范围：10周]
  该过程旨在监测补充代谢辅助因素的不良事件。不良事件和严重的不良事件将连续监测，并且在研究期间任何时候发生的所有不良事件都将在案例报告表格中报告。肠道不适或其他副作用的任何症状都将仔细记录，所有研究对象都将在干预期内遇到任何不适或任何副作用的症状，直接通过电话或短信接触（通过电话或短信）。

在这项研究中，通过同时补充丝氨酸，L-肉碱，N-胱氨酸' target='_blank'>乙酰半胱氨酸（NAC）和烟酰胺核糖苷（NR），通过同时补充丝氨酸，L-肉碱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸（NR）（NR）来提高肝脂肪含量，以降低NAFLD肥胖患者的肝脏脂肪含量。

该研究基于三步策略，以增加肝脏中脂肪氧化的量：（1）首先，研究人员将包括L-肉碱以增强脂肪酸在整个线粒体膜上的转运（通过形成长链乙酰乙酰碳氮氨酸酯并被肉碱棕榈酰转移酶（CPT）I和CPT II运输。肉碱还可以通过接收或给出乙酰基组的能力来稳定辅酶A（COA）和乙酰-COA水平。 （2）第二，研究人员将包括烟酰胺核糖剂，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体，以提高线粒体中脂肪酸的肝β-氧化水平。降低的电子传输链功能与受损脂肪酸β氧化速率相结合导致β-氧化不完全产物的积累，这与活性氧（ROS）的水平增加，有助于胰岛素抵抗。此外，作为L-肉碱，烟酰胺

核糖剂刺激脂肪酸从胞质醇转移到线粒体。（3）最后，它们将包括两个谷胱甘肽前体丝氨酸和N-胱氨酸' target='_blank'>乙酰半胱氨酸，以增加肝细胞中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽水平升高还将预防因线粒体中脂肪酸的β-氧化而产生的自由基介导的氧化应激。

先前的研究表明，每种药物能够分别减少肝脏脂肪量和使用丝氨酸补充的概念证明研究，并且使用这种三步方法的I期研究导致与肝脏脂肪相关的血浆代谢物的显着降低显着的副作用。同时补充饮食的同时使用关键代谢辅助因子将刺激三种不同的途径来增强肝β-氧化。这项研究的新颖设计是将L-肉碱，NR，丝氨酸和NAC作为鸡尾酒。基于研究人员的假设，这将导致肝脏中脂肪的量减少。

研究人群将由45名被诊断为NAFLD的男性和女性超重和肥胖受试者组成。符合条件的受试者必须签署知情同意，符合所有纳入标准，并且没有任何排除标准。患者将以2：1的基础与辅因子混合物或安慰剂进行随机分配。

受试者将搭配辅助因子或匹配安慰剂的混合物，因为粉末溶解在水中。活跃治疗的受试者将接受饮食补充，以N-胱氨酸' target='_blank'>乙酰半胱氨酸，L-肉碱酸酯，烟酰胺核糖剂和丝氨酸为混合物。一半剂量的副因素将被给予两个星期（一剂在晚餐后服用），并进行全剂量8周（早餐和晚餐后两次相等的剂量）。可以忍受研究特工的患者将开始服用一半剂量的辅助因素补充剂（即每天晚餐后每天1剂）两周。

每个受试者的主动治疗持续时间为10周，总研究持续时间为14个月。该研究包括七次临床访问； （1）筛查前访问，（2）筛查访问，（2）随机访问，（3）治疗后访问（第14天）； （4）治疗后访问（第28天）； （5）治疗后访问（第42天）和（4）治疗结束（第70天）。将签署1个知情同意书，将进行所有程序，包括临床和体格检查，纳入和排除标准评估，遗传分析和瞬时弹性。在访问2和访问7中，所有程序，包括审查3天饮食记录，临床和体格检查；通过生物选择阻抗分析（BIA），心电图评估，血液，尿液和粪便采样，用于常规实验室测试，脂肪组学，代谢组学以及肠道微生物群分析以及磁共振成像以及MR Spectroscopicy的身体组成分析。在访问3中，符合条件的研究对象将被随机分配给主动治疗或安慰剂组，并且研究剂将被分配为一半治疗。在访问4和6中，临床和体格检查，心电图评估，血液，尿液和粪便抽样，用于常规实验室测试，脂质组学，代谢组学和肠道菌群分析，磁共振成像和MR光谱和MR Spectroscopicy以及全剂量治疗的启动（IE服用鸡尾酒早餐和晚餐后两次）将实现。在访问5时，将重复访问4和6，不包括磁共振成像和MR光谱法。访问7后，参与者将停止服用学习代理。

如果他/她在治疗访问结束时完成了所有评估（访问7），则将被视为完成研究，并一直在进行研究药物启动后10周。

主要结果参数的统计数据将由Mann-Whitney U检验或t检验测试，具体取决于正态测试的结果。对于次级和第三个结果参数，将进行单向重复测量，将执行ANOVA。

• 药物：代谢辅助因子补充
  活跃治疗的受试者将接受饮食补充，以N-胱氨酸' target='_blank'>乙酰半胱氨酸，L-肉碱酸酯，烟酰胺核糖剂和丝氨酸为混合物。一半剂量的副因素将被给予两个星期（一剂在晚餐后服用），并进行全剂量8周（早餐和晚餐后两次相等的剂量）。
• 药物：山梨糖醇
  作为安慰剂，将提供带有草莓香气和着色剂调味的山梨糖醇（5 g）。山梨糖醇由于其在水中的溶解而被广泛使用。它已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

• 实验：治疗臂
  活跃治疗的受试者将接受饮食补充，以N-胱氨酸' target='_blank'>乙酰半胱氨酸，L-肉碱酸酯，烟酰胺核糖剂和丝氨酸为混合物。
  干预：药物：代谢辅助因子补充
• 安慰剂比较器：安慰剂臂
  受试者将将安慰剂的混合物散发出粉末，溶解在水中。
  干预：药物：山梨糖醇

纳入标准：

• 男女（18-70岁）
• 体重指数> 27kg/m2
• 甘油三酸酯水平≤354mg/dl和LDLchol≤175mg/dl
• 没有用药物使用肝脂肪变性的史
• 肝脏脂肪增加（> 5.5％）

排除标准：

• 无能或不愿意给予书面知情同意
• 收缩压> 160毫米Hg和/或舒张压> 105 mm Hg
• 类型1或类型2糖尿病
• 除NAFLD以外的其他慢性肝病（即肝炎病毒[HCV]或丙型肝炎病毒[HBV]，自身免疫性肝炎，原发性胆道肝硬化，原发性硬化性胆管炎，Wilson S病，Alpha-1抗抗蛋白酶缺乏症）。
• 以前的胃或小肠手术
• 活性胃溃疡
• 炎症性肠病
• Alt或AST> 3×ULN（正常的上限）
• 通过短暂弹性图或其他成像方式检测肝硬化
• 腹泻（定义为每天超过2个粪便）在注册前的7天内
• 慢性肾脏疾病估计肾小球过滤率<60 mL/min/1.73m2
• 明显的心血管合并症（IE心力衰竭，动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，瓣膜心脏病）
• 活性支气管哮喘的患者
• 患有苯酮尿症的患者（NAC禁忌）
• 组胺不耐受的患者
• 临床上显着的TSH水平以外的正常范围（0.04-6 MU/L）
• 对研究中使用的物质已知过敏

• 伴随的药物使用：

  1. 3个月内降脂药物
  2. 肥胖症' target='_blank'>肥胖症的胰岛素耐药性（二甲双胍，liraglutide等）在3个月内给予口服抗糖尿病药
  3. 噻嗪类利尿剂，剂量> 25 mg/d
  4. 绝经后雌激素治疗
  5. 任何作用于核激素受体或诱导细胞色素P450（CYPS）的药物
  6. 饮食补充剂的自给自足，例如任何维生素，omega-3产品或1个月内植物性的stanol/starol产品
  7. 用已知会引起脂肪肝病的药物治疗，例如非典型神经疗法，四环素，甲氨蝶呤或他莫昔芬
  8. 在随机分组之前的4周内使用抗菌剂
• 活跃的吸烟者每天消耗10款香烟
• 每周的192克饮酒超过192克，女性的饮酒量超过128克
• 出于任何原因，患者认为对这项研究不合适（无法接受MRI研究，不合格等的患者）
• 患有含patatin的磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）I148M的受试者（I148M纯合子）
• 怀孕，正在计划怀孕或母乳喂养的妇女
• 生育潜力的妇女不受有效的避孕方法保护
• 积极参与另一项临床研究

• 科大学
• 科大学医院
• 哥特堡大学
• 瑞典Sahlgrenska大学医院
• KTH皇家技术学院
• 赫尔辛基大学
• 赫尔辛基大学中央医院
• 监视CRO