• 剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：28个月]
  DLT被定义为与药物有关的毒性，观察到在治疗的前21或28天内发生，具体取决于患者参加了哪个手臂（单药治疗28天；组合21天）。
• 确定最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28个月]
  MTD将根据国家癌症研究所（NCI）常见的不良事件术语（CTCAE）v 5.0定义的毒性等级确定。
• 推荐的pH 2剂量TP-1454 [时间范围：28个月]
  为了建立推荐的pH 2剂量（RP2D），以用于TP-1454的未来研究。 MTD，PK和PD数据将进行审查。

• 剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：28个月]
  DLT定义为在治疗后的前28天内观察到的与药物有关的毒性。
• 确定最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28个月]
  MTD将根据国家癌症研究所（NCI）常见的不良事件术语（CTCAE）v 5.0定义的毒性等级确定。
• 推荐的pH 2剂量TP-1454 [时间范围：28个月]
  为了建立推荐的pH 2剂量（RP2D），以用于TP-1454的未来研究。 MTD数据将要审查。

主要目标：

• 建立在晚期转移实体瘤患者中口服的TP-1454单药治疗的MTD和/或建议的2阶段剂量（RP2D）
• 在患有晚期/转移性实体瘤的患者中，建立口服TP-1454的MTD和/或RP2D与ipilimumab和nivolumab结合使用，研究人员认为适合使用定义的治疗方案治疗的患者

次要目标：

• 单独使用口服TP-1454并与ipilimumab和nivolumab结合使用的药代动力学（PK）剖面
• 通过客观的射线照相评估，观察患者的任何抗肿瘤活性的证据，并与ipilimumab和nivolumab结合使用。
• 研究针对晚期/转移性实体瘤的患者的口服TP-1454的安全性，并与ipilimumab和nivolumab结合使用，研究者认为这些患者认为这些患者认为适用于定义的治疗方案

• 药物：TP-1454单一疗法
  每天扁平剂量一次或两次
• 药物：TP-1454组合疗法
  每天扁平剂量一次或两次，与ipilimumab和nivolumab结合

• 实验：单一疗法
  TP-1454
  干预：药物：TP-1454单一疗法
• 实验：联合疗法
  TP-1454，ipilimumab和nivolumab
  干预：药物：TP-1454联合疗法

纳入标准：

1. 有组织学确认的晚期转移性或进行性实体瘤的诊断，

   1. 他们对已知的疾病（单一疗法部门）的临床益处的耐火或不耐受的人（单一疗法）
   2. 研究人员认为适合用ipilimumab和nivolumab（组合组）的定义方案治疗的人。
2. 天真地接受任何PD1或CTLA-4抑制剂（仅组合组）的事先治疗
3. 如实体瘤（Recist）v1.1的响应评估标准所概述的可测量
4. 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态≤1
5. 预期寿命≥3个月
6. 年龄≥18岁
7. 进行负妊娠测试（如果有生育潜力的女性）

8. 具有可接受的肝功能：

   1. 胆红素≤1.5倍正常（ULN）的上限（除非与吉尔伯特综合征相关）
   2. 天冬氨酸氨基转移酶（AST/SGOT），丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）和碱性磷酸酶≤2.5倍ULN * *如果存在肝转移，则允许≤3xULN。 **对于将接受ipilimumab和nivolumab与TP-1454结合的患者，然后允许≤3倍ULN
9. 具有可接受的肾功能：计算出的肌酐清除率≥30ml/min（使用Cockcroft Gault公式）

10. 具有可接受的血液学状态：

    1. 粒细胞≥1500细胞/mm3
    2. 血小板计数≥100,000（PLT/mm3）
    3. 血红蛋白≥8g/dl

11. 具有可接受的凝血状态：

    1. 凝血酶原时间（PT）在1.5倍正常极限内
    2. 在1.5倍正常极限内激活的部分凝血蛋白时间（APTT）

12. 不肥胖或同意使用适当的避孕方法。性活跃的患者及其伴侣必须使用有效的避孕方法（荷尔蒙或障碍方法的节育方法；或禁欲）在研究入学和研究参与期间以及至少3个月（男性）和6个月（女性）（女性） ）在上一次研究药物剂量之后。

    如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。

13. 在任何与研究相关的程序之前，已经阅读并签署了由机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书（ICF）。 （如果患者被重新分组以进行研究参与或协议修订改变了正在进行的患者的护理，则必须签署新的ICF。）

排除标准：

1. 纽约心脏协会III类或IV心脏病或心肌梗塞，严重的不稳定的心绞痛，冠状动脉/外周动脉搭桥移植物，过去6个月内心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或循环14天内的缺血（ECG）的证据1。 /第1天
2. 具有校正的QT间隔（使用男性> 450毫秒的Fridericia校正配方）（QTCF），女性> 470毫秒> 470毫秒
3. 患有需要抗惊厥疗法的癫痫发作障碍
4. 具有未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移，包括癌性脑膜炎。如果无症状，并且不接受超过10 mg的泼尼松（或同等）≥2周，则在第一次剂量的TP-1454之前，患者可能有资格（放疗或手术）（放疗或手术）中枢神经系统转移酶（或不接受泼尼松10 mg（或同等））的皮质类固醇可能有资格
5. 患有低氧血症（定义为静止的O2饱和度≤90％呼吸空气）
6. 患有症状性肺部疾病或肺部射线照相变化，可能使药物诱发的肺炎的检测，诊断或治疗困难
7. 在第1天周期前2周内进行了大型手术
8. 患有活性，不受控制的细菌，病毒或真菌感染，需要全身治疗
9. 怀孕或护理
10. 接受放射疗法，手术，化学疗法或研究治疗的治疗在28天或5个半衰期内，以先到者为准，在研究进入之前（硝基菌菌或丝裂霉素C为6周）
11. 不愿意或无法遵守本协议中要求的程序
12. 已知有人类免疫缺陷病毒，乙型肝炎或丙型肝炎的感染。患有慢性肝炎病史的患者目前不活跃
13. 患有严重的非恶性疾病（例如，肾积水，肝衰竭或其他疾病），可能会损害研究者和/或赞助商认为方案目标
14. 目前正在收到任何其他调查代理
15. 已经对类似的结构化合物，生物剂或制剂表现出过敏反应
16. 患有吸收不良的疾病（例如，克罗恩病等）或对胃肠道进行了重大手术，可能会损害吸收或可能导致由于吸收不良而导致肠胃病的短肠综合征
17. 需要全身性皮质类固醇高于10mg泼尼松或同等替代类固醇（肾上腺替代疗法的生理剂量除外）或其他免疫抑制剂（例如，环孢菌素或甲诺甲替酸）
18. 在过去的24个月内有恶性肿瘤的病史

19. 除了（仅组合组）外，具有活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病：

    • I型糖尿病
    • 甲状腺功能减退仅需要替代激素
    • 不需要全身治疗的皮肤疾病，例如，白癜风，脱发或牛皮癣
20. 具有对NSCLC肿瘤类型中靶向治疗敏感的EGFR突变或ALK变化（仅组合组）
21. 具有≥Trade2外周神经病（仅组合臂）

• 剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：28个月]
  DLT被定义为与药物有关的毒性，观察到在治疗的前21或28天内发生，具体取决于患者参加了哪个手臂（单药治疗28天；组合21天）。
• 确定最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28个月]
  MTD将根据国家癌症研究所（NCI）常见的不良事件术语（CTCAE）v 5.0定义的毒性等级确定。
• 推荐的pH 2剂量TP-1454 [时间范围：28个月]
  为了建立推荐的pH 2剂量（RP2D），以用于TP-1454的未来研究。 MTD，PK和PD数据将进行审查。

• 剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：28个月]
  DLT定义为在治疗后的前28天内观察到的与药物有关的毒性。
• 确定最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28个月]
  MTD将根据国家癌症研究所（NCI）常见的不良事件术语（CTCAE）v 5.0定义的毒性等级确定。
• 推荐的pH 2剂量TP-1454 [时间范围：28个月]
  为了建立推荐的pH 2剂量（RP2D），以用于TP-1454的未来研究。 MTD数据将要审查。

主要目标：

• 建立在晚期转移实体瘤患者中口服的TP-1454单药治疗的MTD和/或建议的2阶段剂量（RP2D）
• 在患有晚期/转移性实体瘤的患者中，建立口服TP-1454的MTD和/或RP2D与ipilimumab和nivolumab结合使用，研究人员认为适合使用定义的治疗方案治疗的患者

次要目标：

• 单独使用口服TP-1454并与ipilimumab和nivolumab结合使用的药代动力学（PK）剖面
• 通过客观的射线照相评估，观察患者的任何抗肿瘤活性的证据，并与ipilimumab和nivolumab结合使用。
• 研究针对晚期/转移性实体瘤的患者的口服TP-1454的安全性，并与ipilimumab和nivolumab结合使用，研究者认为这些患者认为这些患者认为适用于定义的治疗方案

• 药物：TP-1454单一疗法
  每天扁平剂量一次或两次
• 药物：TP-1454组合疗法
  每天扁平剂量一次或两次，与ipilimumab和nivolumab结合

• 实验：单一疗法
  TP-1454
  干预：药物：TP-1454单一疗法
• 实验：联合疗法
  TP-1454，ipilimumab和nivolumab
  干预：药物：TP-1454联合疗法

纳入标准：

1. 有组织学确认的晚期转移性或进行性实体瘤的诊断，

   1. 他们对已知的疾病（单一疗法部门）的临床益处的耐火或不耐受的人（单一疗法）
   2. 研究人员认为适合用ipilimumab和nivolumab（组合组）的定义方案治疗的人。
2. 天真地接受任何PD1或CTLA-4抑制剂（仅组合组）的事先治疗
3. 如实体瘤（Recist）v1.1的响应评估标准所概述的可测量
4. 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态≤1
5. 预期寿命≥3个月
6. 年龄≥18岁
7. 进行负妊娠测试（如果有生育潜力的女性）

8. 具有可接受的肝功能：

   1. 胆红素≤1.5倍正常（ULN）的上限（除非与吉尔伯特综合征相关）
   2. 天冬氨酸氨基转移酶（AST/SGOT），丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）和碱性磷酸酶≤2.5倍ULN * *如果存在肝转移，则允许≤3xULN。 **对于将接受ipilimumab和nivolumab与TP-1454结合的患者，然后允许≤3倍ULN
9. 具有可接受的肾功能：计算出的肌酐清除率≥30ml/min（使用Cockcroft Gault公式）

10. 具有可接受的血液学状态：

    1. 粒细胞≥1500细胞/mm3
    2. 血小板计数≥100,000（PLT/mm3）
    3. 血红蛋白≥8g/dl

11. 具有可接受的凝血状态：

    1. 凝血酶原时间（PT）在1.5倍正常极限内
    2. 在1.5倍正常极限内激活的部分凝血蛋白时间（APTT）

12. 不肥胖或同意使用适当的避孕方法。性活跃的患者及其伴侣必须使用有效的避孕方法（荷尔蒙或障碍方法的节育方法；或禁欲）在研究入学和研究参与期间以及至少3个月（男性）和6个月（女性）（女性） ）在上一次研究药物剂量之后。

    如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。

13. 在任何与研究相关的程序之前，已经阅读并签署了由机构审查委员会（IRB）批准的知情同意书（ICF）。 （如果患者被重新分组以进行研究参与或协议修订改变了正在进行的患者的护理，则必须签署新的ICF。）

排除标准：

1. 纽约心脏协会III类或IV心脏病或心肌梗塞，严重的不稳定的心绞痛，冠状动脉/外周动脉搭桥移植物，过去6个月内心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或循环14天内的缺血（ECG）的证据1。 /第1天
2. 具有校正的QT间隔（使用男性> 450毫秒的Fridericia校正配方）（QTCF），女性> 470毫秒> 470毫秒
3. 患有需要抗惊厥疗法的癫痫发作障碍
4. 具有未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移，包括癌性脑膜炎。如果无症状，并且不接受超过10 mg的泼尼松（或同等）≥2周，则在第一次剂量的TP-1454之前，患者可能有资格（放疗或手术）（放疗或手术）中枢神经系统转移酶（或不接受泼尼松10 mg（或同等））的皮质类固醇可能有资格
5. 患有低氧血症（定义为静止的O2饱和度≤90％呼吸空气）
6. 患有症状性肺部疾病或肺部射线照相变化，可能使药物诱发的肺炎的检测，诊断或治疗困难
7. 在第1天周期前2周内进行了大型手术
8. 患有活性，不受控制的细菌，病毒或真菌感染，需要全身治疗
9. 怀孕或护理
10. 接受放射疗法，手术，化学疗法或研究治疗的治疗在28天或5个半衰期内，以先到者为准，在研究进入之前（硝基菌菌或丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C为6周）
11. 不愿意或无法遵守本协议中要求的程序
12. 已知有人类免疫缺陷病毒，乙型肝炎或丙型肝炎的感染。患有慢性肝炎病史的患者目前不活跃
13. 患有严重的非恶性疾病（例如，肾积水，肝衰竭或其他疾病），可能会损害研究者和/或赞助商认为方案目标
14. 目前正在收到任何其他调查代理
15. 已经对类似的结构化合物，生物剂或制剂表现出过敏反应
16. 患有吸收不良的疾病（例如，克罗恩病等）或对胃肠道进行了重大手术，可能会损害吸收或可能导致由于吸收不良而导致肠胃病的短肠综合征
17. 需要全身性皮质类固醇高于10mg泼尼松或同等替代类固醇（肾上腺替代疗法的生理剂量除外）或其他免疫抑制剂（例如，环孢菌素或甲诺甲替酸）
18. 在过去的24个月内有恶性肿瘤的病史

19. 除了（仅组合组）外，具有活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病：

    • I型糖尿病
    • 甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退仅需要替代激素
    • 不需要全身治疗的皮肤疾病，例如，白癜风，脱发或牛皮癣
20. 具有对NSCLC肿瘤类型中靶向治疗敏感的EGFR突变或ALK变化（仅组合组）
21. 具有≥Trade2外周神经病（仅组合臂）